女性心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

王彥霞，韓 雪 綜述 金立軍 審校

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍然是全世界女性死亡的主要原因。雖然對(duì)CVD的總體處理在性別上是相似的，但在病理生理學(xué)上仍存在性別差異。解剖特點(diǎn)：女性血管管徑、左心室比男性小，卻有比男性有更大的收縮功能和更小的舒張順應(yīng)性。激素差異：雌激素主要影響女性，而睪酮主要影響男性。心血管功能：與男性相比，女性的交感神經(jīng)活動(dòng)較弱，副交感神經(jīng)活動(dòng)較強(qiáng)。國(guó)內(nèi)一些調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，女性卒中的發(fā)生率較男性低[1]。在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，女性表現(xiàn)為心率加快，心臟輸出量增加，而男性則表現(xiàn)為血壓升高。有研究表明，與男性相比，急性心肌梗死女性患者6個(gè)月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)發(fā)生率顯著高于男性，總病死率也明顯高于男性[2]。因此，預(yù)防女性心血管疾病應(yīng)首先認(rèn)識(shí)到這一問題。雖然男性和女性的一般CVD危險(xiǎn)因素相似，但女性存在特有的情況。為此，筆者就女性心血管疾病的一些重要危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素

1.1 年齡 年齡是導(dǎo)致心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一。雌激素有助于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，抑制血小板聚集，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎性細(xì)胞釋放炎性因子，從而減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，在保護(hù)心血管疾病中發(fā)揮重要作用。絕經(jīng)后女性冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜，病變范圍廣，嚴(yán)重程度高[3]。雌激素對(duì)絕經(jīng)前女性的心臟保護(hù)作用導(dǎo)致女性冠心病的發(fā)病延遲8～10年。隨著年齡的增長(zhǎng)，絕經(jīng)期的到來(lái)，冠心病的發(fā)病率明顯升高。55歲以后，患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)在男性和女性中都有相似的增長(zhǎng)[4]。

1.2 吸煙與被動(dòng)吸煙 盡管女性吸煙者的比例低于男性，但一項(xiàng)包括過(guò)去50年的前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析顯示，女性吸煙者患冠心病及腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)通常高于男性[5]。一項(xiàng)關(guān)于量化吸煙、戒煙與外周動(dòng)脈疾病(peripheral artery disease，PAD)、冠心病和腦卒中發(fā)生率的研究結(jié)果顯示，所有吸煙措施均與3種主要?jiǎng)用}粥樣硬化疾病顯著相關(guān)，對(duì)發(fā)生PAD的影響最大。對(duì)于外周動(dòng)脈疾病，吸煙的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)30年，對(duì)于冠心病持續(xù)20年。研究結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了預(yù)防吸煙和早期戒煙的重要性[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙對(duì)絕經(jīng)前女性雌激素代謝有不利影響，不吸煙組E2和FSH水平顯著高于吸煙組[7]。Ruan和Mueck[8]發(fā)現(xiàn)，煙齡和吸煙量對(duì)內(nèi)源性和外源性E2水平均有顯著影響，可能導(dǎo)致該激素減少或失活。一項(xiàng)研究納入2 863例年齡<60歲女性ACS患者，吸煙組45歲以下發(fā)病比例更高，具有冠狀動(dòng)脈多支血管病變、冠狀動(dòng)脈單支血管重度狹窄和多支血管重度狹窄的比例均高于不吸煙組[9]。吸煙和被動(dòng)吸煙都會(huì)對(duì)健康造成嚴(yán)重危害。在歐洲，被動(dòng)吸煙也被報(bào)道為冠心病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。家庭區(qū)域、公共空間和工作場(chǎng)所是女性接觸香煙煙霧的主要途徑。煙草煙霧中含有多種有害物質(zhì)，如尼古丁、焦油、一氧化碳等致癌物，可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，影響脂類代謝，引起血管內(nèi)壁的膽堿沉積，加重冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。在急性冠狀動(dòng)脈事件中，吸煙通過(guò)降低一氧化氮水平、導(dǎo)致血管運(yùn)動(dòng)功能障礙和增加氧化應(yīng)激，在血栓的形成中起主要作用[10]。戒煙可以延長(zhǎng)壽命，降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。在中國(guó)，女性被動(dòng)吸煙的問題已經(jīng)很嚴(yán)重了。預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和治療是降低女性冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要手段。

1.3 肥胖 德國(guó)健康研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和缺乏鍛煉是導(dǎo)致女性冠心病發(fā)病的獨(dú)立因素。肥胖對(duì)絕經(jīng)后女性冠心病進(jìn)展的影響似乎更大，腹部周圍脂肪的重新分布，代謝綜合征的發(fā)病率增高[11]。人體內(nèi)脂肪組織的分布在男女之間有很大差異。全身性和中央型肥胖增加了心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，而腰圍和腰圍比值的增加使女性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加[12]。女性的腰臀比與身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)密切相關(guān)。久坐不動(dòng)的人比運(yùn)動(dòng)的人腰圍更大，腹部肥胖的人患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。曾有報(bào)道，雖然絕經(jīng)前和絕經(jīng)后女性的平均體重指數(shù)(BMI)值相似，但絕經(jīng)后女性的腰圍更大。一項(xiàng)縱向?qū)φ昭芯勘砻鳎^經(jīng)后女性患腹部肥胖的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于絕經(jīng)前女性(2.88倍)[13]。肥胖與血脂異常、糖尿病和高血壓等其它危險(xiǎn)因素有關(guān)。

1.4 脂質(zhì)代謝異常 高密度脂蛋白升高是女性冠心病的獨(dú)立保護(hù)因素，而低密度脂蛋白升高和血清總膽固醇水平是女性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些項(xiàng)目可以作為女性心血管疾病的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。在女性生育期間，總雌激素的平均水平為100～250 pg/ml。然而，絕經(jīng)后，循環(huán)中的E2濃度下降至10 pg/ml[14]。雌激素，尤其是E2，在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮保護(hù)作用，主要是在卵巢中通過(guò)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為底物的過(guò)程產(chǎn)生。然而，循環(huán)型LDL-C在絕經(jīng)期不能合成雌激素，從而導(dǎo)致雌激素產(chǎn)量下降。因此，絕經(jīng)與血液LDL-C水平升高和CVD風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[15]。已有研究表明，內(nèi)源性性激素可影響絕經(jīng)前和絕經(jīng)后婦女的血脂水平，因?yàn)榇萍に睾托奂に厥荏w均在內(nèi)臟和皮下脂肪細(xì)胞中表達(dá)。因此，內(nèi)源性性激素水平的改變可能影響中年婦女脂肪組織的脂質(zhì)代謝[16]。

1.5 高血壓與高同型半胱氨酸血癥 血壓隨著年齡和月經(jīng)周期的變化而變化。絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期血壓可能隨身體狀況而波動(dòng)。絕經(jīng)前女性內(nèi)源性雌激素可以維持血管舒張，有助于血壓控制。高血壓的患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸增高，絕經(jīng)后女性的患病率也逐漸增高。雌激素水平會(huì)影響女性的血壓變化，從而增加高血壓女性患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。老年女性患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)高于老年男性。一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，高血壓患者中，女性比男性更容易導(dǎo)致心肌梗死[17]。高同型半胱氨酸(Hcy)水平在中國(guó)高血壓患者中很常見。心血管疾病與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)，高Hcy水平表明心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。過(guò)量的Hcy可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加血小板活性，促進(jìn)血小板粘附和聚集，從而增加血栓的形成，抑制膽固醇代謝，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。補(bǔ)充葉酸可有效預(yù)防Hcy血癥患者心腦血管事件的發(fā)生；它可以降低血壓和總Hcy水平，防止卒中和心血管疾病。

1.6 糖尿病 糖尿病是一種代謝性疾病，以高血糖為主要標(biāo)志，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。成人糖尿病患者因心臟病相關(guān)原因?qū)е碌乃劳雎矢哂诜翘悄虿』颊摺４罅孔C據(jù)支持糖尿病和糖化血紅蛋白(HbA1c)與不良CV結(jié)局的相關(guān)性[18]。老年女性有糖代謝異常，可引起心肌微血管疾病，加重心肌負(fù)荷，導(dǎo)致心肌損害。Appiah等[19]研究了雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)(bilateral salpingo-oophorectomy，BSO)的病史與女性2型糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)心血管疾病之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，BSO并沒有減少心血管疾病的發(fā)生，這表明雄激素的過(guò)度分泌并不是導(dǎo)致女性2型糖尿病患者心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的原因。Selvinetal等[20]認(rèn)為女性的糖尿病前期和糖尿病與冠心病獨(dú)立相關(guān)，高敏感性肌鈣蛋白(hs-cTnT)可用于預(yù)測(cè)未來(lái)的病死率和心血管事件。

2 非傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素

2.1 妊娠高血壓 妊娠是心臟代謝的壓力源，可能揭示潛在的血管和代謝異常。高血壓影響約10%的妊娠，是孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病率和死亡率的主要原因之一[21]。妊娠高血壓和妊娠糖尿病已被認(rèn)為與今后罹患高血壓和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[22, 23]。妊娠期高血壓病患者CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制尚不清楚，一些研究表明，先兆子癇患者超聲心動(dòng)圖顯示心功能障礙、心室肥厚、局部心肌缺血和纖維化[24]。先兆子癇和心血管疾病也有相似的危險(xiǎn)因素，包括肥胖、胰島素抵抗和腎臟疾病。薈萃分析顯示，先兆子癇增高了缺血性心臟病的相對(duì)發(fā)病率，并且可能與女性心血管疾病獨(dú)立相關(guān)[25]。

2.2 妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM) 妊娠糖尿病(GDM)是指妊娠晚期新發(fā)的糖耐量受損。妊娠期糖尿病對(duì)心血管代謝有不利影響，會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)。正常的葡萄糖代謝通常在生產(chǎn)后恢復(fù)。然而，盡管葡萄糖代謝恢復(fù)正常，有GDM病史的女性也是CVD的高危人群[23]。

2.3 自身免疫性疾病 系統(tǒng)性自身免疫性疾病，已被證明與心血管疾病有關(guān)，女性往往比男性更容易受到影響。據(jù)報(bào)道，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高1.5倍[26]。在病例對(duì)照研究中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡據(jù)報(bào)道會(huì)使一般人群心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加9～50倍[27]。有學(xué)者推測(cè)，這些炎性疾病會(huì)影響微血管系統(tǒng)，也會(huì)導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，這兩種情況都會(huì)增加急性CV事件的風(fēng)險(xiǎn)[28]。

2.4 抑郁癥 抑郁癥被認(rèn)為是心臟病的前兆。根據(jù)NHANESI的研究，與沒有抑郁癥的女性相比，有抑郁癥的女性患冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更高[29]。抑郁還與其他心血管危險(xiǎn)因素有關(guān)，如吸煙和缺乏體育活動(dòng)。女性患抑郁癥的比例大約是男性的兩倍[30]。有研究表明，抑郁癥與女性心肌梗死明顯相關(guān)，是早發(fā)心肌梗死的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[31]。

2.5 乳腺癌放射治療 放射治療與乳腺癌患者心臟死亡和發(fā)病的增加有關(guān)。輻射損傷可引起縮窄性心包炎、心肌纖維化、瓣膜和冠狀動(dòng)脈病變。心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加與暴露于心臟的劑量大小成正比，開始于暴露后幾年，并持續(xù)至少20年[32]。有研究表明，每增加1 Gy的中位平均心臟劑量(mean heart dose, MHD)主要的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加7.4%[32]。心臟的安全劑量存在爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為應(yīng)該將平均心臟劑量MHD作為考慮心臟限量的標(biāo)準(zhǔn)，MHD<3.3 Gy可能是較為安全的[33]；也有專家學(xué)者認(rèn)為MHD在1.6～2.5 Gy可能是安全的[34]?？傊?，心臟的輻射劑量越低越好。

2.6 停經(jīng)及激素治療(hormone replacement therapy，HRT) 雌激素被認(rèn)為是通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)的雌激素受體起作用的。改善動(dòng)脈壁對(duì)損傷的反應(yīng)，促進(jìn)血管內(nèi)皮化，抑制血管損傷后平滑肌細(xì)胞增殖和基質(zhì)沉積。雌激素還通過(guò)血管舒張作用阻止冠狀動(dòng)脈痙攣，血管舒張作用是由一氧化氮(NO)的快速增加和NO基因的誘導(dǎo)介導(dǎo)的。雌激素除了對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞有影響外，還對(duì)心肌細(xì)胞有影響。雌激素可防止心肌細(xì)胞凋亡，抑制心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)。因此，絕經(jīng)后的女性失去了雌激素的心臟保護(hù)作用，患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)認(rèn)為更年期是冠心病的危險(xiǎn)因素，絕經(jīng)后女性給予雌、孕激素治療可以緩解圍絕經(jīng)期綜合征的癥狀。但許多研究結(jié)果表明，雌激素替代治療會(huì)增加乳腺癌、心血管事件等風(fēng)險(xiǎn)[35]。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，在有冠心病的老年絕經(jīng)后婦女中，雌激素-黃體酮替代療法可能在治療的第一年顯著增加冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)[36]。在婦女健康倡議(WHI)研究中，沒有心臟保護(hù)作用，還可能產(chǎn)生了危害。在心臟和雌激素/黃體酮替代研究(HERS)試驗(yàn)的二級(jí)預(yù)防隊(duì)列中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。因此，HRT不推薦用于CVD的一級(jí)或二級(jí)預(yù)防[37]，自從WHI的研究結(jié)果發(fā)表以來(lái)，使用絕經(jīng)后激素療法的人數(shù)減少了。

在全球老齡化的背景下，心血管疾病已成為中國(guó)女性的頭號(hào)死亡原因。隨著對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病理生理認(rèn)識(shí)的增加，生活方式干預(yù)在減少冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中發(fā)揮著重要作用。然而，目前，對(duì)絕經(jīng)期女性心血管疾病的關(guān)注較少。更年期女性的心悸、胸悶等癥狀，在臨床實(shí)踐中往往被診斷為更年期綜合征，容易忽視女性冠心病的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)不同人群影響冠心病的因素不同，其他影響因素與女性冠心病的關(guān)系還有待進(jìn)一步探討。加強(qiáng)對(duì)女性冠心病患者的健康教育，減輕疾病負(fù)擔(dān)，提高生活質(zhì)量，制定合理的預(yù)防策略，都是至關(guān)重要的問題。