糖脂代謝紊亂對血管平滑肌細胞自噬的調(diào)控作用及藥物研究進展

唐玉香，馮曉桃,2

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)藥科學(xué)實驗中心，南寧 530200； 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點實驗室，南寧 530200)

大血管病變是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，包括心腦血管病變、周圍動脈病變等，其發(fā)病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更易并發(fā)動脈粥樣硬化性疾病[1]，且因心血管性疾病導(dǎo)致的死亡率更高[2]。糖尿病往往存在糖脂代謝異常，表現(xiàn)為慢性高血糖和血脂異常，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)等水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平下降[3]，這些改變是動脈粥樣硬化的高危因素。在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中，血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)起重要作用。在糖尿病狀態(tài)下，VSMCs從收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變，其增殖與遷移加快，促進了動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展[4-5]。研究表明，自噬能夠調(diào)控VSMCs的生物學(xué)功能，自噬缺失誘發(fā)VSMCs死亡和促進動脈粥樣硬化，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定[6-7]。而糖脂代謝紊亂能夠調(diào)控VSMCs自噬功能，進而影響動脈粥樣硬化進程[5,8]?，F(xiàn)就糖脂代謝紊亂對VSMCs自噬的調(diào)控作用機制及靶向VSMCs自噬的藥物研究進展予以綜述，以期發(fā)現(xiàn)防治糖尿病動脈粥樣硬化性疾病的新靶點，并促進相關(guān)創(chuàng)新藥物的研發(fā)。

1 VSMCs自噬對動脈粥樣硬化的影響

VSMCs位于血管中膜層，是構(gòu)成血管壁組織結(jié)構(gòu)的主要細胞成分，能夠維持血管張力和調(diào)控血壓。在病理狀態(tài)下，VSMCs發(fā)生表型轉(zhuǎn)化，并出現(xiàn)生物學(xué)功能改變[5]，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中，VSMCs大量增殖，導(dǎo)致血管中膜層增厚和管腔狹窄。且VSMCs還能遷移到血管內(nèi)膜下，合成與分泌膠原纖維，構(gòu)成脂質(zhì)條紋纖維帽，參與形成動脈粥樣硬化斑塊[9]。另一方面，VSMCs吞噬內(nèi)膜下脂質(zhì)，形成泡沫細胞，促進動脈粥樣硬化。而VSMCs發(fā)生凋亡或壞死將會導(dǎo)致粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，甚至斑塊破裂，繼發(fā)血栓形成或血管栓塞事件。

近年研究顯示，VSMCs自噬功能的改變參與了動脈粥樣硬化的病理進程[6-7]。自噬是真核細胞通過溶酶體降解細胞內(nèi)受損的蛋白質(zhì)或細胞器，從而維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一種自我防御機制。此外，降解蛋白質(zhì)或細胞器所產(chǎn)生的氨基酸、脂肪酸等又能被細胞重新利用，從而維持細胞功能。事實上，過度自噬會導(dǎo)致VSMCs自我過度消化，進而誘發(fā)細胞死亡；相反，缺乏自噬也會誘發(fā)VSMCs死亡，促進動脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定[6-7]。而適當(dāng)活化自噬能夠維持VSMCs存活，促使細胞由合成表型向收縮表型轉(zhuǎn)化，改善動脈功能和動脈粥樣硬化[5,10]。

研究表明，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是調(diào)控自噬的重要負性調(diào)節(jié)激酶，調(diào)控mTOR依賴性信號通路，如抑制磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信號通路[5,11]，或抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)信號通路[12]，或活化AMP活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信號通路[10,13]均能抑制mTOR活性，進而促進VSMCs自噬。此外，促進信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)信號通路或提高細胞抗氧化能力也能夠誘導(dǎo)VSMCs自噬[14-15]，改善動脈粥樣硬化。

2 糖脂代謝紊亂對VSMCs自噬的影響

臨床上，糖尿病以慢性高血糖為特征，并伴有血脂異常，是糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化及動脈粥樣硬化性大血管病變的高危因素。學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠或鏈脲佐菌素聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)敲除小鼠中存在大血管病變(斑塊)和自噬水平的改變，并伴有血糖、血脂LDL-C、TC、TG水平升高和HDL-C水平下降[5,8]。這提示，糖脂代謝紊亂與VSMCs自噬有密切聯(lián)系。

2.1高糖對VSMCs自噬的調(diào)控作用及機制 研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠空腹血糖水平明顯升高，主動脈收縮性增強，動脈中膜層α平滑肌肌動蛋白和自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related protein，ATG)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)蛋白表達水平下降[5]，提示VSMCs表型發(fā)生改變，并伴有自噬水平下降。體外研究顯示，高濃度(25 mmol/L)葡萄糖能夠促進人VSMCs增殖與遷移[16]，給予大鼠原代VSMCs高糖處理48 h后，α平滑肌肌動蛋白表達減少，而波形膠原蛋白和膠原纖維Ⅰ表達明顯增加，表明細胞由收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)變[5]；同時，VSMCs自噬標(biāo)志蛋白LC3Ⅱ表達水平、LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值以及ATG Beclin-1表達水平明顯下降，而p62蛋白表達水平明顯升高[5]。采用mTOR抑制劑雷帕霉素誘導(dǎo)VSMCs自噬能夠逆轉(zhuǎn)高糖導(dǎo)致的上述改變[5]，且AMPK激動劑阿卡地新也能夠抑制高糖誘導(dǎo)腸系膜上動脈LC3Ⅱ蛋白表達和LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值下降以及p62蛋白表達水平升高[17]。此外，長期高血糖與蛋白質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)呈濃度依賴性促進VSMCs增殖與遷移[18]。其中，急性(24 h內(nèi))AGEs刺激VSMCs能夠促進LC3Ⅱ蛋白表達和抑制p62蛋白表達，誘導(dǎo)產(chǎn)生自噬[19-21]。長期(超過24 h)AGEs刺激VSMCs則能夠促使細胞成骨轉(zhuǎn)化和鈣化，抑制LC3Ⅱ、Beclin-1蛋白表達和自噬，而雷帕霉素能逆轉(zhuǎn)LC3Ⅱ蛋白表達[22]。糖尿病狀態(tài)下葡萄糖氧化障礙，糖酵解增強，其代謝產(chǎn)物乳酸增加。高濃度乳酸能夠加快VSMCs鈣化，抑制LC3Ⅱ蛋白表達和促進p62蛋白表達，減少自噬[23]。進一步研究顯示，高糖能夠增加VSMCs磷酸化Akt和mTOR蛋白的表達[5]，長期AGEs誘導(dǎo)能夠抑制AMPK磷酸化和促進mTOR磷酸化[22]，而阿卡地新能夠逆轉(zhuǎn)高糖環(huán)境下或長期AGEs誘導(dǎo)下細胞LC3Ⅱ和p62蛋白表達[17，22]。急性AGEs刺激VSMCs能抑制Akt及mTOR磷酸化，促進ERK磷酸化，進而誘導(dǎo)自噬；相反，活化Akt和抑制ERK磷酸化均能抑制急性AGEs誘導(dǎo)VSMCs自噬[19]。此外，急性AGEs刺激還能通過活化缺氧誘導(dǎo)因子-1α/丙酮酸脫氫酶激酶4信號通路促進VSMCs自噬[20]。這些表明，高糖至少通過mTOR依賴的Akt及AMPK信號通路調(diào)控VSMCs自噬。

另有研究顯示，高脂飲食聯(lián)合低劑量鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的2型糖尿病大鼠胸動脈平滑肌自噬水平升高，而高糖(25 mmol/L或30 mmol/L)處理原代VSMCs 24 h或48 h也能夠誘導(dǎo)細胞自噬，并與AMPK/mTOR信號通路密切相關(guān)[24-25]。進一步研究表明，高糖能誘導(dǎo)VSMCs氧化應(yīng)激，產(chǎn)生活性氧類(reactive oxygen species，ROS)，造成細胞損傷和細胞凋亡[26]。而ROS能夠誘導(dǎo)細胞自噬[27]，這可能是細胞對氧化應(yīng)激造成其損傷的反饋性防御反應(yīng)。但高水平或長期ROS刺激則會干擾自噬流，導(dǎo)致凋亡信號通路活化。

2.2脂質(zhì)異常對VSMCs自噬的調(diào)控作用及機制 在高脂飲食誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化ApoE敲除小鼠中，通過mTOR復(fù)合物(mammalian target of rapamycin complex，mTORC)1/ULK1/ATG13信號通路活化VSMCs自噬能夠抑制動脈粥樣硬化進展，升高α平滑肌肌動蛋白水平和降低斑塊中脂質(zhì)含量，維持斑塊穩(wěn)定[28]。同樣，在鏈脲佐菌素聯(lián)合高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病ApoE敲除小鼠中，血脂LDL-C、TC、TG水平升高，HDL-C水平下降，動脈粥樣硬化斑塊脂質(zhì)沉積，管腔面積減少，斑塊面積增加，自噬水平下降；而抑制mTOR活性誘導(dǎo)VSMCs自噬能夠降低TG水平，并逆轉(zhuǎn)上述病理改變[8]。體外研究顯示，高濃度氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)能促進VSMCs脂質(zhì)沉積，并呈時間依賴性減少LC3Ⅱ和Beclin-1蛋白的表達，增加p62蛋白表達，進而抑制自噬，激活凋亡信號通路[29-32]，抑制溶酶體產(chǎn)生，促進泡沫細胞形成[29]。此外，飽和脂肪酸能夠抑制VSMCs自噬流，促進血管鈣化[33]。進一步研究顯示，ox-LDL能顯著抑制VSMCs經(jīng)典Ⅲ型PI3K和Beclin-1蛋白的表達[31]，并抑制硬脂酰輔酶A去飽和酶1(stearoyl-coenzyme A desaturase 1，SCD1)表達，而高表達SCD1能夠減輕細胞脂質(zhì)沉積，增加LC3Ⅱ和溶酶體相關(guān)膜蛋白1、溶酶體相關(guān)膜蛋白2表達，恢復(fù)細胞自噬功能，并抑制泡沫細胞形成[29]。另外，ATG14是經(jīng)典Ⅲ型PI3K復(fù)合物的組成部分，能夠特異性調(diào)控自噬[34]。ox-LDL能夠抑制人VSMCs中CTBP1-AS2(一種長鏈非編碼RNA)的表達和促進微RNA(microRNA，miRNA/miR)-195-5p表達，進而抑制LC3Ⅱ、Beclin-1和ATG14表達，抑制細胞自噬[35]。高表達CTBP1-AS2能夠抑制細胞miR-195-5p表達和促進ATG14表達，逆轉(zhuǎn)ox-LDL對細胞自噬的抑制[35]。這些研究表明，ox-LDL通過抑制PI3K/Beclin-1信號通路和SCD1表達，或下調(diào)CTBP1-AS2/miR-195-5p/ATG14通路抑制VSMCs自噬。

另有研究顯示，中等濃度ox-LDL能夠促進VSMCs蛋白(LC3Ⅱ、Beclin-1和AGT5)表達，提高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，誘導(dǎo)細胞自噬[36]，同時誘發(fā)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量ROS，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表達和促進胱天蛋白酶3、Bcl-2相關(guān)X蛋白表達，激活凋亡信號通路，這與凝集素樣ox-LDL受體1表達增加密切相關(guān)[36-37]。且ox-LDL還能促使第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因誘導(dǎo)激酶1(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten-induced putative kinase 1,PINK1)和E3泛素連接酶Parkin募集到損傷的線粒體，誘發(fā)VSMCs線粒體自噬。敲除PINK1或Parkin會加重ox-LDL誘導(dǎo)VSMCs凋亡；而高表達PINK1則促進自噬，減輕ox-LDL誘導(dǎo)VSMCs凋亡[38]。同樣，高濃度游離膽固醇也能誘導(dǎo)VSMCs表達LC3Ⅱ和產(chǎn)生自噬泡[39]。而非酯化脂肪酸油酸和棕櫚酸能夠抑制VSMCs增殖，促進LC3、Beclin-1和ATG5蛋白表達，增強自噬流，這涉及凝集素樣ox-LDL受體1表達上調(diào)和調(diào)控PI3K/Akt及促分裂原活化的蛋白激酶激酶/ERK信號通路[40]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，氧化脂蛋白的主要組成部分7-酮基膽固醇能促使人主動脈VSMCs高表達還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4，促進凋亡蛋白活化型胱天蛋白酶3和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白真核起始因子2α、活化轉(zhuǎn)錄因子6和葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78表達，從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞凋亡、死亡[41]。同時，VSMCs還伴有自噬，抗氧化處理或敲除還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4能夠逆轉(zhuǎn)7-酮基膽固醇誘導(dǎo)的自噬[41]，表明7-酮基膽固醇誘導(dǎo)細胞自噬依賴于ROS。且應(yīng)用雷帕霉素誘導(dǎo)自噬能夠減輕7-酮基膽固醇誘導(dǎo)VSMCs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細胞凋亡，改善ApoE敲除小鼠主動脈動脈粥樣硬化[41]。因此推測，高水平脂質(zhì)導(dǎo)致VSMCs脂質(zhì)超載和泡沫細胞化，并觸發(fā)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量ROS，嚴(yán)重損傷細胞器和誘發(fā)細胞凋亡；而ROS則能誘發(fā)細胞自噬，以便清除損傷的細胞器和降解脂質(zhì)，維持細胞存活。

3 靶向VSMCs自噬防治糖尿病動脈粥樣硬化的藥物

糖脂代謝異常通過調(diào)控VSMCs自噬影響動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，因此揭示其潛在的作用機制可為研發(fā)相關(guān)防治藥物提供新的作用靶點。

3.1上調(diào)VSMCs自噬而抑制糖尿病動脈粥樣硬化的藥物

3.1.1西藥 有證據(jù)表明，部分藥物能夠上調(diào)VSMCs自噬，進而改善動脈粥樣硬化。如前列腺素E1具有擴張血管、抑制血小板聚集的作用，其能夠改善循環(huán)，臨床多用于治療糖尿病微血管病變、血栓性靜脈炎、重癥肢體缺血等[42]。研究顯示，前列腺素E1能夠通過抑制VSMCs在高糖環(huán)境下的Akt/mTOR信號通路，增加LC3Ⅱ和Beclin-1蛋白表達，抑制p62蛋白表達，誘發(fā)自噬，進而促使VSMCs由合成表型向收縮表型轉(zhuǎn)化，改善2型糖尿病大鼠大血管病變[5]。這提示，VSMCs自噬是防治糖尿病動脈粥樣硬化性血管病變的重要靶向。

利血平是一種用于治療輕中度高血壓的吲哚生物堿，其能夠加快血漿脂質(zhì)清除，降低血漿TC水平，抑制血脂沉積于血管壁[43]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，利血平能夠增強LC3和Beclin-1基因表達，升高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，促進Beclin-1蛋白表達，進而誘發(fā)VSMCs自噬，抑制VSMCs 增殖[44]。

鈣離子通道阻滯劑是臨床常用的降壓藥，是一類潛在的抗動脈粥樣硬化藥物。研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米能夠誘導(dǎo)VSMCs高表達LC3Ⅱ，升高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，促進細胞自噬，拮抗細胞增殖[45]。此外，硝苯地平能夠通過抑制鈣離子水平升高，增強AMPK活性而抑制mTOR信號通路，從而誘導(dǎo)VSMCs自噬，減少細胞衰老[46]。

mTOR能夠負性調(diào)節(jié)自噬，作為mTOR抑制劑，雷帕霉素也具有潛在的抗動脈粥樣硬化作用。研究表明，雷帕霉素能夠通過抑制mTOR磷酸化，升高LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，促進Beclin-1蛋白表達，抑制p62蛋白表達，誘導(dǎo)VSMCs自噬，進而抑制高糖環(huán)境下細胞表型轉(zhuǎn)化和細胞衰老[5,47]。

3.1.2中藥 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病屬于“消渴”范疇，其動脈粥樣硬化性大血管病在心脈則胸痹心痛，在腦血管則易發(fā)中風(fēng)，在肢體末端嚴(yán)重者則發(fā)壞疽脫落。但不管病發(fā)何處，其關(guān)鍵病理因素為瘀血，關(guān)鍵病機為瘀血阻滯，或因氣虛血瘀，或因陰虛血滯，或因陽虛血凝，或因痰濕血阻，治療上當(dāng)以活血化瘀為法，兼以益氣、養(yǎng)陰、溫陽、祛痰之法。在臨床實踐中，活血化瘀類中藥(牡丹皮、銀杏葉、紅花等)常用于治療動脈粥樣硬化性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，牡丹皮提取物丹皮酚能夠激活VSMCs經(jīng)典Ⅲ型PI3K/Beclin-1和AMPK/mTOR信號通路，上調(diào)動脈粥樣硬化小鼠主動脈及ox-LDL誘導(dǎo)下的VSMCs自噬，進而抑制細胞增殖和凋亡，改善動脈粥樣硬化進展[10,31]。銀杏葉提取物則通過抑制mTOR信號通路維持主動脈自噬水平，并抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進而改善糖尿病ApoE敲除小鼠的脂代謝異常和動脈粥樣硬化[8]。此外，通過溫陽散寒而達到活血作用的中藥(如補骨脂、附子)也能夠治療鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病及其并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，補骨脂提取物甲基補骨脂黃酮能夠通過抑制mTOR磷酸化，增加LC3和Beclin-1蛋白表達，誘導(dǎo)VSMCs自噬，從而抑制細胞鈣化和細胞凋亡[48]。附子提取物附子多糖能夠升高ox-LDL誘導(dǎo)下VSMCs的LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比值，抑制p62蛋白表達，改善自噬，進而抑制ox-LDL導(dǎo)致的細胞鈣化，而經(jīng)典Ⅲ型PI3K抑制劑——3-甲基腺嘌呤能阻斷此效應(yīng)[32]。研究還發(fā)現(xiàn)，具有通陽豁痰功效的藥對瓜蔞-薤白能夠改善動脈粥樣硬化小鼠血脂，促進主動脈VSMCs自噬，進而抑制動脈粥樣硬化斑塊形成[49]。以上研究表明，補骨脂、附子、瓜蔞-薤白能夠促進VSMCs自噬，具有潛在的抗動脈粥樣硬化的作用。

3.2下調(diào)VSMCs自噬而調(diào)控糖尿病動脈粥樣硬化的藥物

3.2.1西藥 靶向下調(diào)VSMCs自噬是當(dāng)前研發(fā)防治動脈粥樣硬化新藥的趨勢。二甲雙胍是臨床用于治療肥胖2型糖尿病的首選降糖藥物，同時其還能夠抑制VSMCs遷移，具有抗動脈粥樣硬化的作用[50]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠抑制高糖環(huán)境下的LC3蛋白表達和增加p62蛋白表達，進而抑制VSMCs自噬，并通過miR-142-3p/高遷移率族蛋白B1自噬途徑抑制細胞增殖和遷移[25]。此外，二甲雙胍還能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，減少LC3和Beclin-1基因及蛋白表達而干擾自噬，進而抑制VSMCs增殖和凋亡，改善腹動脈瘤病理生理過程[51]。有文獻報道，二甲雙胍能夠通過激活A(yù)MPK/mTOR信號通路，促進VSMCs自噬而抑制β-甘油磷酸酯誘導(dǎo)的血管鈣化[52]。二甲雙胍對VSMCs自噬產(chǎn)生不同的調(diào)控作用，可能與VSMCs基礎(chǔ)自噬水平，mTOR上游的調(diào)控因子mTORC1與mTORC2之間的負反饋調(diào)控，以及不同信號通路(如PI3K/Akt/mTOR與AMPK/mTOR信號通路)之間的相互作用有關(guān)[53]?？梢姡纂p胍對VSMCs自噬的抑制或促進作用是這些影響因素相互作用的共同結(jié)果，并取決于占主導(dǎo)的因素。

3.2.2中藥 復(fù)方中藥腦心通是由黃芪、丹參、赤芍等16味中藥研制而成的中成藥，具有益氣活血、化瘀通絡(luò)的功效。它能抑制ox-LDL誘導(dǎo)下的LC3和Beclin-1蛋白表達，減輕自噬進而抑制VSMCs增殖[54]，具有抗動脈粥樣硬化的作用。其中，具有活血化瘀功效的丹參是腦心通主要組成藥物之一，是臨床治療糖尿病大血管病變的常用中藥。進一步研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取物丹參酮ⅡA能夠通過調(diào)控促分裂原活化的蛋白激酶信號通路而下調(diào)自噬，從而抑制VSMCs增殖[55]。另一主要組成中藥黃芪，具有益氣而活血之功效，其提取物黃芪甲苷能夠抑制ApoE敲除小鼠胸主動脈礦物化和自噬，提高VSMCs磷酸化ERK1/2和mTOR活性，改善動脈粥樣硬化進展[12]。此外，吳門調(diào)脂顆粒由蒲黃、澤瀉、姜黃等中藥組成，功能主要為祛瘀通絡(luò)，它能夠抑制雷帕霉素誘導(dǎo)VSMCs LC3蛋白表達和減少自噬小體，進而促進生理狀態(tài)下VSMCs LC3蛋白表達和自噬小體形成，具有潛在的抗動脈粥樣硬化作用[56]。因此推測，部分活血化瘀類中藥對VSMCs自噬有雙向調(diào)節(jié)作用，這可能與VSMCs基礎(chǔ)自噬水平密切相關(guān)。

4 小 結(jié)

VSMCs自噬功能的改變參與了動脈粥樣硬化的病理進程。糖脂代謝紊亂借助對VSMCs自噬的調(diào)控作用促進了糖尿病動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。研究表明，高糖通過Akt/mTOR、AMPK/mTOR等信號通路調(diào)控VSMCs自噬，而脂質(zhì)通過經(jīng)典Ⅲ型PI3K/Beclin-1、PI3K/Akt、促分裂原活化的蛋白激酶激酶/ERK及CTBP1-AS2/miR-195-5p/ATG14等信號通路調(diào)控VSMCs自噬[5,17,22,31,35,40]。目前，靶向VSMCs自噬已成為研發(fā)防治動脈粥樣硬化新藥的重要趨勢，其中活血化瘀類中藥是研究的熱點之一。然而，自噬是一把雙刃劍，適當(dāng)?shù)淖允伤侥軌蚋纳苿用}粥樣硬化，缺乏自噬或過度自噬則促進動脈粥樣硬化發(fā)展。高糖是動脈粥樣硬化的高危因素，但高糖對VSMCs自噬的調(diào)控作用是促進還是抑制尚需進一步明確。此外，目前尚缺乏糖尿病動脈粥樣硬化有關(guān)VSMCs自噬的直接病理證據(jù)。進一步研究糖脂代謝紊亂對VSMCs自噬的調(diào)控機制將有助于發(fā)現(xiàn)防治糖尿病動脈粥樣硬化的新作用靶標(biāo)，加快相關(guān)藥物研發(fā)。