影像學(xué)預(yù)測自發(fā)性腦出血血腫擴大的研究進展

邴雨，周宇婧，劉楊穎秋，高冰冰，崔羽楠，王君昕，苗延巍

腦卒中已經(jīng)逐漸成為我國第一大致死原因[1]，自發(fā)性腦出血約所有腦卒中的10%～30%，嚴(yán)重危及患者的生命和神經(jīng)功能，發(fā)生腦出血后30天病死率可高達40%～50%[2-3]。血腫擴大(hematoma enlargement,HE)是腦出血患者預(yù)后不良的主要因素之一，血腫體積每增加10%，不良預(yù)后率增加16%～18%[4]。在影像檢查確認(rèn)顱內(nèi)出血后，準(zhǔn)確預(yù)測早期(6h內(nèi))血腫擴大的風(fēng)險，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師有針對性地對患者進行監(jiān)測、治療以及必要的轉(zhuǎn)科治療[5]。

CT檢查是目前診斷急性腦出血的金標(biāo)準(zhǔn)，主要依靠CT平掃及CT血管成像(computer tomography angiography,CTA)。腦出血診斷和隨訪的首選檢查方法是CT平掃，能夠鑒別腦出血與腦缺血、明確出血的部位、判斷是否破入腦室、以及對血腫進行定量測量等，CT平掃圖像上的很多征象已經(jīng)被證明可以作為HE的預(yù)測因子。CTA圖像上的“點征”首先被學(xué)者提出，作為預(yù)測HE的有利因子，具有很高的敏感性及陽性預(yù)測值。近年來影像組學(xué)的研究發(fā)展迅速，主要應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域的研究之中，已取得了很多研究成果[6-9]。影像組學(xué)用于預(yù)測HE研究的優(yōu)勢是基于影像大數(shù)據(jù)，利用人工智能技術(shù)進一步揭示影像圖像中肉眼不可見的數(shù)字信息，能更客觀、更微觀地定量反映血腫的異質(zhì)性[10]，目前已有學(xué)者利用影像組學(xué)研究來預(yù)測腦出血后血腫擴大的風(fēng)險。本文將對上述影像學(xué)預(yù)測腦出血后HE的研究進展進行全面綜述。

腦出血后HE的發(fā)生機制

腦出血HE定義為復(fù)查CT(24 h內(nèi))血腫體積較首次檢查增加12.5 mL或>33%以上[11-13]。HE的發(fā)生，一個原因是由于致原發(fā)血腫形成的血管持續(xù)出血，另一原因是由于相鄰微血管的新發(fā)破裂所致[14-16]，周圍血管破裂點的出血可以解釋有些血腫呈不規(guī)則擴大[17]。因此，HE更可能出現(xiàn)在有嚴(yán)重腦小血管病變的患者中，如大腦微出血和大腦淀粉樣血管病變[18]。

CTA預(yù)測腦出血后HE

1.CTA的點征

學(xué)者Wada等[19]首先發(fā)現(xiàn)CTA圖像上的點征，定義為在血腫內(nèi)有微小的增強灶，其密度與周圍血腫密度的差值大于120 HU，伴或不伴明顯的對比劑外滲，血腫周圍可見相鄰的不連續(xù)的異常血管。一旦出現(xiàn)點征，血腫擴大風(fēng)險可增加8～9倍[20]，91%的血腫擴大病例在CTA圖像上可見“點征”，其診斷敏感度為51%～98%，特異度為50%～89%，陽性預(yù)測值為22%～77%[19]。陽性預(yù)測值的變動范圍較大可能是發(fā)病至CTA檢查時間的變化導(dǎo)致的[21-22]，Dowlatshahi等[23]的研究表明CTA點征出現(xiàn)概率與發(fā)病至CTA檢查的時間呈負相關(guān)。

2.CT灌注成像的點征

隨著進一步的研究，CT灌注成像(CT perfusion imaging，CTPI)點征被定義為原始圖像上血腫內(nèi)一個或多個1～2 mm的強化灶。CTPI上出現(xiàn)動態(tài)點征的頻率比CTA上高，可能是由于CTA采集太快，很難檢測到二次血管破裂所致的點征[21]。

3.CTA的滲漏征

CTA滲漏征由Orito等提出[24]，是指在動脈期和延遲期圖像上選取密度變化最大的區(qū)域，勾畫直徑1 cm的感興趣區(qū)，如果延遲期的CT值較動脈期升高超過10%，則認(rèn)為滲漏征陽性，滲漏征預(yù)測血腫擴大的敏感度為93.3%，高于CTA點征。

雖然通過CTA點征、CTA滲漏征及CTPI點征能夠有效預(yù)測血腫擴大滲漏征風(fēng)險，尤其是CTA點征是唯一具有前瞻性預(yù)測血腫擴大的標(biāo)志物，但是CTA檢查會增加患者的輻射劑量，而且對比劑也存在過敏風(fēng)險以及增加患者腎臟代謝負擔(dān)的弊端。

CT平掃預(yù)測血腫擴大

1.混合密度征

混合密度征在17%～20%的腦出血患者中可見，Li等[25]首先發(fā)現(xiàn)其可以用于預(yù)測HE和預(yù)后不良?；旌厦芏日鞫x是指高密度與低密度區(qū)同時存在，且密度差大于18 HU、不存在包裹、分界清楚，其機制是由于繼發(fā)的活動性出血的發(fā)生。其特異度較高，約為95.5%，敏感度約為39.3%[25-26]。

2.黑洞征

黑洞征是指血腫內(nèi)出現(xiàn)圓形、卵圓形、棒狀低密度區(qū)域，邊界清晰，兩者之間密度至少相差28 HU[27]。新鮮血液在NCCT上呈低密度，因此血腫內(nèi)出現(xiàn)黑洞征可能提示血腫內(nèi)發(fā)生新鮮出血。黑洞征的發(fā)生率約20.3%，預(yù)測HE的特異性高達94%，而敏感性較低，約為31.9%[28]。

3.島征

島征可能是由于血腫鄰近小動脈破裂導(dǎo)致的局灶性或多灶性活動性出血形成的[29-30]，在血腫邊緣出現(xiàn)散在的任何形狀小血腫并與主血腫分離。島征的發(fā)生率約16.3%，預(yù)測HE的特異度約98.2%，敏感度約44.7%[29]。

4.衛(wèi)星征

在腦出血CT圖像中，血腫周圍出現(xiàn)分離的小點狀高密度影，稱之為衛(wèi)星征，預(yù)測HE的特異度為68.97%，敏感度為59.46%[31]，最新研究發(fā)現(xiàn)衛(wèi)星征優(yōu)于其他征象，與影像組學(xué)建立的列線圖能夠預(yù)測HE[32]。

5.低密度征

任何高密度血腫內(nèi)的低密度且不與血腫邊緣相連，出現(xiàn)在30%的腦出血患者中，預(yù)測不良預(yù)后的可能性為55%～82%[33-34]，有研究表明低密度征與早期使用脫水藥物、收縮壓高增高有關(guān)，因此低密度征可能是HE的主要危險因素[35]。

6.其它征象

漩渦征：旋渦征在硬膜外血腫中曾被描述為低密度、透過度增高區(qū)或不規(guī)則密度區(qū)[33]。在腦出血中定義為在2個連續(xù)5 mm橫軸面CT層面上的高密度區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)等密度或低密度[36]，可以是圓形、條形和不規(guī)則形狀[37]，陽性率為39%[20]，是持續(xù)性出血所致，并與不良預(yù)后相關(guān)，預(yù)測HE的能力尚無定論[33]。

血腫平均CT值較低：較低的血腫平均CT值可能是血塊收縮所致，收縮的血塊牽拉周圍小血管會引起新發(fā)出血灶[38]。

結(jié)合兩個或兩個以上的CT平掃征象或聯(lián)合臨床因素建立預(yù)測評分模型可以提高敏感性，滿足臨床治療的需求[39]。將島征、混合密度征、基線血腫體積、抗凝血藥物使用、INR>1.5、腦室內(nèi)出血作為聯(lián)合因子預(yù)測HE符合率為91.8%[40]。CT平掃圖像在臨床實踐中容易獲得、征象預(yù)測方法簡單可行，但是它們的應(yīng)用很大程度上受到敏感度較低的限制，在不同研究中各個征象的預(yù)測價值不一，另一局限性是目前無統(tǒng)一的征象診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分征象間具有相似性，而且對圖像的解讀具有一定主觀性。

磁共振成像

Murai等[41]在1998年于腦出血患者T1WI增強圖像上首先發(fā)現(xiàn)血腫內(nèi)對比劑外滲，與后續(xù)CT掃描證實的HE密切相關(guān)。然而，在另一項前瞻性研究中，MRI上的斑點征在預(yù)測HE方面沒有統(tǒng)計學(xué)意義[42]。除了在HE預(yù)測上有不一致的結(jié)果外，進行MRI掃描需要很長時間，而且費用也相對昂貴，因此預(yù)測價值是有限的。

影像組學(xué)預(yù)測血腫擴大

影像組學(xué)是一種從標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)數(shù)字圖像感興趣提取特征數(shù)據(jù)，使數(shù)據(jù)能夠被提取并應(yīng)用于臨床決策支持中，以改善診斷、預(yù)后和預(yù)測準(zhǔn)確性[43]。影像組學(xué)研究可劃分為五個步驟：數(shù)據(jù)選擇、醫(yī)學(xué)成像、特征提取、探索性分析和建立模型[43]，在HE研究中也包含這幾個方面。

1.數(shù)據(jù)選擇

腦出血擴大研究納入樣本需排除繼發(fā)性出血的患者，如動靜脈畸形、腦動脈瘤、腦瘤、靜脈竇栓塞、出血性梗塞等[44]。急性期(6 h內(nèi))是HE的高發(fā)期[21]，Park等[20]的研究表明至少38%～70%的患者在癥狀出現(xiàn)后的24 h內(nèi)腦出血體積增加了33%，納入6 h內(nèi)的樣本會將一部分HE患者排除在外，但是預(yù)測急性期HE才是至關(guān)重要的，超過6 h以后再預(yù)測已沒有很大的臨床意義。目前研究采用入院首次檢查圖像及后續(xù)復(fù)查圖像，間隔時間為6 h和24 h內(nèi)、甚至72 h內(nèi)[45-48]。后續(xù)研究應(yīng)以預(yù)測急性期HE為佳。目前研究針對幕上腦出血居多[1,32,47]，針對幕下HE還需進一步探究。

2.醫(yī)學(xué)圖像

圖像中感興趣的分割通常采用手動、半自動、自動分割方法。手動分割血腫體積方法常用多田公式，即π/6×長×寬×高來計算，半自動分割軟件有ITK-SNAP[48]、3D Slice、Omni-Kinetics software等，自動分割方法依賴于深度學(xué)習(xí)的計算機輔助診斷系統(tǒng)[49]。

醫(yī)學(xué)圖像質(zhì)量也至關(guān)重要，數(shù)字圖像的標(biāo)準(zhǔn)化在影像組學(xué)研究中起到了舉足輕重的作用，在影像學(xué)特征的提取和統(tǒng)計分析過程中需要數(shù)字圖像統(tǒng)一體素[50]。在預(yù)測HE的影像組學(xué)研究中，CT數(shù)字圖像來源的機器型號、掃描參數(shù)不同，會給提取的特征造成潛在的誤差從而影響研究結(jié)果[50]。影像組學(xué)研究中要求圖像的普遍統(tǒng)一性[51]，需要歸一化解決方案來提升模型的泛化能力和魯棒性[43]。

3.特征提取

影像組學(xué)特征是基于活動性出血、凝血、血栓形成和溶血等不同階段[52]。因為活動期出血成分主要是氧合血紅蛋白，在CT圖像上表現(xiàn)為低密度，隨著血液濃縮、血凝塊形成表現(xiàn)為CT值60～90 HU的高密度影，新舊出血混合所致不均勻密度在圖像中通過像素灰度差異反應(yīng)出來，能被影像組學(xué)特征能夠客觀量化表現(xiàn)出來。

影像組學(xué)最常用的特征選擇方法可分為3類：濾波、包裹和嵌入。主要有兩種濾波方法:單變量法和多變量法，單變量過濾器大多基于質(zhì)量(即卡方檢驗或Mann-WhitneyU檢驗)對特征進行排序，多元濾波器由排序器和子集選擇器組成，這些選擇器用于相關(guān)的特征選擇。常用的特征選擇方法是最小絕對收縮選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)，它是一種可以同時產(chǎn)生所選特征和預(yù)測模型的嵌入式方法[53]。

4.探索性分析

探索性分析是以預(yù)測血腫擴大為目的，將影像組學(xué)特征分類，并加入臨床危險因素數(shù)據(jù)。

影像組學(xué)特征可分為兩大類，一類認(rèn)為紋理是二階特征，另一類認(rèn)為紋理包括一階、二階和高階特征[54]。其中一階特征為強度特征，由單個體素決定，而非相鄰交互的體素，可從體素強度直方圖中獲得，包括能量、熵、銳利度、最大值、均值、平均絕對偏差、中值、最小值、范圍、均方根、偏度、標(biāo)準(zhǔn)差、一致性和方差等[55]。2018年Shen等[46]報道一致性(Uniformity)和方差(Variance)預(yù)測HE的特異度分別為92%和91%。均勻性即代表圖像感興趣區(qū)中每個離散值的平方和的度量，是對圖像異質(zhì)性的一種度量，更大的一致性意味著更大的異質(zhì)性或更大的離散圖像值范圍，方差是圖像感興趣區(qū)中每個值與值的均值之間的平方距離的平均值，是對均值分布的一種度量[54]，為后續(xù)的影像組學(xué)在HE的研究中應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。二階特征反映了兩個體素間的關(guān)系，通過空間灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix,GLCM)、灰度游程長度矩陣(gray level run length matrix，GLRLM)等獲得，階特征研究3個或更多體素間的空間關(guān)系[56]。李惠等[57]的研究表明， GLRLM中的長行程低灰度優(yōu)勢是預(yù)測HE的因子，它的值越高表示圖像中低灰度值的集中程度越高，也與血腫的病理基礎(chǔ)相契合。

為預(yù)測HE的風(fēng)險，將臨床資料中與HE相關(guān)的風(fēng)險因素納入而建立影像組學(xué)預(yù)測模型[58]。其中發(fā)病至基線CT檢查時間、血腫體積、性別、年齡、既往卒中史、高血壓史及基線收縮壓、糖尿病史及基線血糖值、抗血小板治療、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow Coma Scale,GCS)和美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(Natio-nal Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)、腦出血位置、出血是否破入腦室等被證明是影響HE的重要影響因素[5]。

發(fā)病至基線CT掃描時間與基線血腫體積有關(guān)，時間越短出血越兇險，HE的可能性就越高[23,59]。對于基線血腫的體積，血腫體積大(>30 mL)的患者與預(yù)后不良相關(guān)[60]，Al-Shahi Salman等[5]的研究表明HE的概率隨著腦出血量的增加而增加，峰值約為75 mL，超過75 mL后下降。男性和老年患者(年齡≥85歲)比女性和年輕患者更容易出現(xiàn)HE[60]。不可否認(rèn)，血糖濃度較高的患者腦實質(zhì)內(nèi)乳酸和丙酮酸濃度較高，也增加了血腫周圍區(qū)域的細胞凋亡和組織水腫，因此發(fā)生HE的風(fēng)險增大[61]。對于高血壓患者，高血壓病理改變引起穿支小動脈纖維蛋白樣壞死和粟粒動脈瘤是腦出血的潛在病因[62]，目前有研究顯示基線收縮壓與血腫的擴大相關(guān)，臨床對患者進行降血壓治療可降低HE風(fēng)險[63-65]，而Brouwers等[59]的研究結(jié)果顯示基線收縮血壓與HE無明顯關(guān)系?；颊叻每寡“逅幬飼龃驢E的風(fēng)險[66]，凝血功能常用指標(biāo)為部分活化凝血活酶時間延長、D-二聚體水平升高、纖維蛋白原降低和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>1.5[67]。當(dāng)腦出血發(fā)生在腦室周圍時，發(fā)生腦室內(nèi)出血的風(fēng)險較高，早期出現(xiàn)腦室內(nèi)出血與患者死亡率升高和預(yù)后不良有關(guān)，且發(fā)生HE的可能性更大[68]?；颊咭庾R水平與GCS評分、NIHSS評分和腦HE有關(guān)系[69]。

5.建立模型

放射組學(xué)建模的目標(biāo)是構(gòu)建具有預(yù)測HE能力的模型。監(jiān)督學(xué)習(xí)方法是需要臨床標(biāo)簽來訓(xùn)練模型的學(xué)習(xí)結(jié)構(gòu)，包括兩個步驟，即訓(xùn)練和驗證，在模型訓(xùn)練的過程中，對具有相應(yīng)臨床標(biāo)簽的訓(xùn)練樣本進行配對[53]。為了避免過度擬合，通常需要大量的訓(xùn)練樣本，在預(yù)測HE研究中許多監(jiān)督學(xué)習(xí)方法的性能都很好，如支持向量機、LASSO-logistic回歸[57,70]和隨機森林等[53]。對于模型診斷效能評價，采用受試者操作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線下面積(area under the curve,AUC)對模型預(yù)測效能進行評估。

Chen等[48]對1153例腦出血患者開展HE的研究，納入臨床危險因素，提取CT平掃圖像上血腫區(qū)的影像組學(xué)特征后，采用LASSO進行降維，采用logistic回歸建立臨床危險因素模型、混合特征模型及二者的混合模型來預(yù)測HE的風(fēng)險，結(jié)果顯示混合模型的訓(xùn)練組及驗證組AUC最高，分別為0.771和0.820。進而構(gòu)建混合模型的列線圖，包括性別、GCS評分、從癥狀出現(xiàn)到基線CT平掃的時間間隔、Rad-score(由篩選后組學(xué)特征計算得出)，可以針對不同患者可視化、個性化預(yù)測HE風(fēng)險。另有多個研究中將影像組學(xué)特征與CT平掃征象聯(lián)合來構(gòu)建混合預(yù)測模型，Xu等[32]將衛(wèi)星征數(shù)量與影像組學(xué)評分(radiomics score,Radscore)構(gòu)建列線圖提供個性化預(yù)測HE的方法。Xie等[45]的研究建立了3種預(yù)測HE的模型：①基于CT圖像上的征象(血腫內(nèi)低密度、血腫不規(guī)則形狀、不均勻密度、漩渦征、混合密度征、黑洞征和島征)建立的影像學(xué)模型；②通過在CT圖像上獲得血腫區(qū)的組學(xué)特征，降維后建立影像組學(xué)模型；③上述二者的聯(lián)合模型。最終研究結(jié)果表明影像組學(xué)模型的預(yù)測效能最佳。

綜上所述，腦出血擴大是一個復(fù)雜而動態(tài)的過程，NCCT圖像的各個征象從血腫的形態(tài)、密度來預(yù)測HE，具有簡便、快捷的特點。CT血管造影的點征是最早被發(fā)現(xiàn)預(yù)測HE的因子，已經(jīng)被寫入國內(nèi)外指南。MRI提供的信號特征雖然有助于判斷血腫的成分，但是在預(yù)測HE方面價值有限。準(zhǔn)確量化地反映血腫異質(zhì)性是影像組學(xué)的優(yōu)勢所在，雖然影像組學(xué)應(yīng)用于腦出血的研究存在著許多問題，但是隨著針對早期自發(fā)性腦出血前瞻性研究的開展，多中心研究的聯(lián)合，圖像統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化，會將影像組學(xué)預(yù)測腦出血擴大的應(yīng)用價值最大化體現(xiàn)出來，并提供給臨床合理的治療決策。