血小板功能監(jiān)測(cè)在腦梗死抗血小板治療中的應(yīng)用價(jià)值

王茹瑩，徐平

（南華大學(xué)附屬常德醫(yī)院 常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000）

在中國(guó)，腦梗死的發(fā)病率非常高。根據(jù)中國(guó)第三次國(guó)民死因調(diào)查報(bào)告,腦梗死已位居國(guó)民死因第一位，且發(fā)病年齡越來(lái)越低。這種狀況，無(wú)論是給家庭，還是社會(huì)都會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。雖然應(yīng)用抗血小板聚集藥物后腦梗死的復(fù)發(fā)率明顯降低，但仍有部分患者并未從此種治療方法中獲益。本文通過(guò)對(duì)血小板功能監(jiān)測(cè)的研究，進(jìn)一步識(shí)別血小板功能狀態(tài)，從而制定更加安全有效的治療方案。

根據(jù)國(guó)際公認(rèn)的TOAST 分型, 腦梗死主要分為大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性腦栓塞型、小動(dòng)脈閉塞型、其他原因、原因不明 5 型。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)[2]，我國(guó)腦梗死個(gè)各類型發(fā)病率與國(guó)外有差異，國(guó)外以心源性腦栓塞型占比較高，而我國(guó)大動(dòng)脈粥樣硬化型發(fā)病率占據(jù)大多數(shù)。

1 大動(dòng)脈粥樣硬化型腦梗死的發(fā)病機(jī)理

腦梗死的發(fā)病機(jī)理多為動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成。血管壁內(nèi)皮細(xì)胞受損是其根源，一旦受損，血管膠原就會(huì)暴露，增加了與血小板接觸的面積，使得血小板被激活。血小板一旦被激活，其與纖維蛋白原會(huì)迅速在受損部位堆積，逐漸形成動(dòng)脈血栓。因此血小板處于激活功能狀態(tài)時(shí)容易導(dǎo)致血栓形成,這種理論是動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的關(guān)鍵[3-5]。

能使引起血小板發(fā)生聚集反應(yīng)的物質(zhì)稱之為血小板誘導(dǎo)劑或血小板致聚劑。血小板誘導(dǎo)劑可通過(guò)多種途徑激活血小板，如黏附受體通路、模式識(shí)別受體通路、可溶性血小板受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的 G蛋白偶聯(lián)通路、類花生酸通路等[6]。血栓素A2(TXA2)、二磷腺苷（ADP）、腎上腺素、凝血酶和膠原蛋白等都屬于血小板誘導(dǎo)。其中ADP 主要通過(guò)作用于G 蛋白偶聯(lián)的血小板膜上的 P2Y12 受體和P2Y1 受體，促使纖維蛋白原與血小板的糖蛋白受體結(jié)合，激活血小板，促進(jìn)血栓形成[7]。臨床上常常使用的抗血小板聚集藥物氯吡格雷，通過(guò)抑制可溶性血小板受體激動(dòng)劑介導(dǎo)的G 蛋白偶聯(lián)通路，選擇性不可逆的與P2Y12 受體結(jié)合，阻止血小板激活而發(fā)揮作用[8,9]。TXA2 屬于前列腺素（PG）中的一種，是環(huán)氧合酶（COX）作用于花生四烯酸（AA）轉(zhuǎn)化而來(lái),主要通過(guò)抑制類花生酸通路阻止血小板激活而發(fā)揮作用[10]。臨床上常常使用的抗血小板聚集藥物阿司匹林是非選擇性COX 抑制劑[11]，95%通過(guò)抑制“類花生酸通路”發(fā)揮抑制血小板活化作用，剩下小部分可能與膠原蛋白、 腎上腺素、ADP的作用有關(guān)。

2 血小板反應(yīng)多樣性

大量臨床試驗(yàn)結(jié)果提示并不是所有腦梗死患者使用抗血小板聚集藥物后都能得到較好的臨床治療效果，這是因?yàn)榇嬖谘“宸磻?yīng)多樣性（variability of platelet response，VPR），即臨床治療效果存在差異性[12]。血小板處于激活功能狀態(tài)時(shí)是血栓形成的關(guān)鍵，因此抗血小板治療后血小板高反應(yīng)性時(shí)易致梗死復(fù)發(fā)，達(dá)不到二級(jí)預(yù)防目的[13,14]。可若抗血小板治療后血小板低反應(yīng)性時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，梗死后的出血轉(zhuǎn)化相關(guān)可能與此相關(guān)。發(fā)生血小板高反應(yīng)性的原因可能為血小板存在多個(gè)激活通路，而某種或某幾種抗血小板藥物難以完全阻斷血小板激活通路相關(guān)[15]。也可能與患者個(gè)人的基礎(chǔ)疾病、 同時(shí)使用的其他藥物的相互作用、基因多態(tài)性等相關(guān)[16-18]。因此，若能監(jiān)測(cè)血小板反應(yīng)多樣性，則有助于針對(duì)不同患者制定個(gè)體化治療方案。

目前，可從實(shí)驗(yàn)室檢查（血小板功能監(jiān)測(cè)）和臨床療效兩個(gè)方面進(jìn)行血小板反應(yīng)的多樣性監(jiān)測(cè)[19-21]。

3 血小板功能監(jiān)測(cè)

用于血小板功能監(jiān)測(cè)的實(shí)驗(yàn)室方法有很多，常常使用的有如下幾種：光學(xué)透射比濁法( LTA) 、血管擴(kuò)張刺激磷酸蛋白( VASP) 、血小板功能測(cè)定(PFA-100) 、Verify Now 檢測(cè)、血栓彈力圖( TEG) 、P-選擇素（循環(huán)活化血小板測(cè)定）等。雖然目前血小板功能檢測(cè)手段眾多，但各有各自的優(yōu)缺點(diǎn)和局限性。

LTA 常作為檢測(cè)血小板功能的 “金標(biāo)準(zhǔn)”，并且價(jià)格較低，在國(guó)內(nèi)使用較多[22,23]。其他檢測(cè)方法的結(jié)果，常被拿來(lái)與LTA 檢測(cè)結(jié)果對(duì)比。但LTA 操作復(fù)雜，檢測(cè)結(jié)果與操作人員熟練度相關(guān)，使結(jié)果重復(fù)性不佳，且由于結(jié)果沒(méi)有參照，也降低了 LTA的應(yīng)用價(jià)值[24]。

VASP 具有 P2Y12 受體特異性，穩(wěn)定性好，具有標(biāo)準(zhǔn)化操作方法已被歐美共識(shí)所采納，但VASP方法技術(shù)要求較高、耗時(shí)，難以完成對(duì)臨床的大量樣本進(jìn)行快速檢測(cè)[25]。

PFA-100 的臨床應(yīng)用價(jià)值具有爭(zhēng)議。有研究表明[26]，PFA-100 可提高對(duì)缺血性卒中患者二級(jí)預(yù)防的效果。但也有研究認(rèn)為PFA-100 對(duì)抗血小板聚集藥物缺乏敏感性，且沒(méi)有明確參照標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床應(yīng)用較少[27]。

Verify Now 操作方法同樣也被歐美共識(shí)所采納，耗時(shí)短，操作相對(duì)簡(jiǎn)便，但價(jià)格昂貴，在國(guó)內(nèi)普及率低[28]。

TEG 整體觀察了凝血過(guò)程，較全面的反應(yīng)了凝血功能[29]。有研究表明[30]，TEG 對(duì)抗血小板聚集藥物治療有較好指導(dǎo)意義，可有效減少血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)，但價(jià)格昂貴，不推薦常規(guī)使用。

P-選擇素（循環(huán)活化血小板測(cè)定）可以較精準(zhǔn)的檢測(cè)血小板活化標(biāo)志物，對(duì)檢測(cè)無(wú)特殊限制，但標(biāo)準(zhǔn)化差操作繁瑣，價(jià)格昂貴，常用于各種研究[31]。

如前所述，血小板激活途徑存在多條，聯(lián)合多種檢測(cè)方法，可相對(duì)全面反應(yīng)血小板功能狀態(tài)。專家共識(shí)認(rèn)為[32],LTA 法聯(lián)合P-選擇素能對(duì)血小板聚集功能及通過(guò)其他通道激活的血小板功能進(jìn)行有效評(píng)估。

4 血小板功能監(jiān)測(cè)應(yīng)用價(jià)值

4.1 血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 血小板功能呈高反應(yīng)性時(shí)易導(dǎo)致血栓形成，因此可通過(guò)血小板功能監(jiān)測(cè)評(píng)估血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)藥物調(diào)整，降低血栓事件的發(fā)生率[33]。LTA、VASP、Verify Now、TEG 等檢測(cè)方法可提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

研究提示[34]，接受雙重抗血小板治療的腦梗死患者，采用TEG 檢測(cè)治療后的血小板高反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)存在血小板高反應(yīng)性的患者具有更高的缺血性事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床決策具有輔助作用。使用阿司匹林治療后，在10uM ADP 誘導(dǎo)下, 血小板聚集率＞50%, 1mmol/l AA 誘導(dǎo)下, 血小板聚集率＞20%時(shí)，提示血小板高反應(yīng)性，具有血小板高反應(yīng)性的患者發(fā)生血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[35]。

4.2 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 有研究表明[36]，血小板低反應(yīng)性可獨(dú)立預(yù)測(cè)出血事件的發(fā)生。也有研究表明血小板低反應(yīng)性可用來(lái)預(yù)測(cè)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生[37]。因此，可通過(guò)檢測(cè)血小板功能評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)調(diào)整治療方案，減少出血事件發(fā)生。有研究表明[38,39]，血小板功能檢測(cè)也能對(duì)合理選擇手術(shù)時(shí)機(jī)進(jìn)行指導(dǎo)，既不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，也可縮短使用抗血小板藥物后的術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間。并不是所有血小板功能檢測(cè)方法均可評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，如LTA 只能評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)，不能評(píng)估出血事件[25]。因此在進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，應(yīng)選擇除LTA 以外的其他檢測(cè)手段。

5 血小板參數(shù)的應(yīng)用價(jià)值

5.1 血小板參數(shù) 血小板參數(shù)主要包括血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板平均容積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）、血小板比容（PCT）。PLT 反應(yīng)血小板的數(shù)量，提示外周血中血小板更新情況；MPV 不僅反映平均血小板體積，也體現(xiàn)了血小板的增生情況，新生成的血小板體積偏大；PDW 主要提示血小板體積差異；PCT 常在血小板功能檢測(cè)中應(yīng)用[40]。

5.2 血小板參數(shù)在腦梗死中的應(yīng)用 血小板參數(shù)一定程度上可以反應(yīng)血小板功能狀態(tài)。

當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)血栓事件時(shí)血小板消耗增加，新生成的大體積血小板增多，血小板體積差異增加，出現(xiàn) MPV、PDW 升高、PLT 降低。大體積血小板代謝更加活躍, 具有更強(qiáng)的促進(jìn)血栓形成的能力[41]。有研究表明[42]，MPV 值與血小板活性呈正相關(guān)，MP V 每增高 1 fl 可增加10%腦梗死的發(fā)生率。具有更強(qiáng)致栓能力的大體積血小板反應(yīng)性生成增加，增強(qiáng)了血小板聚集反應(yīng)，加快了栓子的形成，增加梗死面積，梗死面積越大，相對(duì)預(yù)后越差[43-45]。也有研究認(rèn)為[46],在發(fā)生腦梗死之前血小板體積就發(fā)生了改變，不只是腦梗死后的一個(gè)繼發(fā)變化，可提示血栓前狀態(tài)。因此 MPV、PDW 、PLT 在評(píng)估血小板功能狀態(tài)具有重要的作用，一定程度上有評(píng)估預(yù)后的價(jià)值[47]。

PDW、MPV、PLT 的值在反映血小板功能狀態(tài)上有重要作用，并且簡(jiǎn)單易得，但因其干擾因素多，特異性較低，影響了在臨床上的應(yīng)用價(jià)值[48]。是否可以聯(lián)合使用血小板參數(shù)與血小板功能監(jiān)測(cè)，提高結(jié)果準(zhǔn)確性，提高臨床應(yīng)用價(jià)值，還待進(jìn)一步研究證實(shí)。

6 問(wèn)題與展望

找到抗血小板聚集藥物明確的治療切入點(diǎn)是治療腦梗死的關(guān)鍵。研究提示通過(guò)血小板功能監(jiān)測(cè)判斷血小板功能狀態(tài)及時(shí)進(jìn)行藥物調(diào)整，合理進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，可減少腦梗死再發(fā)和出血事件的發(fā)生。但近年也有研究發(fā)現(xiàn)[49-51]，血栓事件的發(fā)生與藥物的低反應(yīng)性無(wú)直接關(guān)聯(lián)性，并不能通過(guò)血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)用藥方案而降低血栓事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的研究較少，是否可通過(guò)血小板功能檢測(cè)指導(dǎo)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的治療方案的調(diào)整，還有待大量研究證實(shí)。

雖然目前相關(guān)指南和專家共識(shí)認(rèn)為[25,52,53],血小板功能監(jiān)測(cè)并不是對(duì)所有接受抗血小板治療的患者都有應(yīng)用價(jià)值，但相信隨著血小板功能檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和大量相關(guān)的臨床研究的證實(shí)，通過(guò)血小板功能監(jiān)測(cè)制定更加安全有效的抗血小板治療方案會(huì)成為可能。