骶神經(jīng)前根電刺激器在脊髓損傷后神經(jīng)源性膀胱中的研究進展

王成剛，麻彬

(上海市同濟醫(yī)院脊柱外科，上海 200065)

脊髓損傷是一種嚴重的致殘性疾病，嚴重影響患者的生存質量[1]。近年來，脊髓損傷的發(fā)病率逐漸升高，根據(jù)美國脊髓損傷統(tǒng)計中心2017年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全美脊髓損傷發(fā)病率約為54/100萬，每年新增約17 500例患者，對個人和社會造成巨大負擔[2-3]。脊髓受到損傷后，受損平面以下的機體器官會發(fā)生功能障礙，其中膀胱支配的自主神經(jīng)系統(tǒng)受到傷害，導致神經(jīng)源性膀胱(neurogenic bladder,NGB)的發(fā)生?；颊叩呐拍蚝?或)儲尿功能受損，導致生活質量低下，嚴重者可發(fā)生尿路感染、腎功能損傷甚至需終生導尿。NGB傳統(tǒng)的治療方法包括藥物治療、間歇性清潔導尿、盆底功能鍛煉、膀胱擴大術及括約肌成形術等，但總體治療效果不佳。而Brindley[4]創(chuàng)用的骶神經(jīng)前根電刺激器(sacral anterior root stimulator，SARS)通過重建膀胱的電刺激信號來恢復膀胱功能，大大改善了NGB的治療現(xiàn)狀。大量研究表明，SARS可有效擴大膀胱容量、減少排尿次數(shù)，改善患者生活質量，在臨床應用中不斷改良，結合骶神經(jīng)后根去傳入術可有效去除反射性尿失禁的不良反應[5-7]?，F(xiàn)就SARS在NGB治療中的研究進展予以綜述，以為NGB的臨床治療提供研究方向和治療選擇。

1 NGB的發(fā)病機制和治療現(xiàn)狀

1.1NGB的發(fā)病機制 脊髓損傷發(fā)生后，損傷平面以下的內臟器官，因長時間缺乏來自高級神經(jīng)中樞的信號支配和調節(jié)，會發(fā)生神經(jīng)源性功能障礙，其中NGB是主要的并發(fā)癥之一。NGB是指支配膀胱的自主神經(jīng)系統(tǒng)受到損害，喪失了對膀胱逼尿肌和尿道括約肌的支配和調控，導致膀胱的儲尿和(或)排尿功能障礙，從而引起下尿路感染、急性腎損傷等并發(fā)癥的疾病總稱[8]。據(jù)Rabadi和Aston[9]的調查表明，在脊髓損傷患者中NGB發(fā)生率高達82.6%(133/161)。脊髓損傷引起的NGB根據(jù)損傷部位是否高于脊髓圓錐分為痙攣性膀胱和弛緩性膀胱。痙攣性膀胱由于損傷位置高，膀胱脊髓反射弧保存完好，導致膀胱逼尿肌自主反射亢進，患者發(fā)生尿失禁合并尿潴留，引起泌尿系統(tǒng)感染，損傷腎臟功能，嚴重者可危及生命[10]。Grassner等[11]對3 937例脊髓損傷患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)在脊髓損傷患者的死亡原因中，泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥排第一位，高達25%。脊髓損傷的發(fā)生部位絕大部分位于圓錐以上，Li等[12]統(tǒng)計分析2004—2008年天津醫(yī)科大學總醫(yī)院骨科納入的869例脊髓損傷患者發(fā)現(xiàn)，損傷部位在圓錐以上高達80%，表明在脊髓損傷后的NGB中痙攣性膀胱占主要位置。

1.2NGB的治療現(xiàn)狀 NGB的首要治療目的是保護腎臟功能，減少輸尿管反流，降低膀胱內儲尿期和排尿期的壓力值[13]。NGB的治療方案可分為保守治療和手術治療。保守治療主要包括手法輔助、外部集尿器、留置導尿管、藥物拮抗及心理調節(jié)，其中自我間歇性清潔導尿仍是主流方法，具有操作方便、導尿效率高、尿路感染率低等優(yōu)點，但每一次導尿管的插入均伴有菌尿、尿道疼痛的發(fā)生風險[14]。手術治療主要有改善儲尿功能的膀胱擴大術、改善排尿功能的逼尿肌成形術及減少尿道阻力的尿道括約肌切斷術等[15]，但均具有創(chuàng)傷大、手術療效不佳等缺點。近年來隨著神經(jīng)尿控學的飛速發(fā)展，尤其是神經(jīng)電調節(jié)和神經(jīng)根電刺激技術，是目前治療下尿路功能障礙最具前景的方法。但對于遲緩性膀胱，由于自身的脊髓膀胱反射弧被破壞，目前治療困難，以留置導尿管的保守治療為主。近年來，有學者嘗試利用軀體神經(jīng)移植重建人工反射弧的方法來促進弛緩性膀胱排尿功能的恢復，取得了一定療效[16]。

2 SARS的概述

2.1SARS的作用原理 早期電刺激排尿的方法是利用微電流直接或間接刺激逼尿肌收縮而產生排尿，但因電極與膀胱逼尿肌對接匹配問題，總體效果不佳。Brindley[17]發(fā)現(xiàn)，通過電刺激骶神經(jīng)根也可以促進排尿。雖然骶神經(jīng)前根同時包含支配膀胱逼尿肌和尿道括約肌的神經(jīng)纖維，電刺激會引起同步收縮，但尿道括約肌為橫紋肌，膀胱逼尿肌為平滑肌，橫紋肌的收縮速度與強度遠大于平滑肌。因此，在間斷脈沖電刺激下，間歇期內括約肌作為橫紋肌特性會立即迅速松弛，但逼尿肌因平滑肌特性仍處于持續(xù)收縮狀態(tài)，此時逼尿肌產生的膀胱內壓會超過括約肌產生的尿道內壓，即引起排尿。這種利用橫紋肌與平滑肌收縮特性的不同而引起排尿的方式稱為刺激后排尿[5]。

2.2SARS的技術發(fā)展 Finetech-Brinley膀胱電刺激器是目前臨床上使用最廣泛的膀胱功能控制器，1978年首次引入臨床后，該控制器系統(tǒng)受到普遍接受，大量的脊髓損傷患者達到排尿自控的目的，泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低，患者生活質量明顯提高。但由于大部分患者脊髓損傷后脊髓膀胱反射弧仍存在，安置刺激電極并不會消除或減弱自身充盈反射，在膀胱儲尿約150 mL仍可自發(fā)性引起排尿反射。為擴大膀胱的容量和減少反射排尿的發(fā)生，Brindley[4]將刺激電極安放骶神經(jīng)前根的同時進行部分骶神經(jīng)后根的切斷(S2～3)，部分打斷原有的膀胱脊髓傳入通路，患者術后的反射性排尿明顯改善。Sauerwein等[6]提出將SARS與完全性骶神經(jīng)后根去傳入術相結合，即將S2～4的神經(jīng)后根全部切斷，切除一切的自發(fā)性骶部反射，包括皮膚感覺、陰莖勃起等，杜絕了反射性尿失禁的發(fā)生，取得了良好的療效。隨后SARS與骶神經(jīng)后根去傳入術相結合被視為重建痙攣性膀胱功能的最理想方法。侯春林等[7]進行了我國第1例SARS結合完全性骶部去傳入手術，效果優(yōu)良，患者可以自控排尿。張世民[18]通過動物實驗提出，將骶神經(jīng)前根與后根進行組合性交叉切斷來去除脊髓膀胱反射弧，即切斷S3、S4后根同時切斷S2前根，其中保留的S2后根能使性功能得到最大程度的保護。

2.3SARS的電極位置 目前在骶神經(jīng)前根安放電極的位置仍有爭議，主要有硬膜內和硬膜外兩種途徑，硬膜內的手術方法操作簡單，容易區(qū)分脊髓神經(jīng)的前后根，但易損傷硬脊膜，術后有腦脊液漏和感染的風險。硬膜外安放電極的手術方法則可以避免術后腦脊液漏的發(fā)生，同時完整的硬脊膜提供了二次手術進硬膜內翻修的機會，但硬膜外途徑術中分離神經(jīng)根的感覺與運動纖維時較困難，損傷神經(jīng)前根運動纖維的風險增加，導致肢體肌肉活動障礙或神經(jīng)后根感覺纖維分離不徹底，再次導致充盈性尿失禁的發(fā)生。Sauerwein等[6]對一組12例脊髓損傷的患者均采取了硬膜外途徑，其中約25%的患者骶神經(jīng)后根去傳入手術不徹底。Hamel等[19]嘗試硬膜內與硬膜外相結合的手術方式，即在硬膜內分離前后根神經(jīng)纖維并行后根的切除，而在硬膜外安放刺激電極，這種方法兼具了兩者的優(yōu)勢，既可減少術后腦脊液漏的發(fā)生，也利于區(qū)分前后根，但手術暴露區(qū)域有所增大。

3 SARS的臨床應用

3.1SARS的手術適應證 擬行SARS手術的患者有兩個必要的前提條件：一是患者的脊髓膀胱反射弧中的傳出通路必須完整保留，能夠傳輸電信號至膀胱逼尿?。欢腔颊叩陌螂妆颇蚣〉募±w維未發(fā)生纖維化，具有一定的可收縮性[20]。因此，術前患者需通過詳細的尿動力學檢查來評估膀胱尿道功能。一般來說，脊髓圓錐以上完全性脊髓損傷患者，在脊髓休克期后1年以上可考慮行SARS。SARS的適應證包括：①存在反射性尿失禁的女性患者，且S2～4神經(jīng)后根的切斷對女性的性功能影響較?。虎诖嬖诋惓Ｗ灾魃窠?jīng)反射的患者，特別是由膀胱或直腸引起；③存在反復尿路感染或嚴重的膀胱輸尿管反流，已引起腎臟功能不全的患者；④存在勃起功能缺失的男性患者；⑤截癱患者，因為截癱患者保留上肢功能，可以自行操作體外的電刺激控制器，方便獨立調控排尿[21]。對于脊髓圓錐以上不完全性脊髓損傷患者，因為骶部神經(jīng)仍保留部分功能，有仍殘留皮膚的感知覺，在行骶神經(jīng)后根去傳入手術時會喪失已有的部分感覺，而且行SRAS電刺激還會引起骶部疼痛，因此一般需要觀察等待至少2年以上，權衡利弊后再決定是否植入SARS。

3.2SARS的臨床療效與并發(fā)癥

3.2.1排尿功能的改善 SARS結合骶神經(jīng)后根去傳入手術通過電刺激S2～4前根可顯著改善膀胱順應性，近90%的患者術后生活質量得到極大改善，基本獲得排尿自控，殘余尿量也減少至30 mL[22]。Brindley[4]對全世界多中心最早應用SARS的500例患者進行平均長達4年的隨訪調查，結果顯示479例存活者中有近85.6%的患者通過電刺激實現(xiàn)排尿自控，治療效果顯著。Krasmik等[23]對在瑞士截癱中心接受SARS的137例患者進行回顧性分析，平均隨訪14.8年，末次隨訪時仍有107例患者在使用電刺激器。Tutolo等[24]報道顯示，約10%的患者術后會間斷性出現(xiàn)張力性尿失禁，其原因可能為骶神經(jīng)后根切斷導致尿道括約肌張力下降或患者術前已存在張力性尿失禁癥狀，但被反射性尿失禁所掩蓋。

3.2.2儲尿功能的改善 骶神經(jīng)后根去傳入術將骶神經(jīng)后根的全部或選擇性切斷，脊髓膀胱的反射弧被終止，可有效地解除膀胱的高張力狀態(tài)，改善膀胱順應性，儲存尿液時處于低壓力狀態(tài)，因此儲尿功能得到提升。Kutzenberger[25]對464例截癱患者實施了SARS，其中440例患者獲得平均8.6年的長期隨訪，結果顯示膀胱的平均容量由術前的173 mL提高至術后476 mL，有364例患者利用電刺激器獲得了排尿自控。Zaer等[26]研究報道，部分患者膀胱容量改善顯著，從術前80 mL擴增至術后480 mL。Joussain和Denys[27]研究顯示，骶神經(jīng)后根去傳入術可基本根除患者術前的反射性尿失禁癥狀，其中術前存在嚴重自主神經(jīng)反射不良的患者也獲得明顯緩解。

3.2.3尿路感染的改善 研究顯示，脊髓損傷后約78%的NGB患者1年內會發(fā)生尿路感染，嚴重者甚至會導致膀胱輸尿管反流，引起腎衰竭[28]。在行SARS后，由于殘余尿量明顯減少，膀胱順應性得到有效改善，膀胱輸尿管反流的發(fā)生率明顯降低，尿路感染得到緩解。Kutzenberge[25]對440例患者的隨訪結果顯示，平均尿路感染發(fā)生次數(shù)由術前的每年6.3次降至術后的每年2.5次，部分患者擴張的上尿道也得到改善。Krasmik等[23]的隨訪結果則顯示，下尿路感染的發(fā)生率由術前每年6.2次降至術后每年1.5次，表明隨著時間的延長，尿路感染會得到持續(xù)性改善。

3.2.4排便功能和性功能的改善 骶神經(jīng)根電刺激對患者術后的排便和性功能也有改善作用。排便功能主要由S4神經(jīng)根控制，電刺激S4神經(jīng)根可以改善腸道功能，促進直腸蠕動[29]。Rasmussen等[30]對277例脊髓損傷患者進行了長期隨訪，結果發(fā)現(xiàn)約73%的患者使用SARS協(xié)助排便，上廁所花費時間顯著性減少，由術前每周4.5 h降至術后每周2 h，且排泄藥使用次數(shù)明顯減少。性功能主要由S2神經(jīng)根控制，電刺激S2神經(jīng)根可以促進陰莖勃起和陰道潤滑，這一作用在男性群體中更加顯著。Vaganée等[31]報道，22例男性脊髓損傷患者中，有12例患者在電刺激輔助下性功能得到改善。

3.2.5手術并發(fā)癥 術后腦脊液漏是行SARS最主要的近期并發(fā)癥，有研究報道腦脊液漏的發(fā)生率為2%～3%[32]。Kutzenberger[25]對464例截癱患者行骶神經(jīng)后根去傳入術聯(lián)合SARS治療，其中僅6例患者發(fā)生了腦脊液漏，需行手術再次修復。在分離神經(jīng)前后根時常不慎損傷前根，尤其是選擇硬膜外手術途徑時，前根一旦發(fā)生損傷，主要表現(xiàn)為無法通過電刺激來獲得有效的膀胱壓力，發(fā)生率為0～4%[33]。感染是術后嚴重的近期并發(fā)癥，可能需要再次手術移除植入物才能控制，其發(fā)生率約為1%[32]。脊膜炎的發(fā)生更為少見，主要由術中接觸或輸血所致，一般在術后幾個月才出現(xiàn)癥狀，這一潛在風險是圍手術期使用抗生素的指征[34]。少數(shù)患者會出現(xiàn)骶神經(jīng)前根的病變，表現(xiàn)為無法通過電刺激來獲得有效的膀胱壓力，通常在術后4～6 d內出現(xiàn)，術中的電刺激試驗并不能檢測到前根的病變，最常見的病因為神經(jīng)麻痹，可在2～12個月恢復，理論上硬膜內途徑神經(jīng)病變的發(fā)生率更高。手術的遠期并發(fā)癥主要為電極線纜的維修和皮下無線電接收器的更換，一項研究對400例患者進行了平均長達6.6年的術后隨訪，結果顯示有34例患者接受更換線纜或接收器的手術[35]。

4 小 結

近年來，SARS治療NGB取得顯著效果，越來越多的脊髓損傷患者從中獲益，達到尿控自理的目的。也有患者應用SARS來促進腸道蠕動，改善排便功能[36]。然而該技術需要對患者的骶神經(jīng)后根進行切斷以消除發(fā)射性尿失禁，同時也剔除了部分患者殘存的感覺功能和性功能，一定程度限制了其應用。為此，Kirkham等[37]嘗試利用硬膜內外電極數(shù)差異來抑制膀胱信號上傳，代替骶神經(jīng)后根離斷，5例患者采用該方法取得初步效果，但尚存在逼尿與括約肌協(xié)同失調的問題，且患者需要對無線電接收器和植入線纜進行定期維修，增加了治療成本。Ehsanian等[38]利用內鏡技術在不切斷神經(jīng)根的情況下對1例66歲T12脊髓損傷患者完成電刺激裝置的植入手術，術后取得確切的排尿效果。隨著材料學、微創(chuàng)手術的飛速發(fā)展，植入電刺激器、線纜接口更加輕量永久，利用遠程遙感技術調節(jié)刺激參數(shù)，利用內鏡技術減小手術創(chuàng)傷，降低術后并發(fā)癥發(fā)生率，推進SARS的臨床應用。