新型冠狀病毒肺炎皮膚表現(xiàn)的臨床研究進(jìn)展

何 麗，朱 威

2019年12月武漢發(fā)生2019冠狀病毒?。╟orona virus disease 2019，COVID-19），病原體命名為新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2），2020年3月世界衛(wèi)生組織宣布COVID-19大流行。該病毒感染后的常見(jiàn)癥狀主要是發(fā)熱、干咳、呼吸困難、乏力等。我國(guó)早期的病例中較少有新型冠狀病毒感染皮膚表現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道，由于皮膚癥狀持續(xù)時(shí)間很短，或局部癥狀很少，有被忽略的可能。隨著全球疫情的逐漸擴(kuò)散，患者皮膚表現(xiàn)的相關(guān)報(bào)道逐漸增多，意味著該病引起的皮膚表現(xiàn)越來(lái)越受到重視。有學(xué)者指出嚴(yán)重的皮膚表現(xiàn)提示疾病預(yù)后不良，對(duì)疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有益[1]。文獻(xiàn)中描述到的皮膚并發(fā)癥有：斑丘疹、蕁麻疹、麻疹樣皮損、瘀點(diǎn)、紫癜、水皰、網(wǎng)狀青斑、凍瘡樣皮損等。本文將對(duì)目前報(bào)道的部分COVID-19患者的皮膚表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，為皮膚科醫(yī)師鑒別COVID-19相關(guān)的皮損提供參考。

1 各型皮損

1.1 麻疹樣皮損

麻疹樣皮損，即紅色斑丘疹，既有斑疹又有丘疹。斑疹為真皮內(nèi)血管擴(kuò)張而形成，未突出于皮面，指壓可褪色。丘疹是由于表皮或真皮淺層的水腫、炎癥形成，高出于皮面。斑疹和丘疹均大小不等，可融合成片。麻疹、風(fēng)疹、傳染性單核細(xì)胞增多癥、幼兒急疹、腸道病毒感染、斑疹傷寒、藥物等均可引起麻疹樣皮損。Najarian[2]報(bào)道了1例COVID-19患者，就診前2 d軀干和四肢出現(xiàn)泛發(fā)性斑疹，呈麻疹樣，疹間有正常皮膚。該患者出疹前曾因咳嗽、手足疼痛服用過(guò)阿奇霉素和本佐那酯。作者認(rèn)為該患者的皮損可能是新型冠狀病毒感染誘發(fā)的病毒疹，也可能是服用阿奇霉素或本佐那酯致敏后再誘發(fā)。

1.2 蕁麻疹

蕁麻疹是由于皮膚、黏膜小血管擴(kuò)張及滲透性增加而出現(xiàn)的一種局限性水腫反應(yīng)，常表現(xiàn)為大小不等的瘙癢性風(fēng)團(tuán)，約20%患者伴血管性水腫。病毒、細(xì)菌、真菌、支原體、衣原體、寄生蟲(chóng)等的感染均可能誘發(fā)蕁麻疹，蕁麻疹發(fā)生的核心環(huán)節(jié)是肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞活化后脫顆粒釋放組胺和炎性因子。印度尼西亞Gunawan等[3]報(bào)道了1例COVID-19患者住院后第3天面部出現(xiàn)蕁麻疹，該患者無(wú)食物過(guò)敏、藥物過(guò)敏、慢性蕁麻疹或其他過(guò)敏史，除了病毒感染以外，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)蕁麻疹的誘因?；颊咴谄p出現(xiàn)后次日口服抗組胺藥氯雷他定后癥狀改善，繼續(xù)服用治療COVID-19的藥物時(shí)，蕁麻疹仍得到改善，因此可以排除治療肺炎的藥物引起蕁麻疹的可能。西班牙馬德里Quintana-Castanedo等[4]報(bào)道了1例COVID-19患者就診前4 d出現(xiàn)蕁麻疹，皮損遍及上肢、大腿，伴輕度瘙癢，患者無(wú)任何呼吸道癥狀，胸部X線正常，實(shí)驗(yàn)室檢查排除了B19、EB病毒、風(fēng)疹、麻疹、人類(lèi)皰疹病毒、腸道病毒感染。

COVID-19患者蕁麻疹發(fā)生機(jī)制可能包括以下3個(gè)方面：①病毒感染后，補(bǔ)體激活肥大細(xì)胞引起的非免疫性蕁麻疹[5]；②血管緊張素轉(zhuǎn)換酶廣泛分布于人體，尤其是內(nèi)皮細(xì)胞，新型冠狀病毒借助于該酶進(jìn)入細(xì)胞，引起復(fù)雜的病理反應(yīng)[6]，導(dǎo)致抗原-抗體復(fù)合物形成并沉積于血管壁上，隨后補(bǔ)體激活，肥大細(xì)胞脫顆粒[7]；③蕁麻疹可能和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)中緩激肽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2結(jié)合有關(guān)[8]。此外，目前無(wú)報(bào)道指出COVID-19相關(guān)的蕁麻疹與疾病的嚴(yán)重程度之間有任何相關(guān)性。

1.3 斑丘疹、丘皰疹

斑丘疹、丘皰疹為皮膚病常見(jiàn)皮損。法國(guó)的Amatore等[9]報(bào)道了1例COVID-19患者發(fā)熱當(dāng)天即出現(xiàn)皮損，分布于頸部、上肢、胸部、腹部、手掌的紅斑和環(huán)形水腫性斑塊，不伴瘙癢?；颊咴谄p出現(xiàn)之前無(wú)任何呼吸道或肺部感染征象。該患者的皮損與普通的病毒感染引起的皮損或蕁麻疹不同，需引起警惕。該病例也提示皮損可能為新型冠狀病毒感染的惟一臨床表現(xiàn)，對(duì)COVID-19流行期出現(xiàn)發(fā)熱、皮損的患者需檢測(cè)COVID-19核酸。法國(guó)的Sachdeva[10]報(bào)道了3例COVID-19患者，1例在肺炎治療好轉(zhuǎn)停藥數(shù)天后，軀干出現(xiàn)彌漫性斑丘疹，伴瘙癢，類(lèi)似Grover??；1例患者因發(fā)熱、咳嗽、軀干彌漫性斑丘疹住院，住院1 d后腿部出現(xiàn)紫癜、瘀斑，隨后確診COVID-19；1例患者在發(fā)熱、咳嗽4 d后，乳腺下皺褶、軀干及臀部出現(xiàn)了丘疹、丘皰疹，伴瘙癢。

1.4 紫癜、瘀斑

紫癜和瘀斑是由于皮膚微血管壁結(jié)構(gòu)或功能異常、血小板數(shù)量或功能異常引起的皮膚、黏膜出血癥狀。西班牙的García等[11]報(bào)道了1例COVID-19大流行期間無(wú)癥狀的12歲男孩，患兒雙足后跟出現(xiàn)紫癜和水皰，癥狀持續(xù)了4 d?；颊邿o(wú)用藥史和呼吸系統(tǒng)的任何癥狀，組織病理學(xué)提示為血栓形成性血管病變，與COVID-19危重患者皮損相似，考慮該患者的皮膚表現(xiàn)可能與新型冠狀病毒感染有關(guān)。泰國(guó)的Joob和Wiwanitkit[12]報(bào)道了1例COVID-19患者被誤診為登革熱，登革熱在泰國(guó)較常見(jiàn)。患者發(fā)病初皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)，且血小板計(jì)數(shù)很低，因類(lèi)似登革熱的典型皮損和血小板降低的特征被誤診，因后期出現(xiàn)了呼吸道癥狀確診為COVID-19。提示COVID-19相關(guān)的皮損具有多樣性，尤其在新冠肺炎流行期，切忌經(jīng)驗(yàn)主義，避免與地域常見(jiàn)病混淆。西班牙的Jimenez-Cauhe[13]報(bào)道了1例雙側(cè)腋窩出現(xiàn)紫癜、瘀斑的COVID-19患者，該患者接受了羥氯喹和洛匹那韋/利托那韋，但目前很少或幾乎沒(méi)有報(bào)道提示這些藥物可引起皮膚表現(xiàn)，考慮該患者的皮損和COVID-19有關(guān)。對(duì)于COVID-19患者的皮損，需要注意其用藥史，以及藥物攝入和COVID-19癥狀發(fā)作的時(shí)間關(guān)系，以利于鑒別皮損是藥物相關(guān)還是COVID-19相關(guān)。紫癜、瘀斑等出血性皮膚表現(xiàn)，推測(cè)可能和神經(jīng)源性、微血栓性或免疫復(fù)合物介導(dǎo)的小血管閉塞有關(guān)。

1.5 網(wǎng)狀青斑

網(wǎng)狀青斑（livedo reticularis，LR）屬于皮膚血管性疾病，是一種由于皮膚局部血管舒縮功能紊亂致使細(xì)小動(dòng)脈痙攣和細(xì)小靜脈擴(kuò)張，血液淤滯，出現(xiàn)網(wǎng)狀或樹(shù)枝狀分布的青紫色斑，遇冷加劇。臨床上可分為5型：生理性LR、先天性LR、獲得特發(fā)性LR、伴系統(tǒng)損害的特發(fā)性LR、繼發(fā)性LR。美國(guó)的Manalo等[14]報(bào)道了2例白人COVID-19患者，1例67歲的男性患者在COVID-19癥狀出現(xiàn)7 d后，一側(cè)大腿出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，不伴瘙癢、脫屑等，皮損持續(xù)約19 h后消失。該患者皮損出現(xiàn)期間還伴有嚴(yán)重血尿，血尿在24 h內(nèi)消失。另1例47歲女性，既往曾有橋本氏甲狀腺炎和門(mén)靜脈血栓病史，新冠肺炎相關(guān)癥狀明顯好轉(zhuǎn)后，患者穿長(zhǎng)褲于室外接受20～30 min的日光照射后進(jìn)入室內(nèi)，發(fā)現(xiàn)一側(cè)大腿出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，不伴瘙癢及其他不適，20 min后皮損消失，次日再次日曬后未再出現(xiàn)。作者分析第1例患者并發(fā)血尿的原因可能與腎小球腎炎或膀胱炎的微型血栓有關(guān)，第2例患者既往有門(mén)靜脈血栓史也易形成微血栓，這些均有可能導(dǎo)致彌散性凝血，減少皮膚微血管的血流量，導(dǎo)致靜脈叢中的脫氧血紅蛋白積聚，從而引起皮膚網(wǎng)狀青斑。

1.6 肢端皮損

美國(guó)的Kolivras等[15]報(bào)道了1例腳足凍瘡的COVID-19患者，該患者既往無(wú)雷諾現(xiàn)象、肢端紫紺、凍瘡等病史，考慮患者的皮膚凍瘡樣表現(xiàn)與COVID-19有關(guān)。報(bào)道認(rèn)為新型冠狀病毒感染后可觸發(fā)機(jī)體表達(dá)Ⅰ型干擾素基因，該基因的表達(dá)一方面促進(jìn)了機(jī)體的抗病毒效應(yīng)，另一方面也可引起微血管病變，從而可能引起皮膚凍瘡樣改變。作者認(rèn)為新冠病毒感染引起凍瘡樣皮損，可能提示預(yù)后良好。為了驗(yàn)證肢端皮損是否提示新型冠狀病毒感染，西班牙的Docampo Simón等[16]分析了本國(guó)截至2020年5月之前發(fā)表的所有有皮膚損害，且考慮與新型冠狀病毒感染有關(guān)的患者，發(fā)現(xiàn)58例肢端皮損患者中，已進(jìn)行COVID-19核酸檢測(cè)的15例患者中僅有1例陽(yáng)性，該患者的足趾潰瘍后期證明為血管性的潰瘍。對(duì)另外24例患者進(jìn)行前瞻性的COVID-19核酸檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)均為陰性，故作者指出目前的證據(jù)表明，在無(wú)癥狀患者中，不應(yīng)將肢端皮損作為新型冠狀病毒感染的特異性標(biāo)志。

1.7 缺血缺氧引起的皮損

美國(guó)紐約的Magro等[17]報(bào)道了5例危重COVID-19患者的肺和（或）皮膚存在血栓性微血管損害，其中3例患者的皮損組織病理檢查提示輕度炎癥浸潤(rùn)的微血栓性血管病變，皮膚微血管中查見(jiàn)補(bǔ)體，且伴有新型冠狀病毒特異性刺突糖蛋白的危重癥患者可能通過(guò)強(qiáng)烈激活補(bǔ)體替代途徑和凝集素途徑，以及促進(jìn)凝血發(fā)生，共同介導(dǎo)嚴(yán)重的廣泛性微血管損傷綜合癥。我國(guó)Zhang等[18]報(bào)道了7例出現(xiàn)肢端缺血的危重型COVID-19患者，癥狀包括足跖青斑、足跖水皰、干性壞疽、手指或足趾肢端青紫。所有患者的凝血指標(biāo)均提示機(jī)體處于高凝狀態(tài)，推測(cè)原因：①病毒感染誘發(fā)炎性因子風(fēng)暴，造成微血管系統(tǒng)損傷，進(jìn)而形成廣泛性微血栓造成彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）；②病毒感染誘發(fā)抗磷脂抗體綜合征，從而引發(fā)機(jī)體的高凝狀態(tài)。這些均可造成微循環(huán)障礙，從而使肢端皮膚形成缺血缺氧的皮損表現(xiàn)。此外，作者還指出肢端皮膚缺血預(yù)示COVID-19預(yù)后不良。

2 小結(jié)

皮膚病的表現(xiàn)對(duì)于各種傳染病的診斷很重要，例如中毒性休克綜合征，腦膜炎球菌血癥，立克次氏病，麻疹和猩紅熱等。COVID-19患者皮膚表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制仍未知，過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)、補(bǔ)體激活和微血管損傷等均可能參與其中。目前報(bào)道的研究差異很大，且雜亂無(wú)章。由于新型冠狀病毒感染后有長(zhǎng)達(dá)14 d的潛伏期，因此皮膚表現(xiàn)可能作為感染的一個(gè)提示，有助于早期診斷。COVID-19患者的皮損是感染后病毒本身誘發(fā)形成，還是繼發(fā)疾病引起，這需要評(píng)估是否與病毒、藥物、患者的并發(fā)癥、免疫狀況等有關(guān)。有的病毒可以直接感染皮膚引起皮損，皮損內(nèi)存在病毒，有傳染性，如水痘、手足口病、帶狀皰疹等。COVID-19患者的皮損是否由病毒感染直接引起還需要后續(xù)大宗病例的深入研究。 網(wǎng)狀青斑、瘀斑、紫癜、凍瘡和其他血管征可能與DIC、透明血栓形成、急性缺血和血小板減少等一系列血栓形成事件有關(guān)[19]。免疫失調(diào)、血管炎、新生血管的形成等均可能參與皮損形成的病理生理過(guò)程[20]。有學(xué)者假設(shè)COVID-19患者皮膚血管中存在病毒顆粒，可能誘發(fā)淋巴細(xì)胞性血管炎，類(lèi)似于免疫復(fù)合物激活細(xì)胞因子引起親血栓性動(dòng)脈炎，皮膚內(nèi)的朗格漢斯細(xì)胞被活化后，角質(zhì)形成細(xì)胞可能是第二靶細(xì)胞，從而導(dǎo)致皮膚各種形式的皮損[21]。

綜上，COVID-19是病毒感染的系統(tǒng)性疾病，需從感染、免疫、變態(tài)反應(yīng)等多角度探索該病皮膚表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制。皮膚科醫(yī)生在臨床工作中需提高警惕，對(duì)伴皮損的患者，需注意和皮膚科常見(jiàn)疾病皮損的鑒別診斷。