新型冠狀病毒對心血管系統(tǒng)的作用和影響

張 艷 曾 彬

2020年3月11日，世界衛(wèi)生組織正式宣布新型冠狀病毒疫情大流行[1]。疫情初發(fā)時，新型冠狀病毒肺炎患者多見發(fā)熱、咳嗽、咳痰、肌肉酸痛、頭痛及咯血等，嚴(yán)重的患者會出現(xiàn)呼吸困難和急性呼吸窘迫綜合征[2]。實(shí)際上新型冠狀病毒所能引起的癥狀是多樣的，不局限于呼吸系統(tǒng)，反而涉及多個器官，以心血管系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀的患者不在少數(shù)，并且相當(dāng)多的新型冠狀病毒肺炎患者表現(xiàn)嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥，而這一現(xiàn)象在有基礎(chǔ)心臟疾患的患者中更為明顯。

一、新型冠狀病毒對心肌損傷的發(fā)病機(jī)制

一般認(rèn)為，新型冠狀病毒對心肌細(xì)胞的損害機(jī)制包括以下幾個方面：

1.經(jīng)由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin converting enzyme 2, ACE2)進(jìn)入并直接損害心肌細(xì)胞：新型冠狀病毒可通過S蛋白作用于ACE2受體攻擊細(xì)胞進(jìn)行膜融合，通過內(nèi)吞作用進(jìn)入，后翻譯病毒基因組[3]。ACE2主要在肺上皮細(xì)胞表達(dá)，國外研究表明心血管系統(tǒng)和腸、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及脂肪組織也可廣泛表達(dá)ACE2,新型冠狀病毒同樣會損害心肌細(xì)胞[4]。

2.ACE2損耗，血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, Ang Ⅱ)表達(dá)上調(diào)：ACE2可抑制多種心血管疾病如高血壓、肺動脈高壓、心室重構(gòu)、心肌梗死以及心力衰竭等的發(fā)生，并且還可抑制有關(guān)炎性反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮，降低動脈粥樣硬化的發(fā)生[5]。ACE2分解血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ，對心血管系統(tǒng)存在一定保護(hù)作用，但Ang Ⅱ上調(diào)會引起血壓升高、血管內(nèi)皮受損，造成一系列嚴(yán)重病理改變，新型冠狀病毒正是促進(jìn)了這一過程。

3.細(xì)胞因子風(fēng)暴(cytokine storm)和免疫系統(tǒng)失調(diào)：新型冠狀病毒進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞后，在膜結(jié)合型免疫受體和下游信號通路Th1細(xì)胞和單核細(xì)胞介導(dǎo)下，引發(fā)初始免疫應(yīng)答反應(yīng)，包括產(chǎn)生細(xì)胞因子及進(jìn)行干擾素應(yīng)答、后細(xì)胞因子釋放、中性粒細(xì)胞凋亡延遲等因素共同形成細(xì)胞因子風(fēng)暴[6]。過激的免疫反應(yīng)可直接攻擊心肌細(xì)胞，引起心肌細(xì)胞炎性反應(yīng)，甚至是凋亡、壞死，同時細(xì)胞因子風(fēng)暴又可攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞后引起低血壓、感染性休克等。

4.缺氧(hypoxia)：新型冠狀病毒可作用于呼吸系統(tǒng)引起肺部損傷，組織氧氣供應(yīng)不足，嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性呼吸衰竭，這些病理改變均會引起機(jī)體組織代謝、功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生異常改變，且易引起低氧血癥，從而影響心肌細(xì)胞能量代謝。

另外，Bavishi等[7]研究認(rèn)為損傷機(jī)制還與下列因素有關(guān)：①血液高凝狀態(tài)形成，冠狀動脈微血管血栓產(chǎn)生；②多器官彌散性內(nèi)皮損傷；③炎癥等引起冠狀動脈斑塊破裂、心肌缺血甚至梗死。

二、新型冠狀病毒造成心肌細(xì)胞的病理改變

研究者對新型冠狀病毒造成的病理改變的認(rèn)識是循序漸進(jìn)，首先Fox等[8]研究發(fā)現(xiàn)，新型冠狀病毒肺炎患者呼吸系統(tǒng)可見雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，伴明顯小血管血栓形成，而心臟方面主要是心臟肥大和右心室擴(kuò)張。隨后，另一項尸檢研究中確定了心肌炎的存在，心肌可見多發(fā)炎癥灶伴有冠狀動脈、心內(nèi)膜及心包受累，患者血清肌鈣蛋白水平呈升高趨勢，但病理解剖未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈破裂斑塊、冠狀動脈瘤或較大的肺動脈栓子[9]。Wichmann等[10]則具體闡述了新型冠狀病毒肺炎患者血液的高凝狀態(tài)，死于肺栓塞的患者有下肢深靜脈的血栓形成，而未發(fā)生肺栓塞的患者存在新鮮的深靜脈血栓。血液處于高凝狀態(tài)時，凝血功能亢進(jìn)，纖維蛋白溶解系統(tǒng)抑制，血液黏滯度增加，這同時也會導(dǎo)致心臟的缺血性損傷，引起心肌缺血甚至心肌梗死。

諸多尸檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白升高，提示存在心肌損傷。Buja等[11]的尸檢報告同樣存在輕度至中度肌鈣蛋白升高，但認(rèn)為肌鈣蛋白升高也許不能準(zhǔn)確反映心肌缺血或心肌炎癥引起的廣泛性不可逆心肌損傷程度，可用做參考，目前存在過度解讀肌鈣蛋白指標(biāo)的現(xiàn)象，必須謹(jǐn)慎解釋心肌損傷的程度。

三、新型冠狀病毒心血管系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)

Gupta等[12]研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒可以導(dǎo)致多種肺外表現(xiàn)，其中可引起直接或間接的心血管表現(xiàn)包括心肌損傷、心律失常、心肌病、急性冠狀動脈綜合征、急性肺心病和心源性休克及血栓并發(fā)癥等。

1.新型冠狀病毒肺炎患者并發(fā)心血管疾病

(1)急性心肌損傷(acute cardiac injury, ACI)通常以肌鈣蛋白等心肌損傷標(biāo)志物升高為診斷標(biāo)準(zhǔn)。新型冠狀病毒肺炎患者中，心肌損傷極為常見，Hang等[2]研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者有諸多并發(fā)癥包括急性呼吸窘迫綜合征、急性心肌損傷、核糖核酸血癥及繼發(fā)感染，急性心肌損傷發(fā)生率高達(dá)12%。國外研究發(fā)現(xiàn)急性心肌損傷的發(fā)生率為5%～38%，總發(fā)生率為21.4%[7]。伴有心臟損害并表現(xiàn)為急性心肌損傷的新型冠狀病毒肺炎患者不在少數(shù)，這與新型冠狀病毒經(jīng)由ACE2攻擊心肌細(xì)胞有關(guān)，同時對于患者的預(yù)后有著極大影響。重癥新型冠狀病毒肺炎患者中約1/3合并急性心肌損傷，并且血中肌鈣蛋白水平升高與心肌損傷程度一致，合并心肌損傷的患者更易進(jìn)展為重癥患者，這與短期內(nèi)新冠肺炎合并急性心肌損傷患者死亡風(fēng)險顯著增加有關(guān)[13]。

(2)心律失常(cardiac arrhythmia)是指竇房結(jié)本身異?；蚋]房結(jié)以外部位產(chǎn)生激動，激動傳導(dǎo)減慢、阻滯或者異常通道傳導(dǎo)導(dǎo)致心臟搏動節(jié)律異常。SARS預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)患者可并發(fā)心律失常，最常并發(fā)竇性心動過速,總發(fā)生率為72%，并有40%患者在門診隨訪期間心動過速未消失，這可能與治療過程中使用皮質(zhì)類固醇激素有關(guān)[14]。那么，與SARS-CoV相似的SARS-CoV-2是否也會引起相當(dāng)比例的心律失?；颊吣?？事實(shí)上，新型冠狀病毒肺炎患者同樣并發(fā)心律失常，包括心房顫動、心房撲動和室性心動過速、心室顫動等致死性心律失常。在新型冠狀病毒肺炎患者中心律失常發(fā)生率為19%，預(yù)后不良的患者發(fā)生率為48%，預(yù)后良好的患者為6%[15]。有研究發(fā)現(xiàn)治療前QT間期正常的新型冠狀病毒肺炎患者治療后14%的患者出現(xiàn)QT間期延長，部分患者表現(xiàn)出室性心動過速甚至心臟驟停，這可能與治療中使用了延長QT間期的藥物有關(guān)，因此臨床上需要考慮治療藥物存在的致心律失常作用，如羥氯喹等[16]。

(3)新型冠狀病毒肺炎患者高血壓病例屢見不鮮，Singh等[17]綜合分析了多項病例研究，發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者高血壓的發(fā)生率為15%～30%，高血壓的發(fā)生可能與ACE2表達(dá)下調(diào)及AngⅡ表達(dá)反射性上調(diào)有關(guān)，高血壓的存在一定程度上增加了患者的再入院率，也加重了患者肺部感染及急性呼吸窘迫綜合征臨床表現(xiàn)，甚至還會加重心臟負(fù)荷，誘發(fā)心力衰竭。

(4)心力衰竭(heart failure, HF)是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段，病因多樣，主要包括心肌損傷、心臟負(fù)荷過重或不足，而呼吸道感染又是心力衰竭的最常見誘因。一項Meta分析中23%新型冠狀病毒肺炎患者觀察到心力衰竭表現(xiàn)，此外心力衰竭發(fā)生率比急性腎損傷發(fā)生率更高，死亡患者的發(fā)生率比幸存患者更高(51.9% vs 11.7%)[18]。心力衰竭常見于有基礎(chǔ)左心室功能障礙的患者，這類患者可能出現(xiàn)了新發(fā)的或原先就有此次加重的心肌病，部分還可因合并嚴(yán)重的實(shí)質(zhì)性肺部疾病和急性呼吸窘迫綜合征而出現(xiàn)右心衰竭。

(5)Takotsubo綜合征(takotsubo syndrome)又稱應(yīng)激性心肌病、左心室心尖球囊綜合征，其特征是在沒有梗阻性心外膜冠狀動脈疾病的情況下，心尖部和心室中部短暫性室壁運(yùn)動異常，嚴(yán)重者會出現(xiàn)心臟破裂，多見于有情緒或精神壓力的絕經(jīng)后女性。它是一種急性的心臟病，臨床表現(xiàn)類似于急性冠狀動脈綜合征，發(fā)病與內(nèi)源性外源性兒茶酚胺增多有關(guān)，可能是通過交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活來誘導(dǎo)發(fā)生[19]。有研究認(rèn)為其會出現(xiàn)于部分新型冠狀病毒肺炎患者，新型冠狀病毒肺炎患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，機(jī)體產(chǎn)生了大量內(nèi)源性兒茶酚胺也許誘發(fā)了Takotsubo綜合征[20]。

2.新型冠狀病毒與基礎(chǔ)疾患：有基礎(chǔ)疾病的新型冠狀病毒患者發(fā)生終末事件的概率較高。Ssentongo等[21]研究發(fā)現(xiàn)合并有慢性疾病如冠心病、高血壓、充血性心力衰竭等新型冠狀病毒肺炎患者死于新型冠狀病毒的風(fēng)險比無合并癥患者更高，其中合并心血管和腦血管疾病的新型冠狀病毒肺炎患者死亡風(fēng)險高達(dá)2倍。慢性疾病的存在可影響患者免疫系統(tǒng)，引起免疫功能低下，患者更易罹患嚴(yán)重并發(fā)癥。雖然從總體來看，新型冠狀病毒感染的病死率不是很高，但是基礎(chǔ)心臟疾患的存在很可能在一定程度增加病死率。

3.新型冠狀病毒與抗病毒藥物：治療用藥物可在不同程度上對心血管系統(tǒng)造成影響，對于本身就有基礎(chǔ)疾病的患者來說，臨床醫(yī)生應(yīng)該積極認(rèn)識到藥物間的相互作用，用藥更加慎重。

用于瘧疾、自身免疫病等治療的氯喹(chloroquine)和羥氯喹(hydroxychloroquine)因其抗病毒作用用于治療新型冠狀病毒肺炎患者，但羥氯喹可阻斷KCNH2編碼的HERG/Kv11.1鉀通道，延長QTc間期，長期使用可導(dǎo)致藥物性心肌病，而同樣會導(dǎo)致QT間期延長的還有利托那韋和奧司他韋，在治療過程中聯(lián)合使用會增加不良反應(yīng)的風(fēng)險[22]。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)可增加機(jī)體ACE2的水平以保護(hù)器官免受AngⅡ超負(fù)荷的影響，但宿主細(xì)胞表面ACE2表達(dá)升高可能增加病毒進(jìn)入，使用與否就引起很大爭議。有研究證明ACEI/ARB與感染風(fēng)險的增加無關(guān)，新型冠狀病毒肺炎患者使用ACEI/ARB并未增加罹患嚴(yán)重疾病的風(fēng)險或病死率，并且ACEI/ARB的使用與新冠高血壓患者病死率降低之間可能存在統(tǒng)計學(xué)上的關(guān)聯(lián)，但還要更多的數(shù)據(jù)支持[23]。臨床上，此類藥物使用的安全性問題仍需要高度重視。

《2019年冠狀病毒病診療方案(試行第八版)》建議炎性反應(yīng)過度的患者接受短期類固醇治療，但皮質(zhì)類固醇的治療性使用或?qū)⑦M(jìn)一步增加不良心血管事件的可能性，尤其大劑量類固醇治療可能會延遲病毒清除，延長患者病程，誘發(fā)心動過速及高血壓等不良反應(yīng)。

4.新型冠狀病毒與心理作用：心理作用對新型冠狀病毒肺炎患者的影響是最易引起忽視的。冠狀病毒的大流行對全球的心理健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。SARS或MERS患者住院期間有失眠、注意力或注意力減弱、焦慮、記憶力下降和情緒低落，預(yù)后階段普遍存在創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、抑郁和焦慮癥[24]。有研究表明新型冠狀病毒肺炎患者普遍存在情緒低落、焦慮等，部分患者甚至?xí)黾硬涣忌罘绞?，心理轉(zhuǎn)變及不良行為的增加會改變新型冠狀病毒肺炎患者的病程，這些變化可能會對患有基礎(chǔ)心臟病患者短期和長期預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響，且高度緊張的情緒會引起交感神經(jīng)興奮，從而引起血壓升高等，更易引起冠狀動脈損傷[25]。心理作用將成為臨床醫(yī)生要面臨的一個挑戰(zhàn)，新型冠狀病毒肺炎患者心理方面的疏導(dǎo)及治療有望成為臨床醫(yī)生的又一關(guān)注點(diǎn)。

四、展 望

極高的傳染性使得新型冠狀病毒在全球造成大流行，不過多數(shù)患者預(yù)后良好，病死率相對于其他冠狀病毒要低。只是目前研究數(shù)據(jù)更多是短期預(yù)后，長期預(yù)后還有待于進(jìn)一步觀察。要徹底解決這一世界難題，還需要開展更多的基礎(chǔ)研究及多中心、大樣本量的臨床研究。目前應(yīng)用于患者的治療藥物及研發(fā)中的藥物是否會出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)還有待于開展進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，救治新型冠狀病毒肺炎患者過程中，醫(yī)護(hù)人員在關(guān)注基礎(chǔ)疾病和器官保護(hù)的同時，必須謹(jǐn)慎使用治療藥物。此外，心理因素的影響同樣不容忽視。