老年亞臨床甲亢相關研究進展

胡曉東 呂朝暉

亞臨床甲狀腺功能亢進癥(亞臨床甲亢)是老年人群中常見的內分泌疾病，臨床表現(xiàn)缺乏或十分隱蔽，易被忽視。亞臨床甲亢不僅可能進展為臨床甲亢，而且持續(xù)的亞臨床甲亢，也與老年病人的諸多不良結局有關，尤其是可能導致心血管、骨骼和認知等方面的潛在危害。然而，由于亞臨床甲亢長期不為臨床醫(yī)生重視，尤其是缺乏隨機對照研究證據(jù)，采取干預措施是否獲益，目前國內外尚存在不同觀點。因此，規(guī)范化管理對于提高亞臨床甲亢的臨床診治水平，保障老年人健康具有重要意義。

1 老年亞臨床甲亢的流行病學

亞臨床甲亢患病率與血清促甲狀腺素(TSH)診斷切點、檢測方法、年齡、性別、碘營養(yǎng)狀況、種族等因素有關，不同時期、不同地區(qū)研究的患病率存在差異。目前針對老年人群的流行病學調查尚缺乏，研究證據(jù)更多來自成人研究的年齡亞組。

1.1 亞臨床甲亢的患病率 歷時20年的英國Whickham研究發(fā)現(xiàn),2%～3%的人群血清TSH受抑制[1]。美國第三次全國健康和營養(yǎng)狀況調查(1988～1994年，≥60歲人群的構成比約25.6%)結果顯示，當以TSH<0.1 mU/L為診斷切點時，亞臨床甲亢患病率為0.7%；如診斷切點調整為<0.4 mU/L時，患病率為1.8%[2]?；跉W洲人群的薈萃分析顯示，亞臨床甲亢的患病率為2.91%(95%CI:2.63～3.21)，其中碘缺乏地區(qū)、女性和老年人群更高[3]。迄今來自國內外的研究表明普通人群中亞臨床甲亢患病率大多為1%～5%[4]，其中65%～75%血清TSH水平位于0.1～0.4 mU/L之間，如將血清TSH切點降低至<0.1 mU/L時(即重度亞臨床甲亢)，其患病率將顯著降低，二者相差高達8倍。因此，亞臨床甲亢的患病率根本上取決于血清TSH的診斷切點。亞臨床甲亢在碘缺乏地區(qū)是一種相對常見的疾病，在>70歲的人群中患病率可高達15%[5]。針對不同碘含量地區(qū)老年人群的研究發(fā)現(xiàn)，碘充足地區(qū)亞臨床甲亢患病率遠低于碘缺乏和適量地區(qū)，如碘充足地區(qū)冰島的亞臨床甲亢患病率為1%，遠遠低于碘缺乏地區(qū)如丹麥日德蘭半島(Jutland)，當?shù)貋喤R床甲亢患病率達9.8%[6]。

1.2 我國亞臨床甲亢的患病率 隨著“全民食鹽加碘”政策實施和20年來碘營養(yǎng)狀態(tài)的變化，我國亞臨床甲亢患病率亦呈現(xiàn)明顯的變化趨勢。2010年對我國10個城市(碘營養(yǎng)均處于超適量或適量狀態(tài))進行調查，共抽樣15 008名居民(年齡≥15歲，其中≥60歲人群構成比為18.6%)，亞臨床甲亢患病率為0.72%[7]。2015～2017年全國性的流行病學調查，共納入31個省級行政區(qū)、≥18歲的成年人78 470名，按美國臨床生化學院(NACB)標準制定了TSH參考值范圍為0.74～7.04 mU/L，結果顯示亞臨床甲亢患病率為0.44%(年齡亞組患病率：60～69歲人群為0.4%，≥70歲人群為0.66%)，女性顯著高于男性(0.58%比0.29%)[8]。然而令人感興趣的是，該研究還發(fā)現(xiàn)碘缺乏(中位尿碘<100μg/L)人群臨床甲亢風險上升(OR=1.53; 95%CI: 1.15～2.04;P=0.005)、Graves病風險上升(OR=1.77; 95%CI: 1.20～2.60;P=0.005)，過量碘攝入(中位尿碘≥300μg/L)人群臨床甲亢風險上升(OR=2.05; 95%CI: 1.59～2.63;P<0.0001)，而未發(fā)現(xiàn)碘攝入量不同與亞臨床甲亢的風險有關。

現(xiàn)有的基于人群的橫斷面研究都很難避免甲狀腺自身免疫性疾病、結節(jié)性疾病增齡性上升的混雜干擾，以及老年人群選擇的科學性問題(如避免幸存者偏差)，這些局限性問題有待更多的研究來解決。

2 亞臨床甲亢的定義與分類

2.1 定義 亞臨床甲亢定義為血清TSH水平低于正常范圍下限甚至測不出，而血清游離甲狀腺素(FT4)、總三碘甲狀腺原氨酸(TT3)和(或)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)處于正常參考范圍內。

2.2 分類 老年亞臨床甲亢分類與成人相同：(1)根據(jù)血清TSH水平分為輕度(0.1 mU/L ～參考范圍下限)和重度(<0.1 mU/L)。(2)根據(jù)病程分為持續(xù)性(≥3個月)和暫時性(<3個月)。(3)根據(jù)病因分為內源性和外源性。外源性為醫(yī)源性甲狀腺激素攝入過量或食用含有甲狀腺激素的食物過多。

3 老年亞臨床甲亢的病因與鑒別

3.1 常見病因 老年亞臨床甲亢常見病因與臨床甲亢相同，內源性的病因包括Graves病、毒性多結節(jié)性甲狀腺腫(toxic multinodular goiter, TMNG)及高功能腺瘤(toxic adenomas, TA)。外源性病因常為甲狀腺激素替代治療過量或甲狀腺激素抑制治療。一過性亞臨床甲狀腺毒癥常見于抗甲狀腺藥物或放射性碘治療甲亢過程中，或亞急性甲狀腺炎、無痛性或寂靜性甲狀腺炎等。

3.2 鑒別診斷 一些特殊疾病狀態(tài)雖然TSH水平降低，符合亞臨床甲亢的診斷標準，但卻不伴內源性或外源性甲狀腺激素相對過多。如垂體或下丘腦疾病、精神疾病、非甲狀腺素類其他藥物(如多巴胺、多巴酚丁胺、大劑量糖皮質激素、溴隱亭、生長抑素類似物、促性腺激素釋放激素類似物、苯丙胺、貝沙羅汀等)、嚴重非甲狀腺疾病狀態(tài)(如甲狀腺病態(tài)綜合征等)、吸煙、老年(尤其是碘缺乏地區(qū)隨年齡增長出現(xiàn)的下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調定點改變)、以及人種種族差異(黑色人種3%～4%低于參考值下限)。

3.3 老年亞臨床甲亢病因譜結構尚不明確 臨床甲亢在碘充足地區(qū)病因主要是Graves病，40歲以后隨年齡增加呈下降趨勢；碘缺乏地區(qū)則主要是TMNG，≥60歲人群中比例達28%～65%，而40歲以下人群中僅為5%～10%[9]。盡管目前認為內源性亞臨床甲亢可能是臨床甲亢的早期或輕癥階段，但兩者流行病學特點并不完全一致。兩者病因譜構成是否相同，尚缺乏相關研究。

3.4 碘致甲亢(Jod-Basedow現(xiàn)象) 碘致甲亢在老年人群中亦常見，亞臨床甲亢相關的研究尚缺乏。正常健康成人平均每天碘攝入量推薦為150μg，健康成人對碘耐受上限為900μg/d。碘攝入增加會使結節(jié)性甲狀腺腫和慢性碘缺乏人群碘致甲亢的風險上升，老年碘致甲亢常見于含碘藥物或造影劑負荷后，如胺碘酮。服用碘胺酮的病人中6%～10%可出現(xiàn)甲狀腺毒癥，缺碘地區(qū)更易發(fā)生[10]。Kornelius等[11]對臺灣地區(qū)的回顧性隊列研究(n=19 642)顯示，碘造影劑暴露后甲亢的風險上升(HR=1.22，95%CI：1.04～1.44)。

4 老年亞臨床甲亢的臨床表現(xiàn)與風險

4.1 老年亞臨床乃至臨床甲亢常起病隱匿，缺乏典型高代謝癥候群 老年甲亢高代謝癥狀如怕熱、多汗、食欲亢進及多言好動少見，疲乏、無力、厭食、消瘦、淡漠及抑郁多見；低鉀周期性癱瘓罕見，骨質疏松常見。老年亞臨床甲亢癥狀更不顯著。伯明翰老年甲狀腺研究(Birmingham elderly thyroid study, BETS)的橫斷面調查顯示，與甲狀腺功能(甲功)正常的老人相比，亞臨床甲亢病人自我報告的多汗、震顫、心悸、怕熱、聯(lián)想奔逸、體質量減輕6個癥狀，單個或合并癥狀發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義[12]。一項對女性亞臨床甲亢病人(n=180，≥65歲)進行的病例對照研究報道，89%的輕度亞臨床甲亢病人與甲功正常的對照組在癥狀評分方面一致[13]。

4.2 老年亞臨床甲亢在心血管系統(tǒng)表現(xiàn)與風險突出

4.2.1 基于人群的研究：TEARS研究調查亞臨床甲亢病人2024例(>65歲病人構成比為60%)，發(fā)現(xiàn)重度亞臨床甲亢合并心血管疾病的風險明顯升高[14]；來自丹麥哥本哈根地區(qū)人群的研究顯示，其全因死亡、心衰、主要心血管不良事件(僅重度病人)風險均上升[15]；挪威的HUNT研究(12年間隨訪26 707人，未報告老年人構成比)顯示，亞臨床甲亢與女性的冠心病死亡風險升高有關[16]；隨后的孟德爾隨機化研究發(fā)現(xiàn)，即使在參考范圍內，TSH的升高仍與房顫風險降低存在因果關系，支持“垂體-甲狀腺-心臟軸”的調節(jié)作用[17]。Collet等[18]基于10項前瞻性隊列研究分析發(fā)現(xiàn),內源性亞臨床甲亢與全因死亡(HR=1.24，95%CI：1.06～1.46)、冠心病死亡(HR=1.29，95%CI：1.02～1.62)和房顫發(fā)生(HR=1.68，95%CI：1.16～2.43)風險增加相關，當TSH水平<0.10 mU/L時，冠心病死亡和房顫風險最高；近期Sohn等[19]對37項隊列研究進行薈萃分析，結果顯示亞臨床甲亢與缺血性心臟病風險增加相關(HR= 1.24，95%CI：1.07～1.45)。

4.2.2 結論相左的研究：近期Du Puy等[20]薈萃分析卻得到了不同的結論。2116例對象年齡80～109歲，平均87歲，其中60例(2.8%)為亞臨床甲亢，4例(0.2%)為臨床甲亢。與甲功正常者相比，亞臨床甲亢(HR=1.1，95%CI: 0.8～1.7)和臨床甲亢(HR=1.5，95%CI: 0.4～5.9)的5年生存率差異無統(tǒng)計學意義。

總體來講，重度亞臨床甲亢病人心房顫動、心律失常、心力衰竭、主要心血管不良事件、心血管死亡以及全因死亡風險均顯著升高，甚至與“心碎綜合征”相關[21]。盡管治療是否能夠改善結局的研究比較缺乏，但為數(shù)不多的指南與共識基于現(xiàn)有的證據(jù)推薦治療。

4.3 進展至臨床甲亢的風險 老年人亞臨床甲亢可以發(fā)展為臨床甲亢，也可穩(wěn)定于亞臨床甲亢狀態(tài)，或轉為正常甲功狀態(tài)。進展為臨床甲亢的風險與血清TSH抑制程度及持續(xù)時間、病因、年齡和碘營養(yǎng)狀況等因素均有關。

TEARS研究發(fā)現(xiàn)，輕度亞臨床甲亢進展為臨床甲亢者僅有0.5%～0.7%，而甲功恢復正常者達25%～50%；重度亞臨床甲亢則每年約有5%～8%進展為臨床甲亢[22]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，在7年隨訪期間，重度亞臨床甲亢進展為臨床甲亢者高達20%，而輕度亞臨床甲亢僅有6.8%，血清TSH水平不可測是進展為臨床甲亢的危險因素(HR=3.4，95%CI:1.6～7.0)[23]。

Graves病的轉歸較TMNG更難預測，Graves病導致的亞臨床甲亢，多在1年之內進展為臨床甲亢，老年病人經(jīng)歷應激事件后風險更高。TMNG導致的亞臨床甲亢相對更穩(wěn)定，尤其是碘營養(yǎng)適量地區(qū)。非碘缺乏地區(qū)，約10%病因為TMNG的亞臨床甲亢在4～5年內可能進展為臨床甲亢[24]。而碘缺乏地區(qū)病因為TMNG的進展風險較高，特別是暴露于大量碘負荷后(使用含碘造影劑或含碘藥物)[25]。

4.4 老年亞臨床甲亢常導致年齡相關癡呆風險增加 研究已發(fā)現(xiàn),亞臨床甲亢與老年病人的認知損害或癡呆有關[26]。然而，2014年的一項前瞻性研究沒有發(fā)現(xiàn)類似的結果[27]。

4.5 老年亞臨床甲亢導致骨質疏松和骨折風險增加 甲狀腺激素可促進骨質重吸收。研究證實臨床甲亢與骨轉換增加、骨質疏松和骨折的風險增加有關。然而亞臨床甲亢是否也存在類似的風險迄今仍有爭議。這方面研究的局限性在于，實際研究中常難以確定病程持續(xù)的時間，以及難以避免其他骨丟失危險因素的影響。多項前瞻性隊列研究及薈萃分析[28]發(fā)現(xiàn)，重度內源性亞臨床甲亢病人骨質疏松性骨折的風險顯著增加，而輕度病人與之關系仍不明確。亞臨床甲亢導致骨質疏松風險上升，易和老年肌少癥、體衰、虛弱、行動遲緩、乏力和低活動量等疊加,難以被發(fā)現(xiàn)。男性病人的風險和年齡有關，而女性病人則和絕經(jīng)事件關系更密切。研究未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢對絕經(jīng)前婦女骨密度存在影響，但絕經(jīng)后婦女骨密度降低與之有關[29]。不僅內源性亞臨床甲亢與骨代謝相關，甚至外源性亞臨床甲亢在TSH<0.03 mU/L時同樣可觀察到骨折和骨折相關死亡的風險增加[30]。因此建議在特定的重度亞臨床甲亢病人(如絕經(jīng)期女性、老年人及有骨質疏松危險因素者)中進行骨密度和骨轉換標志物檢查。

5 老年亞臨床甲亢的治療

根據(jù)亞臨床甲亢相關風險的嚴重程度，結合病因、年齡和血清TSH水平進行分層，采取個體化治療的策略。治療目標：降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，改善生活質量，通過安全、快速、持續(xù)的治療恢復正常年齡標化的血清TSH水平，且FT4水平處于正常范圍下限，以降低進展至臨床甲亢的風險，避免或降低對心腦血管、骨代謝和認知功能帶來的不利影響。

5.1 哪些老年病人需要治療 對于重度亞臨床甲亢病人推薦治療。對于輕度病人，無論是否伴有相應的癥狀均可考慮治療以降低心房顫動的風險；伴有心臟病、糖尿病、腎功能衰竭、既往卒中或短暫性腦缺血(TIA) 等疾病，或存在卒中、心力衰竭、冠心病、瓣膜性心臟病和冠狀動脈或外周動脈疾病等危險因素的輕度病人也建議進行治療。而對于<65歲的病人，由于疾病存在自發(fā)緩解的可能，且進展為臨床甲亢的風險不高，不推薦對輕度和無癥狀重度病人積極治療，隨訪監(jiān)測即可[31]。

5.2 基于病因學的治療建議 不同病因的內源性亞臨床甲亢治療方法與臨床甲亢相似，但抗甲狀腺藥物治療(ATDs)和RAI都可以恢復甲狀腺功能并降低心血管疾病和骨質疏松的風險。對于輕度的Graves病應首選抗甲狀腺藥物治療，RAI僅考慮用于抗甲狀腺藥物不耐受、病情復發(fā)或合并心臟疾病者。合并心臟疾病的重度Graves病病人，由于發(fā)生不良心血管事件的風險高，推薦使用ATDs或RAI治療。TMNG和TA病人，由于可能為持續(xù)性亞臨床甲亢，應首選放射性碘或手術治療；如不能進行放射性治療，也可考慮終身小劑量抗甲狀腺藥物治療。甲狀腺腫大明顯、有局部壓迫癥狀、合并甲狀旁腺功能亢進或懷疑甲狀腺癌者，推薦手術治療。

5.3 預防與監(jiān)測不良反應 抗甲狀腺藥物治療過程中需嚴密監(jiān)測藥物不良反應，如粒細胞缺乏癥(<0.5%)和藥物性肝損害(<0.1%)[31]。由于甲巰咪唑不良反應具有劑量相關性，推薦老年病人小劑量開始，如5～10 mg/d[31]。RAI在治療Graves病時常引起甲狀腺功能減退，而在用于TMNG和TA治療時較少發(fā)生。RAI可導致一過性甲狀腺毒癥，為避免或降低可能的發(fā)生風險，65歲以上病人可考慮進行RAI之前使用抗甲狀腺藥物預治療，預處理后應增加RAI劑量10%～15%；RAI用于治療Graves病時可能導致眼病惡化，因此活動性眼病病人禁用。手術除導致甲狀腺功能減退外，還存在導致甲狀旁腺功能減退(<2%)或喉返神經(jīng)損傷(<1%)的風險[32]。

總之，隨著老齡化加劇，老年亞臨床甲亢人群逐年增加。老年亞臨床甲亢病因不盡相同、癥狀更加隱匿，臨床表現(xiàn)可能被增齡性生理改變所掩蓋，具有向臨床甲亢轉化的可能性，對老年人群心腦血管、骨骼和認知功能的風險更高，監(jiān)測評估應更積極，確定治療策略時應更重視有效性和安全性。樹立以病人為中心的管理理念，采取循序漸進、個體化治療策略至關重要。