miRNAs通過MAPK通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎及中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展

李名，譚則成，曹月龍

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院石氏傷科醫(yī)學(xué)中心 上海市中醫(yī)藥研究院骨傷科研究所，上海 200000)

骨關(guān)節(jié)炎是一種累及整個(gè)關(guān)節(jié)的疾病，也是老年人關(guān)節(jié)功能喪失和致殘的主要原因，可導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)長期慢性疼痛[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及機(jī)械、炎癥和代謝等因素，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織自我修復(fù)與破壞之間的平衡被打破，這種不平衡是一種主動(dòng)的動(dòng)態(tài)變化，而非被動(dòng)的退行性疾病或磨損性疾病[2]。關(guān)節(jié)組織自我修復(fù)與破壞失衡導(dǎo)致的病理變化主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨變薄、逐漸退變以及軟骨下骨增厚、滑膜炎癥和骨贅形成[3-4]。其中，關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨均是關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)力和生物學(xué)作用的主要載體，兩者細(xì)胞起源相同，因此存在共同的信號(hào)調(diào)節(jié)通路。研究顯示，轉(zhuǎn)化生長因子-β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、Wnt信號(hào)通路和促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路等均參與了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)，微RNAs(microRNAs，miRNAs)也參與了疾病炎癥反應(yīng)的進(jìn)程，其表達(dá)水平與多種疾病密切相關(guān)，包括骨關(guān)節(jié)炎[6]。miRNAs通過抑制特定靶基因的表達(dá)控制細(xì)胞過程，其表達(dá)水平改變對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、代謝、增殖或凋亡等過程均具有重要意義，同時(shí)在調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中也具有重要作用[7]。中醫(yī)藥在治療骨關(guān)節(jié)炎方面已取得一定進(jìn)展，中藥的合理配伍可達(dá)到多靶點(diǎn)協(xié)同的作用，更有利于骨關(guān)節(jié)炎的治療[8]?，F(xiàn)就miRNAs通過MAPK通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎及中醫(yī)藥干預(yù)的研究進(jìn)展予以綜述。

1 miRNAs在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中的作用

miRNAs是一類小非編碼RNA分子，具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用，并參與人類多種疾病的進(jìn)程，包括骨關(guān)節(jié)炎、骨代謝疾病、腫瘤以及心血管疾病等，在軟骨細(xì)胞發(fā)育和軟骨內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起關(guān)鍵作用。研究表明，軟骨細(xì)胞中的miRNAs缺失可導(dǎo)致小鼠骨骼生長缺陷，而特定miRNAs缺失可導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨過早退化和創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的易感性增加[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs可調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的分解代謝、死亡以及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，與骨關(guān)節(jié)炎的疾病進(jìn)程密切相關(guān)；同時(shí)，miRNAs發(fā)揮作用還與其靶向的目的基因有關(guān)，目的基因不同，其所發(fā)揮的作用也不同，因此miRNAs對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)或抑制作用[10]。

1.1促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展 miRNAs與其靶標(biāo)之間的相互作用與骨關(guān)節(jié)炎患者基因表達(dá)及自我平衡途徑密切相關(guān)[11-12]。Díaz-Prado等[13]通過分析723個(gè)miRNAs發(fā)現(xiàn)，在正常和骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中7個(gè)miRNAs(miR-483-5p在骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞中上調(diào)，miR-149-3p、miR-582-3p、miR-1227、miR-634、miR-576-5p和miR-641在正常軟骨細(xì)胞中上調(diào))的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且差異表達(dá)的miRNAs與關(guān)節(jié)軟骨的生長、維持及破壞有關(guān)。其中，miR-483-5p表達(dá)上調(diào)可刺激軟骨細(xì)胞肥大、細(xì)胞外基質(zhì)降解和軟骨下骨血管生成，從而啟動(dòng)和加速骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[14]。而miR-33a在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中的表達(dá)水平升高，同時(shí)用miR-33a處理正常軟骨細(xì)胞可導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)13水平顯著升高，從而促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[15]。此外，miR-103、miR-145等也高表達(dá)于骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨，參與骨關(guān)節(jié)炎的疾病過程，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[16-17]。

1.2延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展 miRNAs過表達(dá)可延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展，如miR-582-3p過表達(dá)可通過抑制軟骨細(xì)胞凋亡和細(xì)胞外基質(zhì)降解、減少促炎因子的產(chǎn)生，延緩骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展[18]。在miRNA轉(zhuǎn)錄因子-基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，篩選出3個(gè)靶向基因數(shù)量最多的關(guān)鍵miRNAs，即miR-98-5p、miR-7-5p和miR-182-5p[19]。其中，miR-98-5p在骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞中的表達(dá)減少，其過表達(dá)可抑制軟骨細(xì)胞凋亡，表達(dá)減少則可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡[20]；此外，miR-9、miR-105、miR-140等在骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中也具有保護(hù)作用[21-23]，其中miR-140在軟骨基質(zhì)重塑中具有雙重功能，既可促進(jìn)軟骨形成，又可抑制軟骨退行性變[24]。Si等[25]研究證實(shí)，miR-140可能通過減緩軟骨細(xì)胞衰老來減輕早期骨關(guān)節(jié)炎的疾病進(jìn)展。以上研究表明，miRNAs具有調(diào)控軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解和軟骨修復(fù)等功能，改變相關(guān)miRNAs的表達(dá)水平可調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展。因此，miRNAs可作為骨關(guān)節(jié)炎靶向治療的新靶點(diǎn)，為臨床診療提供新思路。

2 MAPK通路在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1MAPK通路激活與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展 MAPK信號(hào)通路是細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞核反應(yīng)的重要通路[26]，其普遍存在于各種動(dòng)物細(xì)胞中，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞程序和基因的表達(dá)，包括細(xì)胞的生長、增殖、分化和凋亡[27]。MAPK家族中的胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracelluler signal-regulated kinase，ERK)、c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)和p38 MAPK均可調(diào)節(jié)軟骨和軟骨下骨的生長發(fā)育和代謝，在維持關(guān)節(jié)的穩(wěn)態(tài)以及骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程中起重要作用。在軟骨形成過程中，MAPK通路被激活，尤其是p38和ERK通路，ERK/p38 MAPK通路可調(diào)節(jié)軟骨的增生與分化過程[28]。在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展過程中，MAPK通路被激活，促使軟骨細(xì)胞合成MMP、蛋白聚糖酶等，最終引起關(guān)節(jié)炎癥和軟骨基質(zhì)降解，促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[29]。

2.2MAPK通路過表達(dá)促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展 骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展主要由關(guān)節(jié)內(nèi)異常的合成與分解變化導(dǎo)致，其最主要的發(fā)生部位為關(guān)節(jié)軟骨。關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)對(duì)維持關(guān)節(jié)軟骨的正常結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，而軟骨內(nèi)合成軟骨基質(zhì)的唯一細(xì)胞是軟骨細(xì)胞，因此軟骨細(xì)胞內(nèi)MAPK通路的激活可促使病變的軟骨細(xì)胞釋放炎癥因子[如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1)和腫瘤壞死因子-α]和生長因子，并特異性地與細(xì)胞膜受體結(jié)合，從而導(dǎo)致MMP水平升高、軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨破壞等[30]。

Deng等[31]研究證實(shí)，MAPK14高表達(dá)可促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞死亡和軟骨細(xì)胞的炎性壞死，表明MAPK可能是骨關(guān)節(jié)炎疾病過程中的重要信號(hào)通路。此外，Kong等[32]研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械應(yīng)力可激活p38、ERK1/2和JNK通路，并通過MAPK介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)大鼠軟骨細(xì)胞凋亡，且無論是在體內(nèi)還是體外，機(jī)械應(yīng)力對(duì)軟骨終板軟骨細(xì)胞的凋亡均有一定影響。Li等[33]研究表明，IL-1既可通過減少軟骨基質(zhì)的產(chǎn)生、促進(jìn)MMP表達(dá)，調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的代謝平衡，也可通過激活p38、ERK1/2以及JNK信號(hào)通路促進(jìn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。綜上可知，在關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨正常穩(wěn)態(tài)的維持以及骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程中，MAPK信號(hào)通路均發(fā)揮了重要作用。因此，對(duì)MAPK信號(hào)通路的研究有利于進(jìn)一步明確骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制，尋找骨關(guān)節(jié)炎治療的新方法。

3 miRNAs通過MAPK信號(hào)通路調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎的疾病進(jìn)展

3.1miRNAs對(duì)信號(hào)通路的調(diào)節(jié) 趙麗珂等[34]研究了74例骨關(guān)節(jié)炎患者血漿中的miRNAs表達(dá)譜特征，結(jié)果顯示，差異表達(dá)的miRNAs具有2 731個(gè)潛在靶基因；同時(shí)，他們用京都基因和基因組百科全書數(shù)據(jù)庫分析miRNAs發(fā)現(xiàn)，74個(gè)miRNAs靶基因參與462個(gè)京都基因和基因組百科全書通路條目中，且主要富集在MAPK、環(huán)腺苷酸和破骨細(xì)胞分化等信號(hào)通路；此外，與健康對(duì)照者相比，骨關(guān)節(jié)炎患者45個(gè)miRNAs表達(dá)上調(diào)，29個(gè)miRNAs表達(dá)下調(diào)，其主要功能為細(xì)胞間的黏附、膠原合成以及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

miRNAs作為一種作用范圍廣、多靶向性的分子，通過對(duì)關(guān)鍵信號(hào)蛋白的調(diào)控介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)通路的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大、細(xì)胞信號(hào)通路之間的串話以及信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的魯棒性；而信號(hào)通路作為調(diào)控細(xì)胞內(nèi)基因特異性表達(dá)的重要途徑之一，在miRNAs的轉(zhuǎn)錄調(diào)控、加工成熟以及功能發(fā)揮等方面均具有重要作用[35]。研究顯示，正常人關(guān)節(jié)軟骨與骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨中miRNAs的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此miRNAs被作為骨關(guān)節(jié)炎的循環(huán)生物標(biāo)志物，并通過靶向信號(hào)通路中的某些蛋白質(zhì)，達(dá)到抑制信號(hào)通路以及細(xì)胞凋亡、自噬和衰老的目的，在軟骨細(xì)胞表型中發(fā)揮作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程[9]。

3.2miRNAs通過抑制MAPK信號(hào)通路延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展 有研究表明，IL-1β介導(dǎo)的軟骨退變相關(guān)基因表達(dá)和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)降解主要依賴MAPK信號(hào)通路和核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)[36-37]。Mao等[38]發(fā)現(xiàn)，miRNAs是含血小板應(yīng)答蛋白基序的解整聯(lián)蛋白樣金屬蛋白酶(a disin-tegrin and metallo-proteinase with thrombospondin motifs，ADAMTS)4/5在人軟骨細(xì)胞中的重要調(diào)節(jié)因子，miR-92a-3p表達(dá)水平升高不僅可抑制ADAMTS-4/5的表達(dá)，還可通過抑制MAPK信號(hào)通路的激活調(diào)節(jié)IL-1β誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的分解代謝。Lin等[39]研究發(fā)現(xiàn)，miR-144-3p與骨關(guān)節(jié)炎患者的IL-1β表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，骨關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞中的miR-144-3p模擬轉(zhuǎn)染可下調(diào)IL-1β的表達(dá)、阻斷與IL-1β產(chǎn)生有關(guān)的MAPK信號(hào)通路，同時(shí)上調(diào)骨關(guān)節(jié)炎患者滑膜成纖維細(xì)胞中miR-144-3p的表達(dá)；此外，使用miR-144-3p模擬物還可改善前交叉韌帶橫斷模型大鼠骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，并減少大鼠滑膜組織中IL-1β陽性細(xì)胞的數(shù)量。

miRNAs和MAPK通路在骨關(guān)節(jié)炎中均具有重要作用。Xiang等[40]研究發(fā)現(xiàn)，作為CXC趨化因子受體4靶向的miRNAs，miR-142-5p可通過抑制MAPK信號(hào)通路的活性，減弱基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)的分解代謝。Lin等[41]發(fā)現(xiàn)，高壓氧可通過誘導(dǎo)miR-107過表達(dá)抑制骨關(guān)節(jié)炎患者軟骨細(xì)胞中MAPK通路的磷酸化，增強(qiáng)軟骨修復(fù)功能。Meng等[42]研究顯示，在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中miR-320的表達(dá)顯著減少，同時(shí)MMP-13表達(dá)增加，這與IL-1β刺激原代小鼠軟骨細(xì)胞中的結(jié)果一致；在軟骨細(xì)胞和ATDC5細(xì)胞系中，MAPK通路的激活與miR-320表達(dá)下調(diào)相關(guān)，而miR-320過表達(dá)可顯著抑制IL-1β誘導(dǎo)的MMP-13的產(chǎn)生，并與膠原沉積和Ⅱ型膠原纖維α1基因表達(dá)增加相關(guān)，進(jìn)而影響軟骨的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。Akhtar和Haqqi[43]研究發(fā)現(xiàn)，miR-199a過表達(dá)可抑制MAPK信號(hào)通路，從而延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

綜上可知，MAPK信號(hào)通路與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展密切相關(guān)，而miRNAs與軟骨的退變密切相關(guān)，miRNAs通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路的表達(dá)參與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。因此，臨床可通過抑制MAPK信號(hào)通路的活化或調(diào)控miRNAs的表達(dá)治療骨關(guān)節(jié)炎。

4 中藥通過miRNAs介導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路治療骨關(guān)節(jié)炎

4.1早期干預(yù)治療骨關(guān)節(jié)炎的意義 在導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的眾多致病因素中，最常見的風(fēng)險(xiǎn)因素為患者的年齡[4]。有學(xué)者證實(shí)，許多miRNAs的表達(dá)會(huì)隨著患者年齡的增長而發(fā)生顯著改變[44]。如miR-199a-3p和miR-193b的表達(dá)水平會(huì)隨著患者年齡的增長而升高，并通過下調(diào)Ⅱ型膠原、聚集蛋白聚糖和SOX9(Sry-related high mobility group-box 9)基因的表達(dá)參與軟骨細(xì)胞衰老；而miR-320c的表達(dá)水平則隨著患者年齡的增長而降低，且通過下調(diào)ADAMTS5的表達(dá)參與軟骨細(xì)胞的保護(hù)[45]。以上研究為miRNAs調(diào)控骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展以及基于miRNAs的骨關(guān)節(jié)炎的早期干預(yù)治療提供了依據(jù)。目前，臨床治療骨關(guān)節(jié)炎的方法主要包括藥物干預(yù)、非藥物干預(yù)和手術(shù)干預(yù)。藥物治療大多只針對(duì)關(guān)節(jié)疼痛，緩解癥狀，而不是治療疾病，終末期骨關(guān)節(jié)炎患者為緩解疼痛和改善關(guān)節(jié)功能可選擇關(guān)節(jié)置換手術(shù)治療，但會(huì)加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。因此，早期的非手術(shù)干預(yù)對(duì)于延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展具有重要意義。

4.2中藥治療骨關(guān)節(jié)炎的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究 中醫(yī)藥在抑制局部炎癥反應(yīng)、保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨、防止關(guān)節(jié)軟骨退變、調(diào)節(jié)生物細(xì)胞因子、促進(jìn)軟骨生長等方面均具有重要作用[46-48]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中藥在治療骨關(guān)節(jié)炎方面具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的特點(diǎn)[49]。如李凱明等[50]研究發(fā)現(xiàn)，白芍-甘草藥對(duì)主要通過MAPK、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB/Akt)等信號(hào)通路發(fā)揮治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用。葛海雅等[51]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸-川芎藥對(duì)通過c-Jun、MAPK14、胱天蛋白酶3等靶點(diǎn)以及IL-17、血管內(nèi)皮生長因子、p53等信號(hào)通路治療骨關(guān)節(jié)炎。曹旭含等[52]研究顯示，乳香-沒藥藥對(duì)主要通過c-Jun、MAPK1等關(guān)鍵靶點(diǎn)治療膝骨關(guān)節(jié)炎。

4.3中藥單體治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制 除了藥物網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，許多學(xué)者還在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了中藥單體對(duì)軟骨細(xì)胞的保護(hù)作用。如鄒昆等[53]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制涉及多個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)以及MAPK、PI3K/Akt等主要信號(hào)通路，各靶點(diǎn)與各通路之間產(chǎn)生的交叉作用可抑制炎癥反應(yīng)和軟骨細(xì)胞凋亡，從而治療膝骨關(guān)節(jié)炎。Wang等[54]發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過降低骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)軟骨中的炎癥細(xì)胞因子水平達(dá)到預(yù)防和治療骨關(guān)節(jié)炎的目的，同時(shí)還可通過抑制p38 MAPK信號(hào)通路的表達(dá)促進(jìn)Ⅱ型膠原等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)。因此，槲皮素可以促進(jìn)變性軟骨細(xì)胞的修復(fù)并保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞。Hu等[55]研究發(fā)現(xiàn)，益母草堿不僅具有抗炎作用，還可抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞中胱天蛋白酶3的活性，其可通過抑制NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活預(yù)防軟骨退行性變和炎癥的發(fā)生。

此外，還有學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了中藥單體對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的治療作用。如Zhou等[56]發(fā)現(xiàn)，金線蓮苷不僅可抑制磷酸化JNK、ERK和p38信號(hào)通路，還可抑制巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基和IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞損傷以及軟骨下骨破壞，減輕前交叉韌帶切除術(shù)引起的小鼠關(guān)節(jié)軟骨損傷。Cai等[57]研究證實(shí)，厚樸堿可顯著下調(diào)MAPK/NF-κB信號(hào)通路活性，上調(diào)軟骨生成信號(hào)通路活性。Huang等[58]研究發(fā)現(xiàn)，香草酸可通過抑制IL-1β誘導(dǎo)的MAPK和PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路激活，減輕骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的病理改變，延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展。

4.4中醫(yī)方藥治療骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制 中醫(yī)方藥可通過抑制MAPK通路活性治療骨關(guān)節(jié)炎。吳范武等[59]研究發(fā)現(xiàn)，身痛逐瘀湯主要通過槲皮素、山柰酚等分子作用于雌激素受體1和雄激素受體等靶點(diǎn)，影響核受體和轉(zhuǎn)錄因子活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)MAPK、PI3K/Akt等信號(hào)通路，從而治療骨關(guān)節(jié)炎并延緩其發(fā)展。洪昆達(dá)和萬甜[60]研究發(fā)現(xiàn)，透骨消痛膠囊可通過上調(diào)兔骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞磷酸化ERK1/2蛋白的表達(dá)、下調(diào)磷酸化JNK蛋白的表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、分化，并抑制其凋亡。Li等[61]發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，透骨消痛膠囊不僅可延緩骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠的軟骨退行性變，還可抑制骨關(guān)節(jié)炎模型大鼠ADAMTS5、MMP-3、 MMP-13等炎癥因子介導(dǎo)的軟骨退行性變；在體外，透骨消痛膠囊通過抑制p38 MAPK通路上調(diào)miR-27b、miR-140和miR-92a-3p的表達(dá)，并下調(diào)miR-34a表達(dá)，導(dǎo)致脂多糖暴露的軟骨細(xì)胞中的ADAMTS5、MMP-3、MMP-13和IL-6等炎癥因子水平降低，從而達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)和減少軟骨基質(zhì)降解的目的。此外，吳廣文等[62]發(fā)現(xiàn)，獨(dú)活寄生湯可通過抑制p38 MAPK信號(hào)通路抑制膝骨關(guān)節(jié)炎大鼠的炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療膝骨關(guān)節(jié)炎的目的。高潤成等[63]研究發(fā)現(xiàn)，麝香烏龍丸可減輕骨關(guān)節(jié)炎模型兔軟骨的病理損傷、抑制軟骨細(xì)胞的過度凋亡、下調(diào)p38 MAPK的表達(dá)，從而有效延緩骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)程。

綜上可知，中藥主要通過抑制miRNAs介導(dǎo)的MAPK信號(hào)通路的活性促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖分化、抑制細(xì)胞凋亡、控制炎癥反應(yīng)，治療骨關(guān)節(jié)炎，且中醫(yī)藥治療骨關(guān)節(jié)炎的有效性、實(shí)用性均較高，為臨床防治骨關(guān)節(jié)炎提供了可靠依據(jù)。

5 小 結(jié)

雖然骨關(guān)節(jié)炎是一種進(jìn)展緩慢的疾病，但其發(fā)展具有不可逆轉(zhuǎn)的結(jié)構(gòu)變化。其中年齡是其最常見的危險(xiǎn)因素之一，隨著人口的老齡化，骨關(guān)節(jié)炎的患病人數(shù)逐年增加，社會(huì)與個(gè)人的健康負(fù)擔(dān)日益加重。目前西醫(yī)除疼痛管理和終末期手術(shù)干預(yù)外，對(duì)骨關(guān)節(jié)炎尚無有效治療方法，而中醫(yī)藥在骨關(guān)節(jié)炎早期預(yù)防及治療方面療效顯著。中藥主要通過抑制MAPK信號(hào)通路的活化調(diào)控miRNAs的表達(dá)水平，從而延緩骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展、改善關(guān)節(jié)軟骨功能并控制炎癥的發(fā)展。未來，可充分發(fā)揮中醫(yī)藥改善軟骨退變、保護(hù)軟骨的作用，從而為骨關(guān)節(jié)炎的治療和研究提供新思路。