丙泊酚閉環(huán)靶控輸注臨床應(yīng)用進(jìn)展

葉玉萍 王澤華

靶控輸注(Target-controlled infusion，TCI)系統(tǒng)采用的模型是基于大量樣本、特定藥代動(dòng)力學(xué)變量和輸注控制算法，獲得的群體藥代動(dòng)力學(xué)模型[1]。而患者之間的個(gè)體差異削弱了TCI藥代動(dòng)力學(xué)模型在某些患者中的應(yīng)用優(yōu)勢，最合適的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)模型，仍存在著實(shí)踐和學(xué)術(shù)爭議[2]。在丙泊酚閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)中，通過麻醉深度作為反饋信號，可以克服TCI模型應(yīng)用的個(gè)體差異。丙泊酚閉環(huán)靶控輸注是TCI與麻醉深度監(jiān)測有機(jī)結(jié)合起來的一種新型麻醉技術(shù)，由麻醉醫(yī)師設(shè)定理想麻醉深度，當(dāng)靶控輸注丙泊酚達(dá)到預(yù)設(shè)的靶濃度時(shí)，開啟閉環(huán)模式，系統(tǒng)可根據(jù)麻醉深度的測量值與設(shè)置的目標(biāo)值進(jìn)行實(shí)時(shí)比對，自動(dòng)調(diào)整靶濃度，改變麻醉藥輸注速度，個(gè)體化給予患者最佳藥量，從而達(dá)到維持合適麻醉深度的目的[3]?；谝陨锨闆r，現(xiàn)對丙泊酚閉環(huán)靶控輸注靜脈麻醉的臨床應(yīng)用及意義進(jìn)行綜述。

1 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)

1.1 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的麻醉深度監(jiān)測反饋指標(biāo)

1950年，梅奧等[4]就使用皮層電活動(dòng)來自動(dòng)滴定腹部手術(shù)中的乙醚給藥。之后，許多信號被用來指導(dǎo)各種手術(shù)環(huán)境中不同麻醉藥物的自動(dòng)滴定，如唯一通過美國FDA批準(zhǔn)的麻醉鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測指標(biāo)腦電雙頻指數(shù)(Bispectral index，BIS)；聽覺系統(tǒng)在接受聲音刺激后，從耳蝸毛細(xì)胞至各級中樞產(chǎn)生的相應(yīng)電活動(dòng)AEP;表達(dá)信息不規(guī)則性的熵指數(shù)(Entropy)；來源于自發(fā)性腦電的活動(dòng)，利用多參數(shù)統(tǒng)計(jì)，經(jīng)微機(jī)處理得出的Narcotrend；基于腦電信息樣本熵(Sample entropy, SampEn)計(jì)算的麻醉深度監(jiān)測指數(shù)麻醉深度指數(shù)(depth of anesthesia index, Ai)；以及臨床中用于監(jiān)測患者意識狀態(tài)的指標(biāo)腦功能狀態(tài)指數(shù)(Cerebral State Index，CSI)。眾多腦電數(shù)據(jù)化處理參數(shù)均可作為閉環(huán)輸注系統(tǒng)的反饋信號。

1.2 鎮(zhèn)靜單閉環(huán)系統(tǒng)

丙泊酚閉環(huán)輸注系統(tǒng)是TCI與麻醉深度監(jiān)測的結(jié)合。在TCI中，實(shí)施者設(shè)定血漿靶濃度或效應(yīng)室靶濃度，閉環(huán)輸注系統(tǒng)根據(jù)患者的年齡、性別和生物特征參數(shù)，不斷調(diào)整藥物的輸注速率來達(dá)到預(yù)設(shè)的靶濃度。研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚在腦內(nèi)的濃度與中央室的血漿濃度成線性比例[5]，TCI系統(tǒng)旨在將三室藥代動(dòng)力學(xué)模型的中央室維持在確定的目標(biāo)靶濃度。個(gè)體差異使得藥代動(dòng)力學(xué)的房室模型不能精確應(yīng)用于每一個(gè)患者，實(shí)際的藥物濃度并不能被測量。因此誕生一個(gè)新的技術(shù)：閉環(huán)靶控輸注。在丙泊酚閉環(huán)靶控輸系統(tǒng)中，被測量的是藥物的實(shí)際作用效果而不是目標(biāo)藥物濃度。閉環(huán)輸注系統(tǒng)通過麻醉深度監(jiān)測反饋的結(jié)果，自動(dòng)調(diào)整給藥速率，以達(dá)到理想的麻醉狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)靜閉環(huán)。

1.3 鎮(zhèn)靜、肌松多通道雙閉環(huán)系統(tǒng)

最初的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注只實(shí)現(xiàn)了鎮(zhèn)靜的閉環(huán)。而目前除丙泊酚閉環(huán)輸注外，肌松藥的閉環(huán)輸注技術(shù)也已廣泛應(yīng)用于臨床。肌松藥閉環(huán)輸注系統(tǒng)結(jié)合了肌松監(jiān)測和自動(dòng)反饋給藥系統(tǒng)，可確保精確給藥，保證達(dá)到滿意的肌松效果，同時(shí)又能避免術(shù)后肌松作用殘余。CONCERT-CL閉環(huán)輸液系統(tǒng)除根據(jù)CSI指導(dǎo)的閉環(huán)靶控丙泊酚輸注外，兼有根據(jù)TOF或T1肌松監(jiān)測模式實(shí)現(xiàn)閉環(huán)肌松藥輸注的功能，可按需給藥、解決肌松藥的個(gè)體差異問題，提高應(yīng)用肌松藥的可控性，為最佳插管拔管時(shí)機(jī)提供客觀參考數(shù)據(jù)，避免肌松殘余所致的術(shù)后呼吸功能不全。章敏等[6]研究觀察了CONCERT-CL閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)應(yīng)用在腹腔鏡胃腸手術(shù)麻醉中的安全性及可控性，發(fā)現(xiàn)CONCERT-CL閉環(huán)靶控輸注安全、可靠，可減少鎮(zhèn)靜及肌松藥的用量、麻醉蘇醒速度更快、質(zhì)量更佳。CONCERT-CLE閉環(huán)輸液系統(tǒng)則同時(shí)集成注射鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松三種藥物，形成全憑靜脈麻醉工作站，更符合平衡用藥理念，可以用于確定兩種藥物間無偏倚的相互作用，確定神經(jīng)肌肉阻滯劑與各種麻醉藥物的相互作用，以及阿片類藥物與鎮(zhèn)靜藥物的相互作用。在手術(shù)中，鎮(zhèn)靜、肌松多通道雙閉環(huán)系統(tǒng)自動(dòng)控制鎮(zhèn)靜和肌松深度，可減少麻醉醫(yī)生工作量，使麻醉醫(yī)生有更多的時(shí)間關(guān)注病人體征。但是目前對于疼痛監(jiān)測仍無客觀指標(biāo)，因此鎮(zhèn)痛藥仍不能實(shí)現(xiàn)閉環(huán)靶控。

2 丙泊酚閉環(huán)麻醉的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 應(yīng)用范圍

2.1.1全身麻醉：丙泊酚閉環(huán)靶控靜脈輸注多用于全身麻醉，一項(xiàng)多中心的研究將180例全麻手術(shù)患者隨機(jī)分為丙泊酚閉環(huán)組和丙泊酚開環(huán)組，2組均包括胸部、肝膽、胃腸、泌尿、婦科和耳鼻喉科手術(shù)。閉環(huán)組充分麻醉(BIS 40～60)的時(shí)間所占比要較開環(huán)組長，閉環(huán)組中丙泊酚的調(diào)整次數(shù)遠(yuǎn)超過人工調(diào)控的次數(shù)，提示閉環(huán)組對丙泊酚的調(diào)節(jié)更精準(zhǔn)，在維持理想麻醉深度的同時(shí)，能夠更好地減少麻醉醫(yī)生的工作量[7]。章敏等[6]發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡胃腸手術(shù)中，閉環(huán)組充分麻醉的時(shí)間所占比明顯高于開環(huán)組，閉環(huán)系統(tǒng)不僅能減少鎮(zhèn)靜、肌松藥物的用量，且在蘇醒過程中，蘇醒更快，質(zhì)量更佳。

2.1.2鎮(zhèn)靜麻醉：LIN等[8]將丙泊酚聯(lián)合BIS監(jiān)測用于胃腸內(nèi)鏡檢查中時(shí)發(fā)現(xiàn)，未接受BIS監(jiān)測的患者，其平均丙泊酚輸注率明顯高于接受BIS監(jiān)測的患者。使用BIS監(jiān)測者，內(nèi)鏡醫(yī)師的滿意度高于未使用者，表明丙泊酚閉環(huán)麻醉可用于胃腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜麻醉。而ZAOUTER[9]等、CHEN[10]等分別發(fā)現(xiàn)，自動(dòng)閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)可以成功地用于介入手術(shù)以及燒傷換藥中的麻醉和鎮(zhèn)靜。NECKEBROEK等[11]則將丙泊酚閉環(huán)靶控輸注應(yīng)用于心臟手術(shù)后短時(shí)間持續(xù)鎮(zhèn)靜的患者，與人工控制相比，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)在重癥監(jiān)護(hù)室鎮(zhèn)靜期間使用時(shí)，對于麻醉深度的總體控制更嚴(yán)格，所需要的丙泊酚濃度也更低。

2.2 適宜人群

2.2.1一般成人：徐文莉等[12]選擇年齡18～50歲鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛麻醉下?lián)衿谛兄境槲g(shù)的女性患者40例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B組，每組20例。BIS靶目標(biāo)值分別為A組(60±5)和B組(55±5)。比較2組術(shù)中平均BIS值、丙泊酚平均效應(yīng)室濃度、調(diào)節(jié)丙泊酚和瑞芬太尼次數(shù)以及呼吸抑制和體動(dòng)的發(fā)生情況。發(fā)現(xiàn)2組丙泊酚閉環(huán)麻醉，患者及麻醉醫(yī)生均滿意。提示丙泊酚閉環(huán)麻醉可以較好的應(yīng)用于正常成人脂肪抽吸術(shù)。研究顯示，將BIS值定于(55±5)的丙泊酚閉環(huán)靶控的臨床效果更佳，體動(dòng)發(fā)生率低于BIS目標(biāo)值為(60±5)組。不同的手術(shù)以及麻醉方式所需要的麻醉深度不同，BIS目標(biāo)值的設(shè)定也不同，這需要麻醉醫(yī)師在臨床實(shí)踐中不斷摸索。楊翼等[13]研究中將丙泊酚閉環(huán)麻醉應(yīng)用于126例年齡≥18歲，接受擇期開腹胃腸手術(shù)患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)閉環(huán)控制組麻醉維持期BIS 40～60時(shí)間百分率高于人工控制組,總體偏差評分低于人工控制組。相比于人工控制給藥，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)在一般成人全麻手術(shù)中能夠維持更穩(wěn)定合理的麻醉深度。

2.2.2小兒麻醉：丙泊酚在兒童和成人中的藥代動(dòng)力學(xué)不同，隨著起效快、作用時(shí)間短的靜脈麻醉藥的出現(xiàn)，全憑靜脈麻醉正在兒科麻醉領(lǐng)域逐步發(fā)展。BISWAS等[14]將閉環(huán)系統(tǒng)應(yīng)用于小兒心臟手術(shù)期間，與手動(dòng)控制丙泊酚濃度相比，閉環(huán)靶控組誘導(dǎo)時(shí)間無差異，但閉環(huán)組使用較少的丙泊酚且閉環(huán)組能更好的維持BIS值在理想范圍。提示在小兒心臟手術(shù)中，計(jì)算機(jī)輔助藥物滴定在麻醉中與手動(dòng)控制方案相比具有潛在的優(yōu)勢。ORLIAGUET等[15]則發(fā)現(xiàn)，行擇期手術(shù)，年齡6～16歲，全身麻醉時(shí)長>60 min的兒童，使用BIS指導(dǎo)的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注聯(lián)合瑞芬太尼鎮(zhèn)痛在臨床上是可行的，并且結(jié)果表明閉環(huán)組BIS保持在40～60范圍比熟練的手動(dòng)控制更為精確。

2.2.3老年麻醉：老年患者因其生理機(jī)能衰老性減退，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，對中樞性抑制藥敏感性增加，麻醉用藥難以掌握。一項(xiàng)關(guān)于丙泊酚閉環(huán)靶控全身麻醉的老年人開腹手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，開環(huán)組與閉環(huán)組均可維持麻醉深度在設(shè)定的范圍，循環(huán)平穩(wěn)可控。在各時(shí)點(diǎn)心率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。閉環(huán)組實(shí)現(xiàn)了藥物輸注的個(gè)體化，避免了麻醉藥物過量對老年患者的影響，能減少麻醉醫(yī)師的工作量, 減輕對老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的影響[16]。但在剖腹探查時(shí)，閉環(huán)組血壓波動(dòng)明顯高于開環(huán)組。這是因?yàn)橛薪?jīng)驗(yàn)的麻醉醫(yī)生熟知手術(shù)步驟，能夠預(yù)調(diào)整藥物的濃度。所以即使在有閉環(huán)靶控輸注的情況下，麻醉醫(yī)生的職責(zé)還是不可被機(jī)器替代。雍芳芳等[17]將丙泊酚閉環(huán)靶控應(yīng)用于擇期全麻下行胃腸道腫瘤切除術(shù)的老年患者，與開環(huán)組比較，閉環(huán)組丙泊酚總用量降低，BIS值維持在目標(biāo)范圍的時(shí)間比率升高，且閉環(huán)靶控輸注麻醉在老年患者開腹手術(shù)更為經(jīng)濟(jì)有效。

2.3 應(yīng)用手術(shù)種類

除常規(guī)手術(shù)之外，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注還可應(yīng)用于一些特殊手術(shù)的麻醉。

2.3.1短小手術(shù)：劉榮偉等[18]探討B(tài)IS監(jiān)測下丙泊酚閉環(huán)靶控輸注在腹腔鏡膽囊切除術(shù)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。結(jié)果表明行BIS監(jiān)測下丙泊酚閉環(huán)靶控輸注靜脈麻醉，不僅可以維持患者生命體征平穩(wěn)，而且可以減少相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生，有效促進(jìn)麻醉恢復(fù)。周南等[19]則觀察了基于BIS的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注用于泌尿系碎石術(shù)對圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)、鎮(zhèn)靜深度和不良反應(yīng)的影響。選擇行擇期輸尿管軟鏡碎石術(shù)的全麻患者40例,隨機(jī)分為手控TCI組(A組)和閉環(huán)TCI組(B組),每組20例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚閉環(huán)靶控輸注，圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜深度更適宜,并且術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生也有所減少。

2.3.2心臟手術(shù)：有研究顯示[20-23]，在動(dòng)物和相對健康的全身麻醉手術(shù)患者中，心輸出量和丙泊酚濃度之間存在反比關(guān)系。而心臟手術(shù)患者常出現(xiàn)低心排血量現(xiàn)象，在接受心臟手術(shù)的患者中，死亡率和較深的麻醉狀態(tài)累積持續(xù)時(shí)間之間存在關(guān)聯(lián)。MAHAJAN等[24]的研究中顯示，中度至重度左心室收縮功能障礙患者行心臟直視手術(shù)時(shí)，單純靶控輸注病人往往處于更深的麻醉狀態(tài)，而閉環(huán)靶控輸注在誘導(dǎo)和維持麻醉時(shí)均優(yōu)于單純靶控輸注；閉環(huán)靶控輸注對BIS有更好、更精確的控制。

2.3.3肺移植手術(shù)：NGAI等[25]的一項(xiàng)觀察性研究，為驗(yàn)證閉環(huán)麻醉應(yīng)用于疑難危重患者的安全性，將丙泊酚閉環(huán)靶控輸注應(yīng)用于肺移植手術(shù)。在20例肺移植患者的麻醉中，閉環(huán)靶控輸注丙泊酚，維持BIS在40～60之間，而瑞芬太尼輸注則根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐進(jìn)行調(diào)整。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)能夠?yàn)楸狙芯恐械?0名患者提供滿意的手術(shù)麻醉。在沒有重大圍手術(shù)期不良事件的情況下，半數(shù)患者在手術(shù)室拔管。由于移植手術(shù)的特殊性，在本研究中，60%的病例在午夜后開始，此時(shí)麻醉醫(yī)生處于疲勞狀態(tài)，短效麻醉藥物的使用需要麻醉師的持續(xù)控制和警惕，通過使用不易疲勞的閉環(huán)系統(tǒng)，減少了麻醉醫(yī)生的工作量。在重大手術(shù)的麻醉中，丙泊酚閉環(huán)麻醉亦可發(fā)揮重要作用，且安全可控。

3 存在的問題

BIS是以腦電來判斷鎮(zhèn)靜水平和監(jiān)測麻醉深度的較為準(zhǔn)確的一種方法，目前，臨床麻醉管理中所應(yīng)用的靜脈麻醉閉環(huán)系統(tǒng)以BIS反饋者居多。但BIS值受許多因素影響，如電器設(shè)備的干擾、阿片類藥、肌松劑、低血糖、低心輸出量、腦缺血、體外循環(huán)引起的低溫等[26]；在信號采集過程中電極片放置位置錯(cuò)誤或粘貼松動(dòng)、脫落也會(huì)導(dǎo)致BIS值的誤差。且BIS值不是直接由腦電圖計(jì)算得出，而是依賴數(shù)據(jù)庫得出，有明顯的時(shí)間延遲；AEP監(jiān)測的是誘發(fā)腦電位，而誘發(fā)腦電強(qiáng)度弱，易受干擾，尤其是其他電器的電波干擾，造成臨床使用的不便和限制，另外對聽力障礙患者并不適用[27]。各種誤差均會(huì)影響閉環(huán)的穩(wěn)定性。全身麻醉是催眠、鎮(zhèn)痛和肌松的組合結(jié)果，理想的麻醉是具有不同作用機(jī)制的各種麻醉劑的最佳組合。鎮(zhèn)痛和肌松藥物的使用，也會(huì)影響B(tài)IS和AEP的監(jiān)測結(jié)果值。目前，肌松已經(jīng)有了客觀的監(jiān)測指標(biāo)，而全身麻醉期間疼痛水平，只能依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的變化來估計(jì)，使用不同劑量的鎮(zhèn)痛藥物，也會(huì)影響丙泊酚閉環(huán)的整體效能。因此，閉環(huán)系統(tǒng)可以根據(jù)監(jiān)測指標(biāo)控制麻醉藥物的輸注，調(diào)節(jié)麻醉深度，但對于突然增強(qiáng)的刺激，只能在生命體征發(fā)生波動(dòng)以后再反饋調(diào)節(jié)丙泊酚輸注速度。經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生，熟知手術(shù)操作，可以預(yù)判預(yù)給藥，在刺激出現(xiàn)前進(jìn)行干預(yù)，從而減少手術(shù)操作引起的生命體征的改變。因此，閉環(huán)系統(tǒng)只是協(xié)助麻醉醫(yī)生控制麻醉輸注和減少工作量的一個(gè)有價(jià)值的工具。麻醉醫(yī)生必須始終在場，根據(jù)手術(shù)的進(jìn)程隨時(shí)調(diào)整麻醉藥物，對患者的安全負(fù)最終責(zé)任。

4 展望

丙泊酚閉環(huán)TCI系統(tǒng)是在麻醉深度監(jiān)測指標(biāo)指導(dǎo)下的閉環(huán)麻醉藥物輸送系統(tǒng)，可自動(dòng)調(diào)整丙泊酚的輸注速度，并將麻醉深度維持在設(shè)定的目標(biāo)范圍內(nèi)。具有調(diào)節(jié)速度快、可控性強(qiáng)、麻醉深度穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，有效避免了單純TCI技術(shù)中群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)的限制，做到了丙泊酚的個(gè)性化和精細(xì)化用藥，能有效避免由于個(gè)體差異以及手術(shù)刺激強(qiáng)度改變導(dǎo)致的鎮(zhèn)靜或麻醉過深或過淺。王寧等[28]將丙泊酚閉環(huán)靶控輸注聯(lián)合傷害敏感指數(shù)(IoC2)指導(dǎo)下的瑞芬太尼靶控輸注行婦科腹腔鏡手術(shù)，發(fā)現(xiàn)能減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量，更好地維持術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)。而JAIN等[29]則認(rèn)為，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛技術(shù)相比，當(dāng)手術(shù)體積描記指數(shù)(surgical pleth index，SPI)用于指導(dǎo)術(shù)中鎮(zhèn)痛時(shí)，術(shù)后需要追加鎮(zhèn)痛藥物的量更少。丙泊酚閉環(huán)靶控今后的發(fā)展可能會(huì)將監(jiān)測疼痛程度的指標(biāo)作為常規(guī)監(jiān)測手段，以改善閉環(huán)靶控輸注的整體性能。改善丙泊酚閉環(huán)控制的算法，將人工智能引入控制算法中將會(huì)有效的鑒別臨床有效數(shù)據(jù)和噪聲干擾，使術(shù)中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松效果均可視、可控，做到更精準(zhǔn)化管理。同時(shí)引入反饋信息更快、受干擾程度更小的麻醉深度監(jiān)測指標(biāo)，有望進(jìn)一步提高閉環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。