• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    白芍總苷治療自身免疫性疾病的研究進(jìn)展

    2021-12-04 12:57:29汪娟王芳
    醫(yī)學(xué)綜述 2021年22期
    關(guān)鍵詞:總苷白芍免疫性

    汪娟,王芳

    (1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院,蘭州 730000; 2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,蘭州 730000)

    自身免疫性疾病是一種由機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)起免疫攻擊,導(dǎo)致細(xì)胞破壞、組織損傷或功能障礙而引起的疾病。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,主要與T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能異常以及促炎細(xì)胞因子過表達(dá)有關(guān)[1]。自身免疫性疾病多為原發(fā)疾病,且病因復(fù)雜、治療困難,嚴(yán)重危害人類健康。目前臨床多應(yīng)用免疫抑制劑和激素治療自身免疫性疾病,但由于長期應(yīng)用可導(dǎo)致患者不良反應(yīng)嚴(yán)重、依從性差,其臨床廣泛應(yīng)用受限。因此,尋找新的療效顯著且不良反應(yīng)少的藥物成為臨床亟須解決的問題。中醫(yī)藥在輔助治療自身免疫性疾病方面療效顯著,長期應(yīng)用療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)少,且患者依從性好。目前臨床常用的治療自身免疫性疾病的中藥主要包括白芍總苷、雷公藤提取物等。白芍總苷常用于治療風(fēng)濕免疫性疾病、皮膚病等自身免疫性疾病[2]。此外,白芍總苷與西藥聯(lián)用還可減少不良反應(yīng),同時(shí)在治療方面也有協(xié)同作用[3]。現(xiàn)就白芍總苷治療自身免疫性疾病的研究進(jìn)展予以綜述。

    1 白芍總苷的藥理作用

    白芍是毛茛科植物芍藥的干燥根,其化學(xué)成分復(fù)雜,由于有效成分為一組糖苷類物質(zhì),統(tǒng)稱為白芍總苷[4]。白芍總苷具有廣泛的藥理活性,臨床可用于治療多種自身免疫性疾病。

    1.1抗炎 機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)通常是由細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、免疫調(diào)節(jié)分子以及炎癥介質(zhì)異常表達(dá)所致。炎癥因子過表達(dá)會對機(jī)體造成損傷,而下調(diào)炎癥細(xì)胞因子表達(dá)是白芍總苷治療自身免疫性疾病的藥理作用之一。研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷可通過抑制炎癥細(xì)胞活化和募集、阻礙炎癥相關(guān)信號通路的傳遞發(fā)揮抗炎作用[5]。在分子水平上,白芍總苷可通過上調(diào)抗氧化因子活性抑制線粒體活性氧類的形成,進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng);還可通過AMP活化的蛋白激酶途徑校正線粒體動力學(xué),增強(qiáng)線粒體生物能,改善過氧化氫條件下心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),達(dá)到保護(hù)心肌細(xì)胞的目的[6]。此外,白芍總苷還可通過下調(diào)腸黏膜急性損傷患者炎癥因子的表達(dá)減少炎癥細(xì)胞浸潤,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,發(fā)揮抗炎作用[7]。綜上可知,白芍總苷可通過不同途徑減輕炎癥反應(yīng),保護(hù)機(jī)體免受損傷。

    1.2免疫調(diào)節(jié) 自身免疫性疾病患者通常存在免疫失衡,且主要為輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th細(xì)胞)1/Th2和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg細(xì)胞)/Th17細(xì)胞軸失衡。Th1細(xì)胞可分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-2、IL-3、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)等正性細(xì)胞因子,從而激活巨噬細(xì)胞功能,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性[8];Th2細(xì)胞可分泌IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β等負(fù)性細(xì)胞因子,介導(dǎo)機(jī)體體液免疫,調(diào)節(jié)自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[9]。而白芍總苷可通過升高Th2細(xì)胞比例、降低Th1細(xì)胞比例,維持Th1/Th2細(xì)胞軸平衡[1]。Treg細(xì)胞是機(jī)體中具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群,可通過細(xì)胞之間的直接接觸或上調(diào)IL-2等細(xì)胞因子受體的表達(dá)抑制自身免疫性T細(xì)胞增殖,維持機(jī)體免疫耐受[10]。自身免疫性疾病患者體內(nèi)存在Treg細(xì)胞異常,通常表現(xiàn)為Treg細(xì)胞功能異?;驍?shù)量缺失以及Treg/Th17細(xì)胞軸失衡,而白芍總苷可通過上調(diào)Treg細(xì)胞表達(dá)、下調(diào)Th17細(xì)胞表達(dá),調(diào)節(jié)Treg/Th17細(xì)胞軸平衡[1]。因此,白芍總苷可通過多種途徑抑制自身免疫反應(yīng)并雙向調(diào)節(jié)免疫功能,維持機(jī)體免疫耐受。

    1.3抗血栓 自身免疫性疾病以局部或全身異常炎癥反應(yīng)為核心[11],而凝血與炎癥之間存在纖維蛋白原、凝血酶等共同的調(diào)控分子,兩者相互影響導(dǎo)致血栓形成[12]。機(jī)體炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生增加可上調(diào)凝血相關(guān)分子的表達(dá),導(dǎo)致血液流變學(xué)特征改變;同時(shí),免疫復(fù)合物在血管壁上沉積,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、內(nèi)皮下膠原纖維暴露,進(jìn)而激活凝血系統(tǒng),導(dǎo)致血栓形成[13]。楊煜等[14]研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷不僅可延長血栓形成時(shí)間、縮短血栓長度,抑制體外血栓形成,還可顯著降低血細(xì)胞比容、血液高切黏度和低切黏度,表明白芍總苷可通過提高紅細(xì)胞的變形能力、降低紅細(xì)胞的聚集性而降低血液黏稠度,從而改變患者的血液流變學(xué)特征。另有研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷的提取物芍藥苷、五沒食子酰葡萄糖和原兒茶酸均可下調(diào)血管內(nèi)皮活性物質(zhì)的表達(dá),發(fā)揮活血化瘀和體外抗凝的功效,從而進(jìn)一步抑制血栓的形成[15]。

    1.4保護(hù)肝功能 自身免疫性疾病患者需長期應(yīng)用免疫抑制劑和激素治療,而此類藥物主要通過肝、腎代謝,因此會損傷肝功能。白芍具有養(yǎng)血柔肝的功效,是中醫(yī)藥治療肝炎、肝硬化的主要組成藥物,而白芍總苷可通過多種信號通路、多靶點(diǎn)誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和增殖、阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,從而達(dá)到保護(hù)肝臟的目的[16]。一項(xiàng)針對白芍總苷藥動學(xué)和藥效學(xué)的研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷對急性肝損傷、非酒精性脂肪性肝病、慢性肝纖維化和肝癌均具有保護(hù)作用[17],但仍需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。此外,白芍總苷還可降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素水平,對肝功能具有顯著保護(hù)作用[18]。由此可見,白芍總苷可通過多種途徑抑制炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞損傷、阻止肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡,從而保護(hù)肝功能。

    2 白芍總苷在自身免疫性疾病中的應(yīng)用

    2.1系統(tǒng)性紅斑狼瘡 系統(tǒng)性紅斑狼瘡是自身免疫性疾病中的常見病,具有慢性、遷延性、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確,可能與遺傳、環(huán)境、雌激素水平等有關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病機(jī)制是損害抑制性T細(xì)胞功能,打破Th/Treg細(xì)胞平衡,導(dǎo)致B細(xì)胞過度增殖并產(chǎn)生大量自身抗體,這些抗體與體內(nèi)相應(yīng)的抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物,沉積于皮膚、關(guān)節(jié)等部位的血管壁上,在補(bǔ)體的參與下引起急、慢性炎癥反應(yīng)或造成組織壞死[20]。目前臨床主要應(yīng)用環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,但長期、大量應(yīng)用可導(dǎo)致感染、消化道潰瘍、骨壞死等[21]。無論疾病處于穩(wěn)定期還是活動期,大量應(yīng)用環(huán)磷酰胺均可導(dǎo)致白細(xì)胞和血小板數(shù)量減少、性腺損害及肝毒性等[22]。李嫻等[23]研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用白芍總苷治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平均顯著降低,同時(shí)炎癥細(xì)胞因子IL-6、TNF-α及IL-1β水平也顯著降低,表明白芍總苷通過降低炎癥活動度減輕炎癥反應(yīng)、改善患者肝功能,達(dá)到保護(hù)肝臟的目的。此外,一項(xiàng)以動物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)的代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷可以有效消除氨基酸循環(huán)過程中對肝臟有損害作用的酶,降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平,從而達(dá)到保護(hù)肝臟的目的[24]。研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的不良反應(yīng)顯著減少[25]。由此可見,白芍總苷作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的輔助用藥,具有臨床療效顯著、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。

    2.2原發(fā)性干燥綜合征 原發(fā)性干燥綜合征是一種慢性自身免疫性疾病。目前我國原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病率為0.29%~0.77%[23],其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明。原發(fā)性干燥綜合征常侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺,同時(shí)還會造成肺、腎、消化和神經(jīng)系統(tǒng)損害甚至累及全身器官[26]。原發(fā)性干燥綜合征病因復(fù)雜,遺傳、病毒感染、激素紊亂等均參與其發(fā)病過程,導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能紊亂[27-28]。臨床治療原發(fā)性干燥綜合征的藥物主要包括類固醇皮質(zhì)激素、環(huán)孢素和硫酸羥氯喹等免疫抑制劑,但治療無特異性,因此效果并不理想[29]。而中藥提取物白芍總苷可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞軸平衡下調(diào)特異性組織多肽抗原的表達(dá)或通過上調(diào)水通道蛋白5及信使RNA的表達(dá)降低TNF-α、IFN-γ和IL-4水平,從而減少下頜下腺的病理損傷、改善腺體功能,表明白芍總苷在治療原發(fā)性干燥綜合征方面具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值[30]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示,白芍總苷可緩解病程>24周的成人原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床表現(xiàn),亦可降低疾病活動度,且服用白芍總苷后患者的耐受性較好,部分患者服用白芍總苷后出現(xiàn)大便變軟、排便次數(shù)增多以及輕度腹瀉等不良反應(yīng),但均可在服藥過程中自行緩解,因此長期服用安全性較高[31]??傊咨挚傑蛰o助治療可改善原發(fā)性干燥綜合征患者的外分泌功能,具有較好的臨床療效和安全性。

    2.3類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)慢性炎癥反應(yīng)為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病,隨著發(fā)病時(shí)間的延長,病變不僅侵犯關(guān)節(jié),還累及滑膜、肌腱、韌帶等部位,發(fā)病后期,軟骨、骨及其周圍鄰近組織常發(fā)生不可逆的損傷,最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失甚至畸形[32]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前尚未完全闡明,但研究主要傾向于免疫功能紊亂導(dǎo)致的自身免疫反應(yīng)[33]。因此,其臨床治療以降低炎癥活動度、延緩疾病進(jìn)展、維持關(guān)節(jié)功能、提高患者生活質(zhì)量為目標(biāo),治療常以非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等為主,且通常采用兩種及兩種以上藥物聯(lián)合應(yīng)用,其中來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤是目前最常用的治療方案,且臨床療效顯著[32]。但來氟米特和甲氨蝶呤均通過肝臟代謝,兩者聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致肝毒性增加,從而加劇肝細(xì)胞損傷,長期應(yīng)用還可導(dǎo)致肝纖維化[34]。有研究表明,T細(xì)胞免疫功能紊亂在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病中具有重要作用,一般情況下,機(jī)體Th17/Treg細(xì)胞處于動態(tài)平衡狀態(tài),當(dāng)Th17細(xì)胞水平升高、Treg細(xì)胞水平降低時(shí),這種平衡被打破,進(jìn)而促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疾病進(jìn)展[35]。白芍總苷通過調(diào)節(jié)IL-1、IL-2、TNF-α等細(xì)胞因子的表達(dá)、調(diào)控核因子κB信號通路、抑制關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增殖等,減輕自身免疫反應(yīng),維持機(jī)體免疫耐受[36]。此外,白芍總苷還可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者類風(fēng)濕因子、C反應(yīng)蛋白水平以及紅細(xì)胞沉降率,減輕炎癥反應(yīng),從而緩解患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀,且與單獨(dú)應(yīng)用白芍總苷相比,白芍總苷聯(lián)合其他藥物治療的療效更好[37],同時(shí)患者的依從性和耐受性也更高。

    2.4強(qiáng)直性脊柱炎 強(qiáng)直性脊柱炎是一種發(fā)生在脊柱的慢性自身免疫性疾病,其典型的臨床表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎引起的炎性腰背痛以及髖、膝及踝關(guān)節(jié)部位的疼痛、晨僵等,并可累及眼部、心臟、腎臟及骨骼等部位[38],嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。臨床上常應(yīng)用非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物制劑、手術(shù)等方法治療強(qiáng)直性脊柱炎。長期使用免疫抑制劑不僅可加重患者不良反應(yīng),還會出現(xiàn)耐藥性,因此臨床療效不佳。中藥提取物白芍總苷具有抗氧化作用,可通過釋放細(xì)胞因子減弱角質(zhì)形成細(xì)胞的免疫功能、降低血清炎癥因子水平,改善骨損傷導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)[39]。另有研究發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用沙利度胺、柳氮磺吡啶治療的基礎(chǔ)上加用白芍總苷,可顯著降低強(qiáng)直性脊柱炎患者的炎癥指標(biāo)和骨代謝指標(biāo),有效抑制疾病活動度,臨床療效顯著[40]。由此可見,白芍總苷聯(lián)合常規(guī)藥物治療強(qiáng)直性脊柱炎,可顯著提高療效和患者的依從性、減輕不良反應(yīng)、延緩疾病進(jìn)展、改善患者預(yù)后[41]。

    2.5復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 近年來,復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率逐年升高,影響全球1%~5%的育齡婦女[42]。同時(shí),復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高,且病因復(fù)雜、異質(zhì)性較強(qiáng)[43]。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因主要包括生殖道解剖異常、遺傳、免疫、內(nèi)分泌、感染等,其中約50%的患者病因不明,多認(rèn)為與免疫因素有關(guān)[44]。國際上將免疫相關(guān)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)分為自身免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[45],其中同種免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)又稱為原因不明性復(fù)發(fā)性流產(chǎn),目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確[46]。對于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)合并自身免疫性疾病的患者,臨床常應(yīng)用小劑量阿司匹林、低分子肝素聯(lián)合免疫抑制劑治療[43],但長期應(yīng)用免疫抑制劑可嚴(yán)重?fù)p害患者的肝腎功能。由于白芍總苷具有免疫調(diào)節(jié)和保肝的作用,具有一定的臨床應(yīng)用潛力。李世梅等[47]研究發(fā)現(xiàn),白芍總苷治療免疫因素導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效顯著,患者的抗體轉(zhuǎn)陰率升高,有助于改善不良妊娠結(jié)局。此外,還有研究者應(yīng)用參歸養(yǎng)血片聯(lián)合白芍總苷膠囊治療生殖免疫性抗體陽性所致的復(fù)發(fā)性流產(chǎn),療效顯著[48]。但目前關(guān)于白芍總苷治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的研究有限,因此其療效仍需未來臨床大樣本試驗(yàn)證實(shí)。

    3 小 結(jié)

    白芍總苷是中藥白芍的提取物,其中芍藥苷占總苷量的90%以上,是白芍的主要有效成分[45]。白芍總苷可減少炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)、抑制血小板聚集、保護(hù)肝臟、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,且由于其療效肯定、不良反應(yīng)少、安全性高、耐受性好,已成為自身免疫性疾病的輔助用藥[46]。但目前白芍總苷治療免疫相關(guān)性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的臨床數(shù)據(jù)有限,因此其結(jié)論具有一定局限性,故白芍總苷的確切療效還需要大樣本臨床研究驗(yàn)證,其治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機(jī)制也有待進(jìn)一步明確??傊?,繼續(xù)探索白芍總苷治療自身免疫性疾病的作用機(jī)制,對于進(jìn)一步擴(kuò)大其臨床應(yīng)用范圍具有重要意義。

    猜你喜歡
    總苷白芍免疫性
    從扶正祛邪法探討免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的防治
    白芍與不同中藥配伍減毒作用淺析
    胸腺瘤與自身免疫性疾病的研究進(jìn)展
    白芍總苷調(diào)控Sirt1/Foxo1通路對慢性心力衰竭大鼠的保護(hù)作用研究
    Atg5和Atg7在自身免疫性疾病中的研究進(jìn)展
    Wnt/β-catenin信號通路在白芍總苷干預(yù)大鼠心肌肥厚中的作用
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:20:18
    HPLC法同時(shí)測定白芍配方顆粒中5種成分
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:20:01
    白芍花開
    青年歌聲(2017年11期)2017-03-15 05:43:46
    不同干燥方法對白芍中6種化學(xué)成分的影響與評價(jià)
    龍膽總苷提取物掩味樹脂復(fù)合物的制備
    中成藥(2016年4期)2016-05-17 06:07:39
    亚洲av男天堂| 黑人猛操日本美女一级片| 十八禁高潮呻吟视频| 99国产精品一区二区三区| www.精华液| 久久精品成人免费网站| 成在线人永久免费视频| 亚洲久久久国产精品| 宅男免费午夜| 国产精品久久久人人做人人爽| 久久狼人影院| 欧美精品高潮呻吟av久久| videos熟女内射| 天天操日日干夜夜撸| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 多毛熟女@视频| 老司机深夜福利视频在线观看 | 国产免费现黄频在线看| 成人黄色视频免费在线看| av一本久久久久| 老司机影院成人| 男女午夜视频在线观看| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产成人啪精品午夜网站| 精品国产国语对白av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 亚洲av日韩在线播放| 国产国语露脸激情在线看| 亚洲国产欧美在线一区| 后天国语完整版免费观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产精品九九99| 日本黄色日本黄色录像| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 亚洲第一av免费看| 精品亚洲成国产av| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久热这里只有精品99| 女性生殖器流出的白浆| 国产免费福利视频在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 他把我摸到了高潮在线观看 | 曰老女人黄片| 久久久精品94久久精品| 爱豆传媒免费全集在线观看| 日本wwww免费看| 在线av久久热| 少妇的丰满在线观看| 久久午夜综合久久蜜桃| 色视频在线一区二区三区| 国产成人a∨麻豆精品| 人妻人人澡人人爽人人| 欧美日韩精品网址| 亚洲三区欧美一区| 久久久久久人人人人人| 精品亚洲成a人片在线观看| 美女中出高潮动态图| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 一级片'在线观看视频| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产在线免费精品| 日韩有码中文字幕| 亚洲欧美一区二区三区久久| 欧美97在线视频| 欧美xxⅹ黑人| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 99热全是精品| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产黄频视频在线观看| 久久青草综合色| 国产一级毛片在线| 亚洲国产日韩一区二区| 两人在一起打扑克的视频| 咕卡用的链子| 亚洲第一av免费看| 一级,二级,三级黄色视频| 男女国产视频网站| 999精品在线视频| 99精品欧美一区二区三区四区| a级毛片在线看网站| 一区二区av电影网| 丝袜美腿诱惑在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 国产又色又爽无遮挡免| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产三级黄色录像| 久久人妻福利社区极品人妻图片| 国产精品 国内视频| 亚洲熟女精品中文字幕| 首页视频小说图片口味搜索| 久久久久精品国产欧美久久久 | 一区二区三区激情视频| 999久久久国产精品视频| videos熟女内射| 午夜福利乱码中文字幕| 国产在线免费精品| 国产成人精品在线电影| 狠狠狠狠99中文字幕| av网站免费在线观看视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产成人影院久久av| 黄频高清免费视频| 免费高清在线观看日韩| 成在线人永久免费视频| 国产精品 国内视频| 久久久国产成人免费| 欧美黄色淫秽网站| 成人影院久久| 丰满少妇做爰视频| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 日韩视频在线欧美| 日本黄色日本黄色录像| 国产伦人伦偷精品视频| 免费观看a级毛片全部| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲免费av在线视频| 老司机午夜福利在线观看视频 | 欧美精品人与动牲交sv欧美| 桃红色精品国产亚洲av| 一进一出抽搐动态| 精品久久久久久电影网| 亚洲综合色网址| 十八禁人妻一区二区| 麻豆av在线久日| 亚洲精品自拍成人| 免费在线观看完整版高清| 亚洲中文av在线| 国产精品二区激情视频| 黄色视频不卡| 人成视频在线观看免费观看| 精品熟女少妇八av免费久了| 2018国产大陆天天弄谢| 丁香六月欧美| 下体分泌物呈黄色| 激情视频va一区二区三区| 免费黄频网站在线观看国产| 亚洲第一青青草原| 热99re8久久精品国产| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 啦啦啦免费观看视频1| 天天添夜夜摸| 永久免费av网站大全| 久9热在线精品视频| 操美女的视频在线观看| √禁漫天堂资源中文www| 国产高清videossex| 国产极品粉嫩免费观看在线| 女人精品久久久久毛片| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 两个人看的免费小视频| 我要看黄色一级片免费的| 999精品在线视频| 国产又爽黄色视频| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 母亲3免费完整高清在线观看| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 亚洲av男天堂| 青青草视频在线视频观看| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 悠悠久久av| 视频区欧美日本亚洲| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 色老头精品视频在线观看| 蜜桃在线观看..| 欧美日韩一级在线毛片| 国产成+人综合+亚洲专区| 精品人妻在线不人妻| 91国产中文字幕| 中文字幕高清在线视频| 国产三级黄色录像| 国产97色在线日韩免费| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 欧美激情极品国产一区二区三区| 老司机午夜福利在线观看视频 | 亚洲熟女毛片儿| 国产精品.久久久| 99热国产这里只有精品6| 国产精品久久久久成人av| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 伊人亚洲综合成人网| 久久国产精品人妻蜜桃| 新久久久久国产一级毛片| 国产福利在线免费观看视频| 日日夜夜操网爽| 国产一区有黄有色的免费视频| 18在线观看网站| 一级毛片精品| 免费少妇av软件| 免费人妻精品一区二区三区视频| 国产成人a∨麻豆精品| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲av成人一区二区三| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 久热爱精品视频在线9| av有码第一页| 制服人妻中文乱码| 91成人精品电影| 丝袜人妻中文字幕| 欧美另类亚洲清纯唯美| 亚洲中文日韩欧美视频| 9191精品国产免费久久| 啦啦啦啦在线视频资源| 激情视频va一区二区三区| 美女中出高潮动态图| 国产在线免费精品| 黑丝袜美女国产一区| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美日韩成人在线一区二区| 亚洲国产av新网站| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久人人97超碰香蕉20202| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 免费看十八禁软件| 大片电影免费在线观看免费| 国产精品久久久久成人av| 97在线人人人人妻| 90打野战视频偷拍视频| 久久香蕉激情| 色视频在线一区二区三区| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品.久久久| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 1024视频免费在线观看| 国产亚洲精品一区二区www | 精品视频人人做人人爽| 日本wwww免费看| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 亚洲精品中文字幕一二三四区 | 国产成人欧美| 久久99一区二区三区| 色视频在线一区二区三区| 搡老岳熟女国产| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 免费日韩欧美在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产片内射在线| 久久久久久人人人人人| 18禁国产床啪视频网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 一级片免费观看大全| 久久国产精品人妻蜜桃| av天堂在线播放| 国产精品av久久久久免费| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 无限看片的www在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 免费少妇av软件| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产区一区二久久| 热99国产精品久久久久久7| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品福利永久在线观看| 午夜久久久在线观看| 一边摸一边做爽爽视频免费| 欧美黑人精品巨大| 色精品久久人妻99蜜桃| 91大片在线观看| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲天堂av无毛| 国产1区2区3区精品| 999久久久国产精品视频| 在线观看一区二区三区激情| 99国产综合亚洲精品| tocl精华| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 97人妻天天添夜夜摸| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 男人舔女人的私密视频| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 飞空精品影院首页| 久久精品人人爽人人爽视色| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 又黄又粗又硬又大视频| 欧美97在线视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 91老司机精品| 性色av一级| 国产亚洲欧美在线一区二区| 日本wwww免费看| 国产精品久久久久成人av| 成年动漫av网址| 黄色片一级片一级黄色片| 99热全是精品| 色精品久久人妻99蜜桃| 午夜激情av网站| 精品国产乱码久久久久久男人| 精品国产乱子伦一区二区三区 | 欧美久久黑人一区二区| 考比视频在线观看| 欧美另类亚洲清纯唯美| 美女午夜性视频免费| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产精品久久久久久精品古装| av超薄肉色丝袜交足视频| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 日韩三级视频一区二区三区| 国产欧美亚洲国产| 国产激情久久老熟女| 91成人精品电影| 99热国产这里只有精品6| 久久久精品区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 色老头精品视频在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 精品第一国产精品| 欧美午夜高清在线| 美女扒开内裤让男人捅视频| 在线观看人妻少妇| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 99精品久久久久人妻精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品福利永久在线观看| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 国产男女超爽视频在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产欧美日韩精品亚洲av| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲精品一二三| 成人三级做爰电影| 国产成人欧美| 国产一区二区激情短视频 | 97人妻天天添夜夜摸| avwww免费| 日韩人妻精品一区2区三区| 9色porny在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 精品国产超薄肉色丝袜足j| 久久久欧美国产精品| 国产精品成人在线| 久久精品国产综合久久久| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产色视频综合| 一本综合久久免费| 精品一品国产午夜福利视频| 国产熟女午夜一区二区三区| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 一本久久精品| 搡老岳熟女国产| 久久性视频一级片| 精品高清国产在线一区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 我的亚洲天堂| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 日本av手机在线免费观看| 人妻一区二区av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 热99久久久久精品小说推荐| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久热这里只有精品99| 国产男女内射视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 中国国产av一级| 18禁国产床啪视频网站| 人人澡人人妻人| 黄片小视频在线播放| 91大片在线观看| av视频免费观看在线观看| svipshipincom国产片| 精品一品国产午夜福利视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 一区福利在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲第一青青草原| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产成人精品久久二区二区免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲综合色网址| 韩国高清视频一区二区三区| 捣出白浆h1v1| 日韩中文字幕视频在线看片| 9热在线视频观看99| 久久亚洲国产成人精品v| 日韩有码中文字幕| 精品久久久精品久久久| 精品亚洲成国产av| 91精品三级在线观看| 国产成人精品无人区| 精品第一国产精品| 亚洲少妇的诱惑av| 久久精品国产亚洲av高清一级| 两人在一起打扑克的视频| 一级a爱视频在线免费观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 亚洲精品自拍成人| 人妻人人澡人人爽人人| 亚洲男人天堂网一区| 最新在线观看一区二区三区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲七黄色美女视频| 国产成人免费无遮挡视频| 两个人免费观看高清视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产亚洲av高清不卡| 久久免费观看电影| 韩国高清视频一区二区三区| av福利片在线| 乱人伦中国视频| 免费观看a级毛片全部| 亚洲国产精品成人久久小说| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 亚洲人成电影免费在线| 一本大道久久a久久精品| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产成人av教育| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产精品久久久av美女十八| 后天国语完整版免费观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 在线永久观看黄色视频| e午夜精品久久久久久久| 亚洲精品在线美女| 69av精品久久久久久 | 男男h啪啪无遮挡| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲成国产人片在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 精品卡一卡二卡四卡免费| 人妻一区二区av| 亚洲国产中文字幕在线视频| av免费在线观看网站| videosex国产| 亚洲情色 制服丝袜| 国产欧美日韩一区二区三 | 丁香六月天网| 国产亚洲欧美精品永久| 考比视频在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 99九九在线精品视频| 成年美女黄网站色视频大全免费| 精品福利观看| 欧美精品一区二区免费开放| 老熟女久久久| 成人国语在线视频| 精品一品国产午夜福利视频| 久久综合国产亚洲精品| 国产精品一区二区在线观看99| 91九色精品人成在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 久久人人爽人人片av| 香蕉国产在线看| 韩国精品一区二区三区| av网站在线播放免费| kizo精华| 99国产精品99久久久久| 免费观看av网站的网址| 久久人人爽人人片av| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 久久久精品免费免费高清| 青青草视频在线视频观看| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 亚洲av男天堂| 日韩电影二区| 777米奇影视久久| 十八禁高潮呻吟视频| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲一区中文字幕在线| 天天添夜夜摸| 亚洲精品av麻豆狂野| av视频免费观看在线观看| 日韩制服骚丝袜av| 超碰97精品在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久ye,这里只有精品| 99国产极品粉嫩在线观看| 国产熟女午夜一区二区三区| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 麻豆av在线久日| 一本综合久久免费| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲情色 制服丝袜| 国产又爽黄色视频| 国产精品亚洲av一区麻豆| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 免费在线观看黄色视频的| 国产成人欧美| 欧美精品一区二区免费开放| 国产日韩欧美视频二区| 中亚洲国语对白在线视频| 美女国产高潮福利片在线看| 亚洲欧美精品自产自拍| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久久国产精品麻豆| 黄色毛片三级朝国网站| 欧美日本中文国产一区发布| 9色porny在线观看| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 久久久精品94久久精品| avwww免费| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲男人天堂网一区| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产精品.久久久| 久久国产亚洲av麻豆专区| 亚洲精品美女久久av网站| av天堂久久9| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜免费鲁丝| a级片在线免费高清观看视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 成年人免费黄色播放视频| 超碰成人久久| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 涩涩av久久男人的天堂| 欧美精品av麻豆av| 国产免费现黄频在线看| 九色亚洲精品在线播放| 一进一出抽搐动态| 午夜免费观看性视频| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲七黄色美女视频| 另类精品久久| 欧美黄色淫秽网站| 亚洲av美国av| 国产在视频线精品| 国产精品偷伦视频观看了| av在线app专区| av天堂久久9| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 国产麻豆69| 国产精品国产av在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产精品久久久久久人妻精品电影 | 亚洲精品成人av观看孕妇| 精品久久久久久电影网| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 狠狠狠狠99中文字幕| 久久久精品区二区三区| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲男人天堂网一区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 香蕉国产在线看| 午夜影院在线不卡| 久久99热这里只频精品6学生| 在线看a的网站| 免费在线观看影片大全网站| 高清av免费在线| 欧美黑人欧美精品刺激| 免费日韩欧美在线观看| 中文字幕人妻熟女乱码| 国产主播在线观看一区二区| 色播在线永久视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 午夜福利视频在线观看免费| 色视频在线一区二区三区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 中文字幕制服av| 多毛熟女@视频| 免费高清在线观看日韩| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲免费av在线视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 女性被躁到高潮视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美黑人精品巨大| 我的亚洲天堂| 亚洲久久久国产精品| 国精品久久久久久国模美| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 9色porny在线观看| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久精品国产欧美久久久 | 久久人妻福利社区极品人妻图片| 一级毛片精品| 在线天堂中文资源库| 精品少妇久久久久久888优播| 深夜精品福利| 脱女人内裤的视频| 国产成人精品在线电影| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 人人妻人人澡人人看| 日本91视频免费播放| 亚洲精品国产一区二区精华液| 国产又色又爽无遮挡免| 午夜免费鲁丝| 老司机影院毛片| 欧美激情久久久久久爽电影 | 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美久久黑人一区二区| 美女高潮到喷水免费观看| 亚洲专区字幕在线| 人成视频在线观看免费观看| 在线观看www视频免费| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美97在线视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 最新的欧美精品一区二区| 搡老岳熟女国产| 啦啦啦中文免费视频观看日本|