四個常見耳聾基因的研究進展

吳西靜 綜述 樊利春 審校

南華大學海南省婦女兒童醫(yī)學中心合作醫(yī)院，海南 ?？?571100

耳聾是對聽力系統(tǒng)器質性或功能性的損傷，導致不同程度聽力損失的通用術語。耳聾是最常見的先天性疾病之一[1]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2021年根據(jù)較好耳0.5 KHZ、1 KHZ、2 KHZ、4 KHZ平均聽閾(dBHL)分為七級：<20 dB為正常；輕度聽力損失：20～35 dB；中度聽力損失：35～50 dB；中重度聽力損失：50～65 dB；重度聽力損失：65～80 dB；極重度聾：80～95 dB；完全聽力損失：≥95 dB。據(jù)統(tǒng)計每1 000個新生兒中就有1～3個聾兒，我國每年新生聾兒達3萬[2-3]。其中遺傳性因素所致占60%左右[4]。根據(jù)是否伴有其他組織功能障礙又可將遺傳性耳聾分為綜合征型耳聾(syndromic hearing impairment，SHI)和非綜合征型耳聾(nonsyndromic hearing impairment，NSHI)，其 中NSHI約占70%[5]。根據(jù)國內相關流行病學調查發(fā)現(xiàn)，NSHI絕大多數(shù)為單基因遺傳病，我國NSHI主要由這四個基因GJB2、SLC26A4、線粒體DNA12Sr RNA和GJB3[6-7]導致。目前國內各地區(qū)關于其致聾機理和臨床表現(xiàn)、流行病學以及預防措施各地區(qū)已經做了大量研究。有些地區(qū)已將其列為耳聾患者的常規(guī)檢查項目[8]，本文就這四種常見耳聾基因致聾機理及臨床表現(xiàn)、分子流行病學以及三級預防作如下綜述。

1 四種耳聾基因致聾機理及相關聾病表現(xiàn)

GJB2基因編碼縫隙連接蛋白參與內耳鉀離子循環(huán)，GJB2基因突變可影響鉀離子通道轉運蛋白改變，進而導致鉀離子循環(huán)和轉運異常，出現(xiàn)聽力損失[9]。GJB2基因突變聾人多為左右耳同時受損，嚴重程度有嚴重和極嚴重的居多，大多有對稱性的特點。突變位點與耳聾的嚴重程度密切相關。聽覺診斷曲線參考意義不大。臨床醫(yī)學影像顯示膜迷路受累較多，大腦皮層聽神經、顳骨部分、骨迷路等結構影響較小。

SLC26A4基因突變是NSHI的另一個主要原因[10]。SLC26A4基因某位點的發(fā)生突變導致Pendrin功能障礙，引起CI-轉運障礙或內耳淋巴液流動異常，引起前庭水管擴大(enlarged vestibular aqueduct，EVA)和內淋巴管內壓升高，內耳毛細胞受損和聽神經萎縮，從而導致聽力下降。臨床主要表現(xiàn)為大前庭水管綜合征(LVAS)，多因頭部撞擊、氣壓傷、倒立、感冒、用力擤鼻涕、咳嗽等誘發(fā)急性或進行性聽力下降而入院。計算機斷層掃描(CT)是前庭水管等骨性結構進行成像的最佳影像學方法[11]。

線粒體基因12S rRNA是一個與氨基糖甙類抗生素致聾相關的基因[12]。其主要致病機制是氨基糖苷類抗生素進人攜帶有線粒體突變基因的人體后，可與體內的鐵結合成自由基，自由基性質非常不穩(wěn)定，它能損傷各種細胞，其中包括內耳毛細胞，毛細胞一旦發(fā)生損害，內耳感受聲波的能力就會隨之下降，從而造成永久性聽力喪失?？茖W研究表明線粒體耳聾相關基因屬于母系遺傳，突變者本人與母系成員均應禁用氨基糖苷類藥物，避免發(fā)生藥物性耳聾[13]。臨床多表現(xiàn)為出生時聽力正常，亦可表現(xiàn)為遲發(fā)性耳聾，攜帶線粒體基因的患者，僅使用正?；蛭⒘縿┝康乃幬锞涂稍跇O短時間內引發(fā)聽力損失，因此一旦檢出，患者應嚴格終身禁用氨基糖甙類抗菌藥物[14]。

GJB3基因是我國夏家輝院士領銜團隊首先克隆到的一個決定人類遺傳性神經性耳聾致病基因，它也編碼一個縫隙連接蛋白，GJB3中的E183K和R180X突變位點被認為與高頻聽力下降有關[15]。當GJB3基因發(fā)生突變時，臨床通常起病于青少年期或成人期，一般表現(xiàn)為進行性高頻聽力受損，少數(shù)患者表現(xiàn)為中重度耳聾[16]。

2 四種耳聾基因的分子流行病學

GJB2基因是中國人第一個全身性耳聾基因。普通人GJB2突變的攜帶率為2%～3%[17]，耳聾患者檢出率為19.46%[18]。GJB2突變形式復雜且多變，其中4種常見的突變形式為235delC、299delAT、176del116、35delG，約占總體突變種類的80%左右[19]。中國人的熱點突變?yōu)?35del C[20]，突變頻率在5%～22%之間波動，高加索人熱點突變也為235del G，但是突變頻率較低，而猶太人熱點突變?yōu)?76del T，顯示出明顯的地域差異性。

SLC26A4(PDS)基因被認為僅次于GJB2引起遺傳性感音神經性耳聾的遺傳學基因[21]。SLC26A4在普通人群中檢出率為2.5%[22]，在新疆399例基因總突變檢出率為10.78%[23]。在中國人群中，SLC26A4熱點突變包括IVS7-2A>G、c.2168A>G、c.1226G>A、

c.1229C>T、c.1975G>C、c.1687_1692ins A、c.1174A>T、IVS15+5G>A、c.2027T>A、c.589G>A、c.281C>T等，約占了總突變的80%。突變頻率最高的類型為IVS7-2A>G[24]。SLC26A4基因在日本人群中突變頻率較高的為c.2168A>G，韓國人群中的c.IVS72A>G突變也很常見。2015年SLC26A4基因突變熱點在日本和韓國發(fā)現(xiàn)有同步現(xiàn)象均為2168A>G。在歐洲患者中,最常見的基因突變類型并不在列，而是T416P和L236P?？梢园l(fā)現(xiàn)對于日本和韓國大部分患者的突變類型為SLC26A4基因的熱點突變。

線粒體基因是一個母體遺傳表面基因。線粒體基因是藥物性耳聾基因，已發(fā)現(xiàn)的可能與耳毒性藥物相關性的線粒體DNA(mtDNA)突變有961delT/insC(n)、T1095C、C1494T、A1555G、A827G、T1005C、A1116G、G7444A等，其中A1555G是線粒體基因中最常見的突變[25]。線粒體基因在聾人中基因檢出率為4.4%，而在普通人中攜帶率可達0.3%，臨床上攜帶線粒體基因的普通人應該建立預防卡片，使其避免接觸耳聾性藥物，就能從根本上減少藥物性耳聾的發(fā)生。在我國，每年由于抗生素的應用發(fā)生大量的藥物性聾，其中很大比例與線粒體DNA1555G均質突變有關。相關文獻報道海南省線粒體DNA1555G均質突變頻率為1.56%，樣本量只有192例，造成突變頻率較低的情況可能是樣本量較少而不具有代表性。在種族方面，漢族表現(xiàn)出明顯的特異性。如：在中國內地維吾爾族和新疆地區(qū)漢族耳聾患者線粒體A1555G突變頻率分別為4.55%和16%[26]。在國家方面，不同國家同一種基因的同一位點其突變頻率也表現(xiàn)出較大的差異。如：日本人的mtDNA155G的突變頻率為3.0%，而印度尼西亞人的突變率高達5.3%，歐洲人突變率為0.5%～2.4%[27]，巴西人的突變率為2.6%，美國人的突變率為0.6%[28]。

GJB3是中國人最早發(fā)現(xiàn)的獲得性感音性耳聾基因。在正常人群中該基因的突變頻率較小，而國外的GJB3信息知之甚少。中國聽力損害患者GJB3攜帶率為0.33%，提示攜帶者可能有耳聾易感性，應注意聽覺防護。

3 耳聾的三級預防

3.1 一級預防 一級預防是指婚育前行耳聾基因普遍性篩查，對男女雙方篩查都未通過者，進行婚育指導，針對的是中國整體人群，特別是重點懷疑和高危人群，對遺傳風險較高的夫妻應盡量采取輔助生殖胚胎植入產前診斷技術(PGD/PGS)。一級預防在于健康教育、產前遺傳咨詢，但是對于育齡夫婦的健康意識、指導依從性要求很高。

3.2 二級預防 二級預防旨在降低聽力缺陷的患兒的出生率，即以基因篩查和診斷的方式進行產前篩查。對具有家族遺傳史的胎兒行診斷，判斷其發(fā)生耳聾基因突變的可能性，并告知家庭，最終決定權交給家庭?？紤]到遺傳因素占比較大，達到60%左右，所以對于具有家族遺傳史的家庭，二級預防尤為重要，能從源頭控制優(yōu)生優(yōu)育，降低聽力缺陷患兒的出生率。

3.3 三級預防 三級預防指對聽力損傷的患兒做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早干預，開展新生兒聽力篩查及耳聾基因篩查項目，以便于了解新生兒是否攜帶耳聾基因以及聽力損失情況，針對性的給予臨床診斷和標準干預治療，且兒童發(fā)育的最佳時期進行語言康復，做到聾而不啞，能最大限度保證兒童語言和智力發(fā)育。上海交通大學沈曉明教授曾說過，一個耳聾患兒將會耗費超70萬元的社會資源。2013年耳聾治療總費用是全國衛(wèi)生事業(yè)所用費用的2倍多，可見投入成本高，而回收效果達不到預期，如果能及早檢測出相關耳聾基因，攜帶就醫(yī)需知卡片，能從根本上減少藥物性、創(chuàng)傷性聾的發(fā)生。目前耳聾患兒還是只能依靠有限的方法，實現(xiàn)具有限制性的聽覺，后期生活質量雖有所改善，但是也是不可逆的損傷。目前國內外主要干預方法有以下幾類：助聽器、人工耳蝸植入術、藥物治療、中醫(yī)治療等。近幾年新技術進展中基因和干細胞治療是目前具有發(fā)展?jié)撃艿闹委煼椒╗29]。研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的動物模型通過基因治療和干細胞移植均成功地恢復了聽覺功能[30]，為耳聾患者重獲聽覺創(chuàng)造了新的希望。但是目前要在胚胎期介入內耳發(fā)育的功能性基因還有非常多的技術困難，所以有效的基因治療還有待進一步的發(fā)展。

4 結語

關于四種常見耳聾基因的致病機理、臨床表現(xiàn)、流行病學以及預防措施，各地區(qū)已經做了大量研究，本文針對各地區(qū)的調查結果給予總結，存在的不足在于四種常見耳聾基因所致的聾病臨床體征表現(xiàn)并不明顯，還需要大量臨床病例支撐；基因的突變位點不斷更新，可能存在沒有檢索到的新的位點；耳聾的預防措施近幾年不斷完善創(chuàng)新，預防措施還有待更新。所以后續(xù)的工作仍然需要努力。希望借助本文平臺引起社會對于加強耳聾基因篩查實施普遍性、全面性的共鳴，達到早預防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預的目的。