《人感染動(dòng)物源性流感預(yù)防控制技術(shù)指南(試行)》淺析：動(dòng)物源性流感與流感大流行

楊靜，陳濤

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所國(guó)家流感中心，世界衛(wèi)生組織流感參比和研究合作中心，北京 102206

近兩年，在新冠肺炎全球大流行的大背景下，公眾對(duì)傳染病的認(rèn)識(shí)和關(guān)注都提高到了一定的程度，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)明確提出要多病同防，堅(jiān)決維護(hù)人民群眾身體健康[1]。從近些年我國(guó)報(bào)告的發(fā)病數(shù)據(jù)來看，人感染動(dòng)物源性流感的病例數(shù)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，一方面是人類與動(dòng)物的頻繁接觸以及病毒不斷變異的不穩(wěn)定性造成了人類感染風(fēng)險(xiǎn)的不斷增加，另一方面也是得益于各地檢測(cè)意識(shí)和技術(shù)水平的提高，一些散發(fā)和偶發(fā)病例才能夠不斷被發(fā)現(xiàn)。但與此同時(shí)，我國(guó)各地對(duì)人感染動(dòng)物源性流感發(fā)現(xiàn)、報(bào)告和應(yīng)急處置的及時(shí)性、準(zhǔn)確性和規(guī)范性尚存在一些短板和不足。因此，及時(shí)制定一部科學(xué)的技術(shù)指南就顯得尤其必要。為此，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)及時(shí)組織專家研究制定了《人感染動(dòng)物源性流感預(yù)防控制技術(shù)指南(試行)》(以下簡(jiǎn)稱《技術(shù)指南》)，并于2021年7月份印發(fā)至各地[2]。筆者參與了《技術(shù)指南》制定和印發(fā)的相關(guān)工作，現(xiàn)就甲型流感病毒及其變異、動(dòng)物源性流感病毒及其致病性、動(dòng)物源性流感與流感大流行等幾個(gè)問題進(jìn)行討論，以期進(jìn)一步提高各地對(duì)人感染動(dòng)物源性流感防控工作重要性的認(rèn)識(shí)，提升防控水平。

1 甲型流感病毒及其變異

目前，在不同類型的流感病毒中，能夠引起人群季節(jié)性流感的主要型別是甲型。歷史上有記載的全球性流感大流行都是由甲型流感病毒引起的，同時(shí)它在動(dòng)物中也廣泛分布，引起動(dòng)物流感流行，造成大量動(dòng)物死亡。

甲型流感病毒根據(jù)其表面血凝素(hemagglutinin，HA)和神經(jīng)氨酸酶(neuraminidase，NA)不同的蛋白結(jié)構(gòu)和基因特性，可以分成不同的亞型[3]。截至目前已發(fā)現(xiàn)18種HA(HA1—HA18)和11種NA(NA1—NA11)[4]。HA和NA之間可以自由組合，理論上流感病毒的亞型有198種[4-8]。幾乎所有的病毒亞型都可以在水禽間傳播，但自1918年以來從人類身體標(biāo)本中檢測(cè)到的甲型流感僅包括H1N1(1918年)、H2N2(1957年)、H3N2(1968年)、H7N7(1979年)、H1N2(1981年)、H5N1(1997年)、H9N2(1998年)、H7N2(2003年)、H7N3(2004年)、H10N7(2010年)、H7N9(2013年)、H6N1(2013年)、H10N8(2013年)、H5N6(2014年)、H7N4(2018年)和H10N3(2021年)[9-14]。部分甲型流感病毒也能感染其他哺乳動(dòng)物，如豬、貓、狗、馬、雪貂，以及海洋里的鯨魚、海豹。

甲型流感病毒變異主要是由其表面的HA和NA抗原性變異引起的，抗原性發(fā)生轉(zhuǎn)變常常引發(fā)全球性大流行，流感病毒抗原性變異有以下兩種形式[15]：一種是抗原性漂移，主要由編碼血凝素的基因持續(xù)發(fā)生點(diǎn)突變，積累起來使得氨基酸序列發(fā)生改變，血凝素蛋白分子上的抗原位點(diǎn)也就發(fā)生了相應(yīng)的改變，另外序列出現(xiàn)缺失或插入也可造成抗原漂移的發(fā)生。抗原性漂移變異幅度小，屬于量變，可以引起流感中小流行。另外一種是抗原性轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變僅在甲型流感病毒中發(fā)生，出現(xiàn)抗原性完全不同的新亞型，變異由量變積累為質(zhì)變[16]。因?yàn)槿巳簩?duì)新的流感病毒亞型普遍缺乏免疫力，所以當(dāng)新的流感病毒亞型出現(xiàn)時(shí)，全球流感大流行的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)顯著上升。

2 動(dòng)物源性流感病毒及其致病性

動(dòng)物源性流感病毒在以前主要指的是禽流感病毒。感染禽類的甲型流感病毒被稱為禽流感病毒，是正黏病毒科流感病毒屬的單股負(fù)鏈RNA病毒。1878年，意大利學(xué)者最早報(bào)道了歷史上稱為“雞瘟”的禽流感；1955年，科學(xué)家根據(jù)病毒顆粒核蛋白抗原特性首次證實(shí)禽類感染的流感病毒為甲型流感病毒；1959年，研究人員在蘇格蘭的發(fā)病雞場(chǎng)中分離到第1株H5病毒(H5N1)，而此前分離的均為H7亞型；1961年，研究人員從南非發(fā)病的燕鷗中分離到第2株H5毒株，首次報(bào)道了從野禽中獲得的具有致病力的流感病毒；1981年，第一屆國(guó)際禽流感學(xué)術(shù)會(huì)議上廢除了“雞瘟”這一名稱，改稱“禽流感”[17]。

1980年以前，禽流感病毒是指從禽類中分離出的流感病毒。后來，又發(fā)現(xiàn)禽流感病毒不僅感染禽類，還能感染哺乳動(dòng)物，甚至人類，因此，1980年世界衛(wèi)生組織通過了流感病毒毒株命名法修正案，流感病毒命名法中取消了宿主的名稱。流感病毒基因具有較嚴(yán)格的宿主特異性，其造成的嚴(yán)重危害越來越引起人們的關(guān)注，近年來不論從何種宿主中分離出的流感病毒，只要其基因組特異性為禽流感病毒，都統(tǒng)稱為禽流感病毒[18]。

依據(jù)對(duì)禽類的致病能力大小，禽流感可分為高致病性、低致病性和非致病性三大類[19]。高致病性禽流感在禽之間的傳播速度最快，禽類感染后發(fā)病率和死亡率均較高。高致病性禽流感的宿主范圍會(huì)不斷擴(kuò)大，可感染虎、家貓、豬等哺乳動(dòng)物甚至可以感染人類。低致病性禽流感對(duì)家禽的影響沒有高致病性禽流感嚴(yán)重，其本身不會(huì)造成禽群的大規(guī)模死亡，但是感染后往往導(dǎo)致禽類的免疫力降低，容易造成并發(fā)或繼發(fā)感染。被非致病性禽流感感染的家禽不出現(xiàn)死亡或無明顯癥狀，感染后的禽類體內(nèi)僅產(chǎn)生病毒抗體。

目前已知的高致病性禽流感都由H5和H7亞型(以H5N1和H7N7為代表)引起，但并非所有的H5和H7亞型引起的禽流感均為高致病性[19]。替換高致病性禽流感病毒的任一基因節(jié)段可以令其失去致病性；同樣，重配兩低致病性的親本毒株也可產(chǎn)生高致病性的重配株，說明致病性是由多基因決定的。2017年中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所陳化蘭研究員課題組在廣東分離的7株H7N9病毒在血凝素基因裂解位點(diǎn)發(fā)生變異，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)毒株變異后對(duì)雞致死性很高[20]。多個(gè)堿性氨基酸殘基存在于HA蛋白酶切位點(diǎn)附近，可能是造成禽流感病毒致病性高的重要原因之一[21]。

3 動(dòng)物源性流感與流感大流行

甲型流感在不同宿主之間跨種傳播時(shí)往往會(huì)產(chǎn)生新的重配病毒，歷次導(dǎo)致流感大流行的病毒都是這種重配產(chǎn)生的新病毒。如引起1957年和1968年流感大流行的新病毒，就是由禽流感病毒與當(dāng)時(shí)人群中流行的流感病毒重配產(chǎn)生的[22-23]。引起2009年流感大流行的甲型H1N1病毒，就是人-豬-禽流感病毒的重配病毒[24]。

人類對(duì)大多數(shù)HA和NA組合的流感病毒亞型缺乏免疫力。所以，禽流感病毒的存在，使得人類發(fā)生新的流感大流行的風(fēng)險(xiǎn)上升。截至目前，能直接感染人的禽流感病毒有10種，分別是H5N1、H5N6、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N3，這些病毒不斷跨種傳播的現(xiàn)象提醒我們，再次發(fā)生流感大流行的威脅始終存在[25]，世界衛(wèi)生組織也一直將流感大流行作為人類面臨的十大公共衛(wèi)生威脅之一[26]。而其中近年來最引人關(guān)注的為禽H5N1、H5N6和H7N9亞型流感病毒，目前雖然認(rèn)為這些病毒僅在一些罕見情況,如重癥患者與照護(hù)者之間發(fā)生非常密切和長(zhǎng)期接觸時(shí)會(huì)出現(xiàn)人際傳播，且沒有持續(xù)性人際傳播，但這些人類偶發(fā)的感染動(dòng)物源性流感病毒及其引發(fā)的高致病性，已引起全世界普遍關(guān)注，并擔(dān)心是否會(huì)引發(fā)新一輪的全球流感大流行[27-28]。

當(dāng)新的動(dòng)物源性流感出現(xiàn)，且人類對(duì)這種病毒缺乏免疫力，伴隨著全球范圍內(nèi)人員的流動(dòng)，局部流行有可能迅速發(fā)展成為全球大流行，人類的公共衛(wèi)生體系幾乎來不及去防御[29]。陳化蘭研究員課題組對(duì)2010年8月至2013年3月期間我國(guó)24個(gè)省豬群中采集的3萬多份標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)歐亞類禽H1N1豬流感病毒已獲得感染人的能力[30]，提示當(dāng)前監(jiān)測(cè)到的動(dòng)物源性流感病毒中，該病毒有很大可能引起下次人流感大流行。

因此，針對(duì)眾多可感染人的動(dòng)物源性流感病毒，持續(xù)對(duì)動(dòng)物和人群開展監(jiān)測(cè)，對(duì)發(fā)生的人類感染病例開展及時(shí)、詳細(xì)的調(diào)查，積極制定應(yīng)對(duì)流感大流行準(zhǔn)備計(jì)劃與應(yīng)急預(yù)案就顯得尤為必要。相關(guān)部門需要進(jìn)一步加強(qiáng)動(dòng)物流感病毒監(jiān)測(cè)工作，密切追蹤病毒的變異情況，及早發(fā)現(xiàn)可能對(duì)人的致病性和傳播力增強(qiáng)的病毒亞型。

4 展 望

截至目前，我國(guó)已發(fā)現(xiàn)并報(bào)告包括H5N1、H5N6、H7N9、H7N4、H9N2、H10N8、H10N3在內(nèi)的七種亞型人感染禽流感病例，以及人感染歐亞類禽H1N1豬流感等其他動(dòng)物源性流感病例，其中僅“人感染高致病性禽流感(H5N1)”和“人感染H7N9禽流感”納入乙類法定傳染病管理，并針對(duì)性地發(fā)布了相應(yīng)的應(yīng)急預(yù)案和防控方案。而對(duì)于其他動(dòng)物源性流感病毒感染，尚缺乏防控技術(shù)指導(dǎo)文件。為此，該《技術(shù)指南》從適用范圍、疾病概述、發(fā)現(xiàn)與報(bào)告、病例診斷和管理、流行病學(xué)調(diào)查、可疑暴露者和密切接觸者的判定與管理、標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、感染預(yù)防控制、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、信息發(fā)布和通報(bào)、風(fēng)險(xiǎn)溝通和健康教育等11個(gè)部分，全面系統(tǒng)地概述了動(dòng)物源性流感知識(shí)，梳理了疫情防控和處置的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵技術(shù)，為全國(guó)各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)的專業(yè)人員提供科學(xué)規(guī)范的技術(shù)指導(dǎo)，更為我國(guó)防范流感大流行打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

《技術(shù)指南》的重要作用體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面[2]：一是從內(nèi)容上梳理和規(guī)范了人感染動(dòng)物源性流感疫情(包括目前已發(fā)生和未來可能發(fā)生)的發(fā)現(xiàn)、調(diào)查、報(bào)告、檢測(cè)、診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、病例管理、健康宣教等相關(guān)措施的操作流程，可以直接指導(dǎo)各地及時(shí)高效地處置和防控人感染動(dòng)物源性流感的散發(fā)病例或聚集性疫情；二是在適用范圍上不僅可用于我國(guó)各級(jí)衛(wèi)生健康行政部門、疾控機(jī)構(gòu)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的疫情防控和處置，還可用于規(guī)范各高校和科研機(jī)構(gòu)等單位在開展人類相關(guān)標(biāo)本檢測(cè)時(shí)涉及的信息報(bào)告、樣本報(bào)送等工作流程；三是明確各省在作出首例人感染某型動(dòng)物源性流感病毒病例的疑似診斷后，要經(jīng)過中國(guó)疾控中心復(fù)核才能確診。此外，《技術(shù)指南》首次明確了可疑暴露者就是指暴露于動(dòng)物源性流感病毒檢測(cè)陽性的動(dòng)物、環(huán)境,且未采取有效防護(hù)的養(yǎng)殖、屠宰、販賣、運(yùn)輸、加工等人員；明確了針對(duì)病例開展標(biāo)本采集和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的策略，以及相關(guān)工作開展的時(shí)間節(jié)點(diǎn)和生物安全要求[2]。

總之，《技術(shù)指南》的制定和實(shí)施，將為各地科學(xué)開展人感染動(dòng)物源性流感疫情應(yīng)急處置，整合和規(guī)范各類各亞型動(dòng)物源性流感病例的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、診斷、調(diào)查和感染控制等防控工作，提高流感大流行應(yīng)對(duì)準(zhǔn)備能力發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。