臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生科研思維和能力培訓(xùn)現(xiàn)狀及實踐探索
——以“肝癌外科治療”為例▲

鐘鑒宏 齊魯楠 張志明 向邦德 馬 良

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽外科，廣西南寧市 530021)

2014年7月，我國六部委聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于醫(yī)教協(xié)同深化臨床醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)改革的意見》，要求推進(jìn)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)位碩士研究生(簡稱專碩生)培養(yǎng)的改革。2015年起，新招收的所有臨床醫(yī)學(xué)專碩生同時也是參加住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)的住院醫(yī)師，招生與招錄、培養(yǎng)過程與培訓(xùn)過程、學(xué)歷學(xué)位授予與職業(yè)規(guī)培證書發(fā)放相結(jié)合，實現(xiàn)畢業(yè)生《碩士研究生畢業(yè)證》《碩士研究生學(xué)位證》《執(zhí)業(yè)醫(yī)師資格證》和《住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)合格證書》四證合一[1]。因?qū)４T生教育與住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)實行“雙軌合一”，現(xiàn)階段多數(shù)醫(yī)學(xué)院校及其附屬醫(yī)院相關(guān)部門及導(dǎo)師非常重視學(xué)生的臨床實踐能力的培養(yǎng)，卻忽視了對專碩生進(jìn)行系統(tǒng)臨床科研思維和能力的培訓(xùn)。這種現(xiàn)象可能導(dǎo)致相當(dāng)部分的專碩生即便經(jīng)過33個月的臨床輪轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)，畢業(yè)時的臨床科研能力仍較差，甚至仍為零基礎(chǔ)，不利于今后在臨床工作中遇到問題時積極主動思考、尋找答案，更不利于培養(yǎng)開展前瞻性或回顧性研究的能力?，F(xiàn)從臨床科研的角度對“雙軌合一”培訓(xùn)中存在的問題、培訓(xùn)現(xiàn)狀作一梳理，并以“肝癌外科治療”為例探討專碩生臨床科研思維和能力的培養(yǎng)。

1 臨床科研的意義

中華醫(yī)學(xué)會對臨床科研的定義包括主要研究內(nèi)容(疾病的診斷、治療、預(yù)后、病因和預(yù)防)、主要研究對象(患者)、主要研究基地(醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu))和科學(xué)研究活動(由多學(xué)科人員共同參與組織實施)[2]。臨床科研包括四個基本特征：圍繞臨床問題開展臨床研究、將臨床工作平臺改造成為“實驗室”、以患者為主要研究對象以及多學(xué)科參與。臨床研究也是科學(xué)，和基礎(chǔ)科研的思路一樣，需要科學(xué)假說、嚴(yán)格的科研設(shè)計和質(zhì)控。臨床科研的切入點來自日常臨床實踐中遇到的問題，研究得出的結(jié)果(結(jié)論)反哺于臨床，為臨床服務(wù)。臨床科研是醫(yī)學(xué)科學(xué)從基礎(chǔ)走向臨床的必經(jīng)之路。北京大學(xué)臨床研究所所長方偉崗教授認(rèn)為[2]：“臨床研究對于發(fā)現(xiàn)臨床問題、總結(jié)疾病的臨床特點和診治規(guī)律、病因的探索與確定、預(yù)防和治療效果的評價，乃至對確定恰當(dāng)?shù)尼t(yī)療保險政策和衛(wèi)生行政管理措施等都起著至關(guān)重要的作用”。

2 “雙軌合一”培訓(xùn)中存在的問題

總體來說，雙軌合一的培訓(xùn)模式雖有諸多優(yōu)點，但目前也存在一些亟待解決的問題：(1)依照相關(guān)規(guī)定，專碩生需進(jìn)行為期33個月的臨床輪轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)，每個科室的輪轉(zhuǎn)時間多為2～3個月。專碩生的學(xué)科輪轉(zhuǎn)時間短，導(dǎo)師帶教時間不足，在一定程度上制約著專碩生科研能力的培養(yǎng)。(2)部分導(dǎo)師更注重專碩生臨床技能的培訓(xùn)，輕視了學(xué)生科研思維和能力的培養(yǎng)，因此有必要強(qiáng)化導(dǎo)師對專碩生科研思維和能力培養(yǎng)的意識。(3)在“雙軌合一”培養(yǎng)模式的現(xiàn)有培養(yǎng)計劃中，專碩生沒有完整的時間去做科研，只能利用節(jié)假日等休息時間去進(jìn)行一些較為簡單的科研工作，如收集、整理病例資料等，導(dǎo)致學(xué)業(yè)負(fù)擔(dān)加重，其科研能力得不到系統(tǒng)的強(qiáng)化，不利于其科研思維的培養(yǎng)和操作技能的規(guī)范化訓(xùn)練[1，3]。

3 專碩生臨床科研培訓(xùn)的現(xiàn)狀

一項以1 000例已完成住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)的專碩生作為調(diào)查對象的研究顯示[4]，近13%的專碩生沒有接受過任何科研能力的培訓(xùn)，39%的專碩生僅在少數(shù)輪轉(zhuǎn)科室接受過科研能力培訓(xùn)；而學(xué)生對目前科研能力培訓(xùn)的評價，竟有一半的專碩生認(rèn)為對臨床科研思維的提升幫助較少，有10%的人認(rèn)為完全沒有幫助。另一項針對兒科學(xué)專碩生的問卷調(diào)查則發(fā)現(xiàn)[5]，雖然絕大多數(shù)(93%)專碩生認(rèn)為需要開設(shè)科研培訓(xùn)課程，但超半數(shù)(64%)的專碩生文獻(xiàn)閱讀量每月不超過4篇，僅有25%的專碩生以第一作者發(fā)表文章，說明有必要通過開設(shè)臨床科研培訓(xùn)課程來促進(jìn)專碩生臨床科研思維和寫作能力的提升。筆者2018年亦曾利用問卷調(diào)查過86名處于第三學(xué)年的專碩生，發(fā)現(xiàn)17%的學(xué)生從未參加過臨床科研的相關(guān)培訓(xùn)或講座，近一半的人在第二學(xué)年下學(xué)期尚未確定畢業(yè)論文方向，以第一作者發(fā)表過臨床相關(guān)論文(包括Meta分析)者僅11%。因此，專碩生科研能力的培訓(xùn)有待進(jìn)一步提升，有必要優(yōu)化33個月的臨床輪轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)方案，增加科研課程設(shè)置，同時加強(qiáng)導(dǎo)師隊伍建設(shè)，促進(jìn)臨床與科研相結(jié)合，培養(yǎng)臨床與科研全面發(fā)展的專碩生。

4 臨床科研思維和能力培訓(xùn)的探索

目前多數(shù)高校要求專碩生畢業(yè)時需進(jìn)行學(xué)位論文答辯。臨床科研中很多專碩生甚至其導(dǎo)師往往以自己最習(xí)慣的思維進(jìn)行臨床科學(xué)研究。在進(jìn)行臨床科研設(shè)計時，存在較多問題，例如不懂臨床研究“三要素”和“四原則”、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)不明確、結(jié)局觀察指標(biāo)選擇不恰當(dāng)、組間患者基線資料不匹配、隨意設(shè)立對照組、樣本量估算錯誤、數(shù)據(jù)描述不恰當(dāng)、隨機(jī)分配方法不正確、統(tǒng)計分析方法選擇不合理等。而且，很多專碩生由于缺乏臨床科研論文的寫作知識與經(jīng)驗，論文難以得到及時發(fā)表，相當(dāng)部分專碩生畢業(yè)后更是放棄論文發(fā)表，致使很多有研究價值的資源被浪費。

筆者及所在的肝膽外科團(tuán)隊從2013年開始，每年不定期地利用周末或晚上時間對部分七年制本碩連讀和隨后的專碩生進(jìn)行科研講座，或以小班或一對一方式培訓(xùn)，發(fā)現(xiàn)對其臨床科研思維的培養(yǎng)有一定的益處。近幾年培養(yǎng)的專碩生中80%以上在畢業(yè)時已經(jīng)以第一作者發(fā)表了論文；在臨床工作中遇到問題時，更能主動地檢索相關(guān)文獻(xiàn)、查找資料、尋找證據(jù)，以科研思維方式解答臨床問題。

我們在專碩生的培訓(xùn)中，以臨床問題為切入口進(jìn)行科研思維和能力培養(yǎng)的探索性實踐，現(xiàn)以“肝癌外科治療”為例進(jìn)行闡述。

4.1 臨床問題的設(shè)立 由于起病隱匿，肝細(xì)胞癌(簡稱肝癌)患者在明確診斷時往往已是中晚期。肝切除術(shù)是早期肝癌主要的根治性治療方案之一，但術(shù)后肝功能衰竭在一定程度上限制了手術(shù)適應(yīng)證的拓展，術(shù)后復(fù)發(fā)率高則是制約手術(shù)療效的瓶頸。在臨床實踐中，肝癌術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率達(dá)13.4%[6]，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可高達(dá)74%[7]。預(yù)防術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)是醫(yī)患雙方一致的追求目標(biāo)。然而，目前國內(nèi)外肝癌相關(guān)規(guī)范、指南或共識中，除了詳細(xì)敘述肝癌手術(shù)適應(yīng)證(多局限于早期肝癌)外，并無明確推薦意見用于預(yù)防肝癌術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生。在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)方面，目前亦無公認(rèn)的治療方案。因此，很有必要開展前瞻性或回顧性臨床研究，探討并最終解決肝癌術(shù)后肝功能衰竭和腫瘤復(fù)發(fā)這兩個重要的臨床問題。

4.2 肝癌手術(shù)適應(yīng)證的拓展 歐洲與美國的肝癌診療指南認(rèn)為中期和晚期肝癌不適合手術(shù)治療，若合并門靜脈高壓更是手術(shù)治療的禁忌證。然而，臨床實踐中常有中晚期肝癌患者甚至合并門靜脈高壓的患者接受手術(shù)治療，這些患者能否從手術(shù)治療中獲益，或是接受了過度治療，有必要通過臨床研究回答這個問題。為此，我們先對專碩生進(jìn)行臨床科研相關(guān)知識的培訓(xùn)，設(shè)計回顧性隊列研究，收集相關(guān)臨床資料，根據(jù)既定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選定病例，分析、總結(jié)數(shù)據(jù)，撰寫論文并投稿。我們的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，無論是中期還是晚期肝癌，甚至合并門靜脈高壓，只要肝功能良好、殘肝足夠，患者均能從肝切除術(shù)中獲益，患者長期生存明顯優(yōu)于指南推薦的治療方案，相關(guān)成果分別發(fā)表在《外科學(xué)年鑒》[7]《外科學(xué)腫瘤年鑒》[8]和 《公共科學(xué)圖書館·綜合》(PLoSOne)[9]。從系統(tǒng)評價(近2萬病例)的角度亦得出類似的結(jié)論[10]。中期肝癌、晚期肝癌和合并門靜脈高壓的論著成果已作為制訂《2016年亞太肝癌指南共識》、2017年和2019年版中國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》的參考文獻(xiàn)。下一步，我們將開展前瞻性隨機(jī)對照試驗，用高質(zhì)量的循證證據(jù)回答以上臨床問題。通過開展以上研究，參與項目的專碩生們明白了指南不是一成不變的，更不是不可挑戰(zhàn)的，同時對臨床科研的重要性和意義有了更深刻的認(rèn)識。

4.3 術(shù)前預(yù)測肝癌術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生 如果能在肝癌患者接受手術(shù)前精準(zhǔn)預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率并做好預(yù)防對策，則可降低手術(shù)風(fēng)險、縮短住院時間、減少治療費用，甚至降低術(shù)后死亡率。既往的臨床工作中多使用Child-Pugh評分系統(tǒng)評價患者肝功能，其對患者術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生的預(yù)測有一定的價值。但Child-Pugh評分系統(tǒng)包含五個指標(biāo)，且部分指標(biāo)(如腹水和肝性腦病)的判斷存在主觀性，限制了臨床的使用。既往研究提示總膽紅素-白蛋白評分系統(tǒng)可用于預(yù)測肝癌患者術(shù)后生存情況，但能否用于預(yù)測術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生尚未見報道。為此，我們通過上述的臨床科研相關(guān)方法分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)總膽紅素-白蛋白評分系統(tǒng)可精準(zhǔn)預(yù)測肝癌患者術(shù)后是否發(fā)生肝功能衰竭，且預(yù)測準(zhǔn)確度顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的Child-Pugh評分系統(tǒng)，成果發(fā)表于《英國外科雜志》(BritishJournalofSurgery)[6]。此成果有利于在肝癌患者接受手術(shù)前預(yù)測其術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險大小，使肝功能衰竭發(fā)生率高的患者避免了手術(shù)，或提前做好相關(guān)預(yù)案，從而降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。本例除有助于讓參與項目的專碩生掌握肝功能衰竭評價體系之外，也使其在課題設(shè)計、數(shù)據(jù)收集、論文撰寫以及后續(xù)投稿、返修、最終發(fā)表等過程中充分了解臨床科研的思維、實施路徑、方法和程序等。運用本成果指導(dǎo)于臨床實踐中，專碩生更能感受到一種成就感。

4.4 術(shù)前預(yù)測肝癌患者術(shù)后的長期預(yù)后 肝癌患者入院時，需完善血常規(guī)、肝功能、凝血功能、腎功能等常規(guī)檢查。那么，在符合肝癌常規(guī)手術(shù)適應(yīng)證的前提下，能否利用這些指標(biāo)建立手術(shù)預(yù)后模型，在術(shù)前篩選出最佳獲益人群？炎癥可促進(jìn)肝癌的發(fā)生發(fā)展，而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例可反映機(jī)體炎癥程度。因此，我們推測中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例或許可用于預(yù)測肝癌患者術(shù)后的預(yù)后。為此，我們通過培訓(xùn)專碩生，回顧性收集本單位2004～2011年接受肝切除術(shù)治療的肝癌患者資料及隨訪數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)根據(jù)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比例可將患者分為預(yù)后良好和預(yù)后差兩組[11]，提示炎癥水平與肝癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。另外，肝功能指標(biāo)中的前白蛋白屬于營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，在一定程度上亦可反映肝硬化的程度，但其并未被常規(guī)用于肝功能的評估。我們指導(dǎo)專碩生回顧性分析了526例接受肝切除術(shù)治療的肝癌患者的基線資料和預(yù)后資料，發(fā)現(xiàn)患者術(shù)前前白蛋白水平<200 mg/L，與其預(yù)后差顯著相關(guān)[12]，提示應(yīng)將術(shù)前前白蛋白水平納入手術(shù)適應(yīng)證及預(yù)后判斷的范疇。這兩個例子讓專碩生明白了臨床科研不一定需要高大上的設(shè)計與統(tǒng)計，課題切入點只要有臨床價值，僅僅基于臨床常規(guī)的檢驗項目也可以在國際專業(yè)期刊發(fā)表論文。

4.5 圍術(shù)期及術(shù)后抗病毒治療對肝癌患者預(yù)后的影響 乙型肝炎病毒感染是中國肝癌患者的最主要致病因素。對于接受肝切除術(shù)的肝癌患者，2013年以前無任何指南或共識提及術(shù)后持續(xù)抗病毒治療；在腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)后以及對總生存率的影響方面，亦很少有文獻(xiàn)提及。為此，我們安排專碩生回顧性總結(jié)既往接受肝切除術(shù)治療患者的臨床資料和預(yù)后數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后抗病毒治療可降低肝癌患者的遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)率，最終提高總生存率[13]。另外，圍術(shù)期抗病毒治療還能降低乙肝病毒再激活的概率，從而改善術(shù)后肝功能[14]。我們近期開展的前瞻性研究則發(fā)現(xiàn)，對于乙肝表面抗原陽性，但HBV DNA陰性的肝癌患者，圍術(shù)期及隨后的持續(xù)抗病毒治療仍然可提高患者生存率[15]。而對于抗病毒藥物的選擇，目前臨床上亦無統(tǒng)一意見，有必要開展臨床研究回答這個問題。為此，我們從經(jīng)濟(jì)學(xué)和預(yù)后的角度，回顧性分析并比較了兩種抗病毒藥物的性價比[16]。通過開展以上研究，參與項目研究的專碩生不但掌握了開展臨床科研的相關(guān)知識，也回答了困擾臨床醫(yī)師多年的疑惑。

4.6 肝癌的微創(chuàng)治療 近年來，腹腔鏡甚至達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下的肝切除術(shù)發(fā)展迅猛[17]，但與開腹手術(shù)下行肝切除術(shù)相比，治療肝癌的安全性和遠(yuǎn)期療效尚存爭議。本中心近些年已常規(guī)開展腹腔鏡下肝切除術(shù)治療肝癌，積累了超過200例的臨床資料。我們組織專碩生回顧性收集相關(guān)臨床資料及其預(yù)后數(shù)據(jù)，分析腹腔鏡下肝切除術(shù)的安全性和療效。這類工作亦能使專碩生得到臨床科研思維和能力的訓(xùn)練。

5 建立健全專碩生臨床科研能力的培養(yǎng)機(jī)制

目前有觀點認(rèn)為專碩生和學(xué)術(shù)型研究生有本質(zhì)的區(qū)別。專碩生更傾向于臨床技能的培養(yǎng)，其畢業(yè)論文基本上集中于臨床診療過程中產(chǎn)生的問題，不強(qiáng)制要求發(fā)表論文；而學(xué)術(shù)型研究生則傾向于基礎(chǔ)學(xué)術(shù)研究方面的培養(yǎng)，繼續(xù)攻讀博士或進(jìn)站從事博士后研究工作的比例更高，畢業(yè)后可能更多地從事基礎(chǔ)學(xué)術(shù)方面的研究工作。然而，醫(yī)學(xué)發(fā)展并非一成不變，臨床診療過程也并非一帆風(fēng)順。如果一個醫(yī)生僅會根據(jù)教科書、行業(yè)規(guī)范、指南、共識等看病治病，無論是對其個人的發(fā)展還是對患者的貢獻(xiàn)都是有限的。正如劉允怡院士所言：“一名優(yōu)秀的外科醫(yī)師如果只是通過手術(shù)治療病人，他的一生只能造福有限的病人；但是，如果一名外科醫(yī)師通過醫(yī)學(xué)研究，找出一套新學(xué)說、新技術(shù)，就可使更多的病人受益”[18]。因此，專碩生的培養(yǎng)不能僅僅局限在臨床技能的培養(yǎng)上，有必要加強(qiáng)臨床科研思維的培養(yǎng)與臨床科研能力的訓(xùn)練。相關(guān)教育部門應(yīng)建立、健全科研能力培養(yǎng)培訓(xùn)機(jī)制，學(xué)校與導(dǎo)師通過建立激勵機(jī)制、搭建科研學(xué)術(shù)交流平臺、定期或不定期舉辦科研講座等方式，健全專碩生臨床科研能力的培養(yǎng)機(jī)制。

此外，培養(yǎng)單位應(yīng)重視專碩生臨床科研方面的理論學(xué)習(xí)，在規(guī)定的33個月內(nèi)除臨床技能的培訓(xùn)外，還應(yīng)系統(tǒng)性地培養(yǎng)學(xué)生的臨床科研思維；同時以臨床診療為基礎(chǔ)，訓(xùn)練專碩生的文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取、隨訪、統(tǒng)計或流行病學(xué)調(diào)查能力等，提高專碩生的科研實際操作能力以及后續(xù)發(fā)表論文的質(zhì)量。醫(yī)生的成長是一個不斷求索、不斷學(xué)習(xí)的過程，專碩生掌握的臨床科研思維將會在其未來的工作中發(fā)揮重要作用，促進(jìn)其快速成長。筆者所在的肝膽外科中心近年利用休息時間(周末和晚上)不定期舉辦專碩生小型會議培訓(xùn)，就臨床醫(yī)學(xué)的科研思路、研究方法、論文寫作，并結(jié)合具體案例舉辦講座，以提高專碩生的科研意識，教導(dǎo)專碩生能結(jié)合日常臨床工作建立一個清晰的科研思路和提高科研能力，將臨床科研與臨床工作緊密結(jié)合在一起。

我國人口基數(shù)大，患者數(shù)量多，疾病譜系廣，有豐富的臨床研究資源[19]，但與國際同行相比，我國的臨床科研能力仍顯得比較薄弱，集中體現(xiàn)在科研思維模式、課題設(shè)計等方面的落后與不足。因此，培養(yǎng)專碩生的臨床科研思維、掌握臨床科研基本技巧和工具，培養(yǎng)科研型臨床人才，有利于促進(jìn)我國臨床科研與國際接軌[2]。