冠狀動(dòng)脈分叉病變治療策略的研究現(xiàn)狀

申少夢(mèng) 杜文濤 李選選 閆 偉

(1 河北工程大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院；2 河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)二科，河北省邯鄲市 056000)

【提要】 冠狀動(dòng)脈分叉病變(CBL)至今仍是經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)中難以攻克的重大問題。本文結(jié)合分叉病變的解剖和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，分析動(dòng)脈粥樣硬化形成的原因，進(jìn)一步探討PCI術(shù)中影響分支受累的因素，并對(duì)單支架治療中不同分支的處理策略以及藥物涂層球囊(DCB)的即刻和遠(yuǎn)期療效及安全性進(jìn)行分析闡述。

冠狀動(dòng)脈分叉病變(coronary bifurcation lesions，CBL)占所有經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)病變的15%～20%[1]。然而，PCI對(duì)CBL在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，成功率較低，且近期和遠(yuǎn)期不良結(jié)果發(fā)生率較高[2]，其困難在于主支支架植入后可能出現(xiàn)斑塊或分叉嵴移位，影響分支血流，同時(shí)引起分支血管開口彈性回縮，導(dǎo)致分支閉塞，此時(shí)需要補(bǔ)救主要分支[3-4]。盡管大量臨床研究對(duì)CBL PCI的即刻和近期療效進(jìn)行了分析報(bào)道，但由于分叉血管病變位置的變異性和對(duì)維持分支血管通暢性的要求，目前對(duì)CBL的最佳介入策略的選擇仍然有爭(zhēng)論[5]。本文結(jié)合分叉病變的特點(diǎn)對(duì)其手術(shù)方式的研究近況進(jìn)行綜述。

1 CBL的定義和分型

CBL經(jīng)典的定義：在近段主支血管、遠(yuǎn)段主支血管(主支)和分支血管開口處任意部位，存在≥50%的狹窄病變[6]。目前國內(nèi)外對(duì)分叉病變的分型很多，比較常用的是Medina和Chen’s分型。Medina分型是按照主支近段、主支遠(yuǎn)端、分支的順序，每支血管狹窄程度≥50%定義為 1，<50%定義為 0，三支血管的狹窄程度由數(shù)字表示[7]。根據(jù)這種分型方法可進(jìn)一步將分叉病變分為真性分叉和假性分叉，這對(duì)后來的治療和預(yù)后提供了一定的指導(dǎo)。而Chen’s分型主要根據(jù)分支開口大小及有無嚴(yán)重狹窄病變劃分，分支開口狹窄程度以50%為界，超過為Ⅰ型，未超過為Ⅱ型，其下按照主支病變部位與分支開口的關(guān)系分為5個(gè)亞型：主支病變跨越分支開口為a，主支病變分別位于分支開口上、下、左、右則依次為b、c、d、e。如果僅分支開口有嚴(yán)重狹窄(≥50%)而主支無狹窄病變或僅有輕度病變(<50%)則為Ⅲ型。這種分型的最大優(yōu)點(diǎn)是對(duì)分叉病變的介入治療有較清晰的指導(dǎo)作用[8]。

2 CBL中粥樣硬化斑塊的形成機(jī)制

由于冠狀動(dòng)脈分叉部位的解剖學(xué)特點(diǎn)，血液流經(jīng)分叉嵴處往往會(huì)由規(guī)則的層流變成渦流或湍流，而血液的這種流動(dòng)變化會(huì)對(duì)管壁產(chǎn)生剪切應(yīng)力、徑向力以及周向力等變化，目前認(rèn)為壁面剪切應(yīng)力(wall shear stress，WSS)是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化最相關(guān)的因素。研究顯示[8-9]，生理性WSS的機(jī)械力可被內(nèi)皮細(xì)胞上的感受器轉(zhuǎn)換為生物化學(xué)信號(hào)，從而抑制血栓組織因子活性，通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的信號(hào)通路激活內(nèi)皮細(xì)胞的抗炎作用，抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成；而低震蕩WSS可通過誘導(dǎo)NF-κB轉(zhuǎn)錄，抑制內(nèi)皮的抗凋亡、抗增值和抗氧化功能，抑制循環(huán)單核細(xì)胞聚集，因此暴露于高和/或?qū)恿鱓SS區(qū)域的內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)靜止?fàn)顟B(tài)，而暴露于低和/或湍流WSS的內(nèi)皮細(xì)胞被激活，表現(xiàn)出促炎癥狀態(tài)，進(jìn)而促進(jìn)斑塊沉積，不利于血管重塑以及新內(nèi)膜的增生。生理性斑塊通常在低WSS分布區(qū)域出現(xiàn)，而分叉角度可使血液流變學(xué)發(fā)生變化進(jìn)而影響斑塊形成[10]。較大的分叉嵴會(huì)降低剪切應(yīng)力，可能會(huì)更容易出現(xiàn)斑塊的沉積[11]。

3 CBL中分支受累的影響因素

目前已證實(shí)諸多因素可影響CBL的分支受累，如斑塊的大小、形狀、位置、穩(wěn)定性，以及分支開口直徑、分叉遠(yuǎn)角、分叉所在血管部位等[12]。CBL的PCI術(shù)難度較大的原因在于每一個(gè)分叉都有其不同的特點(diǎn)，斑塊位置及斑塊大小不可能完全一致，且影響因素繁雜，不同的病變需要不同的處理策略，難以統(tǒng)一。PCI術(shù)中的操作可引起分支受累，其機(jī)制可能是主支支架植入后造成分叉嵴和斑塊的移位[13]。手術(shù)中發(fā)現(xiàn)分叉遠(yuǎn)角越小，植入主支支架后分支血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn)越高，分支開口有嚴(yán)重病變的情況更甚。雖然較大的分支遠(yuǎn)角術(shù)中發(fā)生閉塞的風(fēng)險(xiǎn)較小，但補(bǔ)救時(shí)后續(xù)器械通過的難度加大；也就是說，接近垂直的分支血管一旦閉塞，拯救較難[6]。竇克非教授通過臨床研究創(chuàng)建了用于評(píng)估CBL PCI術(shù)中分支閉塞風(fēng)險(xiǎn)的工具，即RESOLVE評(píng)分系統(tǒng)[14]，該評(píng)分系統(tǒng)包括支架前主支血流、分叉核狹窄程度、斑塊位置、主支/分支直徑比、分叉角度、支架前分支狹窄程度6個(gè)危險(xiǎn)因素，并根據(jù)最終評(píng)分分為高危組和非高危組。該研究發(fā)現(xiàn)了主支/分支直徑比的重要作用，認(rèn)為主支/分支直徑比率越大，分支閉塞風(fēng)險(xiǎn)越高。RESOLVE評(píng)分可以準(zhǔn)確有效地評(píng)估分叉病變介入治療中分支血管的閉塞風(fēng)險(xiǎn)，其有效性已經(jīng)在阜外醫(yī)院的患者群中得以證實(shí)[15]。因此分叉病變PCI術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估上述影響因素，確保主支通暢固然重要，但是不可忽略分支，在盡可能保護(hù)每一支血管的同時(shí)也要注意不可過度醫(yī)療，以免增加患者的負(fù)擔(dān)。

4 單支架治療中對(duì)分支病變的不同處理

國際上目前公認(rèn)的分叉病變的理想處理原則是：至少保證主支開放和血運(yùn)，分支血管的殘余狹窄<50%，心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級(jí)3級(jí)，即盡可能僅在主支植入支架，除非當(dāng)分支的解剖更重要，分支供血范圍更大時(shí)，可在分支植入支架，故單支架技術(shù)被看作當(dāng)今的主流[16]。雖然有大量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明在所有患者中不能提倡單一的PCI技術(shù)，但是在大多數(shù)CBL中，采用主支支架植入被認(rèn)為是首選的策略[17]。在單支架治療中，分支閉塞是主要并發(fā)癥之一，因此，我們主要探討目前單支架治療中對(duì)分支的不同保護(hù)策略的可行性和優(yōu)劣性。目前對(duì)于分支的保護(hù)已有多種術(shù)式，如拘禁導(dǎo)絲技術(shù)(jailed wire technique，JWT)、拘禁球囊技術(shù)(jailed balloon technique，JBT)，每種術(shù)式都有各自的優(yōu)劣性，目前提出的改良拘禁球囊技術(shù)(modified-jailed balloon technique，M-JBT)以及拘禁Corsair 微導(dǎo)管技術(shù)(jailed Corsair technique，JCT)比傳統(tǒng)術(shù)式可能更有優(yōu)勢(shì)。

4.1 JWT JWT是指在分支血管放入一根導(dǎo)絲以保持其血管通暢，主支植入支架后，如分支無閉塞且TIMI血流3級(jí)，則可撤出分支導(dǎo)絲，如分支TIMI血流<3級(jí)或分支閉塞，則可能需要球囊甚至支架開放分支。JWT作為一項(xiàng)傳統(tǒng)的技術(shù)，當(dāng)分支閉塞時(shí)可起到指引導(dǎo)絲的作用。但JWT并不總是能成功地防止分支閉塞，因?yàn)閷?dǎo)絲保護(hù)的空間很小，補(bǔ)救導(dǎo)絲難以通過是主要的問題[5]。在主支和分支存在嚴(yán)重狹窄的病例中，大約有三分之一的病例分支難以獲得成功的挽救，甚至可能出現(xiàn)導(dǎo)絲斷裂，JWT并不是一種完全安全的技術(shù)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，單導(dǎo)絲保護(hù)技術(shù)并不總是成功，可能出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈介入相關(guān)性心肌梗死，這不但增加了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而且影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[19]。

4.2 JBT 由于JWT成功率不高，為了更好地保護(hù)分支，有專家提出了JBT，以降低分支閉塞發(fā)生率[20]。JBT是指主支球囊預(yù)擴(kuò)張，并送入支架，分支內(nèi)送入保護(hù)球囊，保持其近端需超過主支支架近端2 mm，預(yù)先不擴(kuò)張；釋放主支支架。若此時(shí)分支TIMI血流3級(jí)，可低壓力擴(kuò)張保護(hù)球囊；若TIMI 血流1～2級(jí)，采用充分的壓力擴(kuò)張保護(hù)球囊以恢復(fù)分支血流，分支血流恢復(fù)后撤出分支球囊，主支支架球囊再次充盈，確保支架與血管壁貼壁充分。當(dāng)JBT用于嚴(yán)重分叉病變時(shí)，可以為分支預(yù)留更多空間，并防止主支支架凸出到分支，因此分支閉塞的發(fā)生率較低[18]。雖然JBT被臨床廣泛用于處理CBL，但其在操作過程中存在球囊滯留，JBT也不能完全預(yù)防分支的血流受限或閉塞，且甚至可能出現(xiàn)球囊嵌頓，嚴(yán)重的可造成分支夾層[21]，一旦出現(xiàn)夾層，則難以補(bǔ)救。

4.3 M-JBT M-JBT是在JBT基礎(chǔ)上進(jìn)行了一些變動(dòng)，選取球囊為小于分支開口直徑的半順應(yīng)球囊，其近端不超過主支支架近端，遠(yuǎn)端覆蓋分支開口處病變，主支支架球囊和分支球囊同時(shí)擴(kuò)張，分支球囊達(dá)到正常壓力后同時(shí)抽氣，主支支架采用近端優(yōu)化技術(shù)。M-JBT技術(shù)通過預(yù)留空間來保護(hù)分支血管，進(jìn)而保證分支血運(yùn)，同時(shí)減少主支支架對(duì)分叉嵴的擠壓和隆突移位，改善分支受累程度，減少急性閉塞的發(fā)生，在主支和分支之間形成有效通道，方便完成各種補(bǔ)救性操作，降低圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生的概率；如果補(bǔ)救性主分支球囊對(duì)吻，分支開口處優(yōu)化成型形成新的分叉嵴，則可避免分支支架置入[22]。M-JBT通過防止分叉嵴移位為分支開口爭(zhēng)取了更多的空間，從而減輕主支支架釋放后分支開口狹窄的加重，降低分支閉塞概率[18]。M-JBT的優(yōu)點(diǎn)在于在對(duì)吻之前阻止分叉嵴移位，避免“鏟雪”效應(yīng)，并對(duì)分叉嵴進(jìn)行重新塑形，降低了分支閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，與JBT相比，M-JBT在分支閉塞、分支夾層和術(shù)后不良心血管事件上的發(fā)生率較低[13]。雖然只是小樣本研究，但也有一定的臨床意義。

4.4 JCT JCT是一種新的技術(shù)，以預(yù)防PCI術(shù)中分支閉塞。當(dāng)支架植入時(shí)，Corsair微導(dǎo)管埋于分支，保留足夠的空間，確保分支通暢。與JBT相比，JCT造成分支夾層的風(fēng)險(xiǎn)更小，因?yàn)镃orsair表面的親水涂層具有良好的潤(rùn)滑作用，更容易旋轉(zhuǎn)和移動(dòng)[5]。Numasawa等[23]的研究也證明了這一觀點(diǎn)。Yoshida等[24]研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)嚴(yán)重再狹窄的病例中，即使最小的球囊難以通過，使用Corsair微導(dǎo)管技術(shù)也能使血管開放。目前研究顯示JCT在保護(hù)分支血管上有突出的優(yōu)點(diǎn)，但是可能還需要大樣本臨床研究進(jìn)一步證明。

5 藥物涂層球囊的應(yīng)用

由于裸金屬支架可促進(jìn)血管新內(nèi)膜生長(zhǎng)而導(dǎo)致更高的再狹窄率，而藥物洗脫支架(drug eluting stents, DES)不能解決分支的問題，這推動(dòng)了藥物涂層球囊(drug-coated balloon，DCB)的發(fā)展。 DCB技術(shù)的基本原理是球囊和藥物聯(lián)合治療冠狀動(dòng)脈病變，消除支架血栓形成，并通過不留下金屬來降低再狹窄率，歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南提出DCB是治療支架內(nèi)再狹窄的Ⅰ類適應(yīng)證[25]。DCB是指球囊表面有紫杉醇涂層，其機(jī)制主要是通過球囊承載抗細(xì)胞增殖藥物，在其擴(kuò)張過程中使藥物被血管內(nèi)膜吸收，進(jìn)而抑制血管再狹窄的過程[26]。有研究通過DES與DCB的比較[27]，發(fā)現(xiàn)DCB具有許多優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)镈CB沒有留下金屬網(wǎng)，并確保藥物的均勻分布，可能縮短雙重抗血小板治療的過程，所以提出將DCB與DES聯(lián)合應(yīng)用于彌漫性病變中，可減少支架整體的長(zhǎng)度，這也有利于降低再狹窄率。

目前CBL的PCI仍是介入治療中的難點(diǎn)，其主要原因在于諸多因素可影響分支受累的情況，目前創(chuàng)建的RESOLVE評(píng)分系統(tǒng)可以術(shù)前評(píng)估分支狹窄加重或閉塞的風(fēng)險(xiǎn)，值得普及應(yīng)用。雖然已經(jīng)有了大量針對(duì)分叉病變不同策略的臨床研究和結(jié)果，但仍沒有統(tǒng)一的指南對(duì)手術(shù)方式指導(dǎo)實(shí)踐。一般認(rèn)為，在大多數(shù)分叉病變中，單支架策略可做首選，或者說補(bǔ)救性的分支支架植入與雙支架相比無明顯缺點(diǎn)，而雙支架可能存在更多的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。因此，單支架治療中對(duì)于分支的不同處理也成為探討的焦點(diǎn)，尤其是避免分支閉塞和夾層成為重中之重。傳統(tǒng)的JWT、JBT已應(yīng)用于臨床多年，但并不能完全有效地保護(hù)分支，且有分支夾層的風(fēng)險(xiǎn)；在此基礎(chǔ)上研究的M-JBT和JCT均在分支保護(hù)上有更明顯的優(yōu)勢(shì)，它們可以有效地避免球囊嵌頓造成的分支夾層，但二者優(yōu)劣性有待比較，且遠(yuǎn)期預(yù)后效果仍需進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。研究顯示DCB可防止血管再狹窄的發(fā)生，或許可作為未來預(yù)防分支病變以及支架內(nèi)再狹窄的有力手段，但需要對(duì)照試驗(yàn)以及對(duì)遠(yuǎn)期效果的評(píng)估來進(jìn)一步證實(shí)。