散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療非哺乳期乳腺炎腫塊期對(duì)患者PRL、NK細(xì)胞水平的影響

張麗芳，張文革，張漢新

寶雞市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)美容科1、外一科2，陜西 寶雞 721000

非哺乳期乳腺炎(non-puerperal mastitis，NPM)是一種良性乳腺炎性疾病，臨床表現(xiàn)為乳管、乳腺內(nèi)炎性結(jié)節(jié)、乳房腫塊，可伴乳頭溢液、內(nèi)陷，出現(xiàn)瘺管或竇道，甚至可伴有同側(cè)腋下淋巴結(jié)腫大[1]。其病因不明，西醫(yī)學(xué)尚無特效治療方法，多采用抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療，易反復(fù)發(fā)作、難以治愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，必要時(shí)還需接受手術(shù)切除病灶，但可導(dǎo)致乳房變形而影響美觀，患者接受度不高[2]。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為NPM屬于“乳癰”、“乳疽”、“瘡瘍”的范疇，為本虛標(biāo)實(shí)之證，以肝郁脾虛為本，痰瘀壅滯為標(biāo)。稟賦不足、七情內(nèi)傷、沖任失調(diào)、外感邪氣等導(dǎo)致乳絡(luò)不暢、氣血瘀滯。治則以疏肝健脾、化瘀散結(jié)為法[3]。陽(yáng)和湯出自清代王洪緒《外科證治全生集》，功擅溫陽(yáng)補(bǔ)血、散寒通滯[4]。本研究以此方為基礎(chǔ)化裁得到消腫散結(jié)方，觀察散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療NPM腫塊期對(duì)患者泌乳素(PRL)、自然殺傷細(xì)胞(NK)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)寶雞市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取寶雞市中醫(yī)醫(yī)院2018年7月至2020年5月收治的114例女性NPM腫塊期患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NPM符合《非哺乳期乳腺炎診治專家共識(shí)》[5]和《現(xiàn)代中醫(yī)乳房病學(xué)》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)常規(guī)檢查和超聲等檢查確診，臨床分型為腫塊期；(2)中醫(yī)癥候符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中肝郁血瘀證的標(biāo)準(zhǔn)；(3)年齡≥18歲、≤45歲；(4)患者要求保守治療；(5)近1個(gè)月內(nèi)有使用激素或免疫劑使用史者；(6)患者知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他乳腺疾病者；(2)惡性腫瘤及過敏體質(zhì)者；(3)處于妊娠期者；(4)其他軀體嚴(yán)重疾病者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組57例。對(duì)照組患者年齡20～45歲，平均(35.47±6.11)歲；病程5 d～8周，平均(3.86±0.54)周；單側(cè)發(fā)病47例，其中左側(cè)26例，右側(cè)21例，雙側(cè)發(fā)病10例。觀察組患者年齡19～45歲，平均(36.01±6.34)歲；病程5 d～8周，平均(3.91±0.52)周；單側(cè)發(fā)病51例，其中左側(cè)27例，右側(cè)24例，雙側(cè)發(fā)病6例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予甲潑尼龍片(商品名：美卓樂，輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：4 mg，注冊(cè)證號(hào)H20110063)治療，初始劑量20 mg/d，晨起頓服，每?jī)芍芤来螠p量至16 mg/d、12 mg/d、8 mg/d、4 mg/d。觀察組患者給予散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療，甲潑尼龍用法用量同對(duì)照組，散結(jié)消腫方：熟地黃10 g、鹿角片10 g、炮姜3 g、白芥子6 g、肉桂3 g、丹參15 g、當(dāng)歸15 g、川芎10 g、柴胡10 g、金銀花15 g、土茯苓15 g、夏枯草15 g、蒲公英15 g、生麥芽15 g、甘草6 g。畏寒發(fā)熱者加羌活、防風(fēng)；硬結(jié)不散者加昆布、海藻；胸脅脹痛者加枳殼、木香。上藥每日一劑，水煎取汁300 mL，早晚飯后30 min各服用150 mL。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 ①癥狀體征積分：于治療前、治療12周后評(píng)價(jià)，包括乳房疼痛、紅腫、腫物、膿腫、瘺管及乳頭凹陷，單項(xiàng)積分范圍0～3分，對(duì)應(yīng)癥狀為無、輕、中、重。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：治療前和治療12周后，于清晨抽取兩組患者空腹外周靜脈血10 mL，分裝于兩支采血管。一份血標(biāo)本采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞(N)、NK、樹突狀細(xì)胞1(DC1)、樹突狀細(xì)胞2(DC2)細(xì)胞，采用FACS Calibur流式細(xì)胞儀(美國(guó)Becton Dickinson公司)。另一份血標(biāo)本置于離心機(jī)離心取血清，離心參數(shù)為3 000 r/min、13.5 cm、10 min。采用酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、PRL，采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司RT-96A型酶標(biāo)儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量指標(biāo)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的癥狀體征積分比較 治療前，兩組患者的癥狀體征積分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組和對(duì)照組患者的乳房疼痛、紅腫、腫物、膿腫、瘺管及乳頭凹陷積分較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組患者的上述癥狀體征積分降低較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的癥狀體征積分比較(±s，分)

表1 兩組患者治療前后的癥狀體征積分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

項(xiàng)目乳房疼痛乳房紅腫乳房腫物時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組(n=57)2.03±0.31 0.95±0.25a 2.12±0.39 1.05±0.28a 1.85±0.27 0.85±0.24a 1.49±0.41 0.51±0.14a 1.47±0.23 0.58±0.21a 2.45±0.38 1.36±0.35a觀察組(n=57)2.06±0.29 0.56±0.12a 2.10±0.42 0.71±0.11a 1.92±0.24 0.64±0.16a 1.52±0.37 0.34±0.19a 1.50±0.28 0.41±0.18a 2.42±0.41 1.12±0.27a t值0.534 10.618 0.263 8.533 1.463 4.500 0.410 4.438 0.625 4.640 0.405 4.099 P值0.595 0.001 0.793 0.001 0.146 0.001 0.683 0.001 0.533 0.001 0.686 0.001乳房膿腫乳房瘺管乳頭凹陷

2.2 兩組患者治療前后的腫塊面積比較 治療前，兩組患者的腫塊面積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的腫塊面積明顯縮小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組腫塊面積縮小較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的腫塊面積比較(±s，cm2)

表2 兩組患者治療前后的腫塊面積比較(±s，cm2)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)腫塊面積57 57對(duì)照組觀察組t值P值治療前4.78±0.57 4.71±0.63 0.622 0.535治療后3.64±0.45a 2.97±0.41a 8.309 0.001

2.3 兩組患者治療前后的外周血N、NK、DC1、DC2細(xì)胞水平比較 治療前，兩組患者的外周血N、NK、DC1、DC2細(xì)胞比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的外周血DC1細(xì)胞水平明顯升高，N、NK、DC2細(xì)胞水平明顯下降，且觀察組患者的外周血DC1細(xì)胞水平較對(duì)照組升高更明顯，N、NK、DC2細(xì)胞水平較對(duì)照組降低更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的外周血N、NK、DC1、DC2細(xì)胞水平比較(±s，%)

表3 兩組患者治療前后的外周血N、NK、DC1、DC2細(xì)胞水平比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)N NK DC1 DC2對(duì)照組觀察組t值P值57 57治療前75.85±5.11 76.01±5.36 0.163 0.871治療后72.86±4.27a 66.42±4.31a 8.014 0.001治療前18.74±1.14 18.69±1.06 0.243 0.809治療后17.41±0.98a 16.52±0.79a 5.338 0.001治療前1.76±0.26 1.80±0.28 0.790 0.431治療后1.86±0.31a 1.98±0.29a 2.134 0.035治療前2.25±0.18 2.24±0.19 0.288 0.774治療后2.18±0.17a 2.11±0.15a 2.331 0.022

2.4 兩組患者治療前后的PRL、CRP、IL-6水平比較 治療前，兩組患者的PRL、CRP、IL-6比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的PRL、CRP、IL-6明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組下降較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的PRL、CRP、IL-6水平比較(±s，%)

表4 兩組患者治療前后的PRL、CRP、IL-6水平比較(±s，%)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)PRL(ng/mL)CRP(mg/L) IL-6(ng/L)對(duì)照組觀察組t值P值57 57治療前27.56±3.14 26.94±3.27 1.033 0.304治療后23.57±2.34a 19.86±2.18a 8.758 0.001治療前35.26±6.17 34.85±5.78 0.366 0.715治療后15.22±4.51a 11.47±3.26a 5.088 0.001治療前185.24±35.69 181.05±41.77 0.576 0.566治療后146.86±31.17a 128.96±24.75a 3.395 0.001

2.5 兩組患者的安全性比較 所有患者均未發(fā)生過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為乳頭屬于足厥陰肝經(jīng)，乳房屬于足陽(yáng)明胃經(jīng)，非哺乳期乳腺炎病位在乳房，與肝、脾不舒關(guān)系密切。肝失疏泄、脾失健運(yùn)，濕濁久蘊(yùn)生瘀，循經(jīng)上犯，乳絡(luò)受之而發(fā)病。初期為寒瘀凝結(jié)，病久寒邪化熱，熱盛肉腐則成膿[8]?！锻饪普凇酚性疲骸叭榘b，紅腫發(fā)熱者是也；乳疽，堅(jiān)硬腐爛者是也”，區(qū)分了乳癰與乳疽在癥狀上的差異?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》記載：“血?dú)庹?，喜溫而惡寒，寒者泣而不能流，溫則消而去之”[9]。治療時(shí)應(yīng)注重溫通陽(yáng)氣、滋補(bǔ)營(yíng)血，消腫散結(jié)。

本研究所用之散結(jié)消腫方以陽(yáng)和湯為基礎(chǔ)化裁而得，方中熟地黃、鹿角片共為君藥，熟地黃滋陰養(yǎng)血、益精填髓；鹿角片生精補(bǔ)髓、養(yǎng)血助陽(yáng)。炮姜、白芥子、肉桂共為臣藥，炮姜溫中散寒、祛瘀生新；肉桂破陰和陽(yáng)、引火歸元；白芥子通陽(yáng)散滯、通絡(luò)止痛，善去皮里膜外之痰。佐以丹參活血祛瘀、養(yǎng)血安神；當(dāng)歸活血化瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；川芎行氣活血、化瘀止痛；柴胡疏肝解郁、除胸中邪逆；金銀花宣散風(fēng)熱、清解血毒；土茯苓清熱解毒、消腫散結(jié)；夏枯草清熱瀉肝、散結(jié)消腫；蒲公英清熱解毒、消痛散結(jié)；生麥芽行氣消滯、回乳消脹。甘草和中解毒、調(diào)和諸藥。畏寒發(fā)熱者加羌活、防風(fēng)以祛風(fēng)散寒；硬結(jié)不散者加昆布、海藻以軟堅(jiān)散結(jié)；胸脅脹痛者加枳殼、木香以理氣寬中。諸藥合用，共奏疏肝健脾、化瘀散結(jié)之功效[10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩種治療方案均可改善患者的癥狀和體征，散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療NPM腫塊期可更好地減輕乳房疼痛、紅腫、腫物、膿腫、瘺管積分、乳頭凹陷癥狀和體征，縮小腫塊面積。這是由于散結(jié)消腫方中白芥子所含的芥子苷、芥子酸具有抗炎、鎮(zhèn)痛等藥理作用[12]。當(dāng)歸所含的β-蒎烯、阿魏酸對(duì)大腸桿菌、變形桿菌、金黃色葡萄球菌等病原體具有抑制作用，并能抑制急慢性炎癥，降低血管通透性而減少炎性滲出[13]。金銀花所含的綠原酸、木樨草素對(duì)大腸桿菌、傷寒桿菌、結(jié)核桿菌、綠膿桿菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等具有廣泛抑制作用[14]。夏枯草水提取物可抑制機(jī)體特異性免疫，并具有抗感染、鎮(zhèn)痛和抗炎等藥理作用[15]。蒲公英所含的蒲公英甾醇、菊糖、蒲公英醇等對(duì)溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌具有殺菌作用[16]。川芎所含的川芎嗪、阿魏酸可改善微循環(huán)、增加微血管開放數(shù)目，并能抑制傷寒桿菌、變形桿菌、大腸桿菌等多種致病微生物，并能升高T淋巴細(xì)胞而調(diào)節(jié)免疫功能[17]。丹參所含的丹參酮、丹參醌、丹參素等具有改善微循環(huán)、抗炎、鎮(zhèn)痛作用[18]。柴胡皂苷可通過激活淋巴細(xì)胞而調(diào)節(jié)免疫功能[19]。甘草所含的甘草酸苷具有類似糖皮質(zhì)激素樣作用[20]。

梁小燕等[21]認(rèn)為，非哺乳期乳腺炎與體內(nèi)的固有免疫功能紊亂有關(guān)，其紊亂程度可能與乳頭內(nèi)陷、有哺乳史、年齡有關(guān)。本研究通過檢測(cè)外周血DC1細(xì)胞、N、NK、DC2細(xì)胞水平發(fā)現(xiàn)，兩種治療方案均可改善固有免疫功能，散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療NPM腫塊期可對(duì)免疫功能的改善更好，這與散結(jié)消腫方中熟地黃所含的梓醇、多糖類成分及鹿角片所含的氨基酸、微量元素的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)[22-23]。

高PRL血癥與乳腺炎癥具有一定的相關(guān)性，PRL可引起乳腺分泌物增加，加之乳頭凹陷的影響，導(dǎo)致分泌物不能及時(shí)排出，堆積于導(dǎo)管內(nèi)刺激導(dǎo)管壁，引起局部炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維組織增生[24]。CRP是由肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，與白細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)的判斷更為敏感[25]。IL-6是經(jīng)典的促炎因子，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能[26]。本研究通過檢測(cè)上述因子水平發(fā)現(xiàn)，兩種治療方案均可減少泌乳素分泌，減輕炎癥反應(yīng)，散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療NPM腫塊期在這方面的效果更好。這與麥芽所含的麥角類物質(zhì)抑制PRL分泌、抑制泌乳作用有關(guān)[27]。

本研究中所有患者在治療期間均未發(fā)生過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常等不良反應(yīng)，提示散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍方案的安全性良好。

綜上所述，散結(jié)消腫方聯(lián)合甲潑尼龍治療NPM腫塊期可減輕癥狀和體征，改善機(jī)體免疫功能和泌乳素的分泌，減輕炎癥反應(yīng)，縮小腫塊面積。