COPD與腸黏膜屏障相關性的研究進展

師婷 杜毓鋒

COPD是一種以氣流持續(xù)受限為特征、主要表現(xiàn)為呼吸困難進行性加重的老年常見病和多發(fā)病。此病致殘率和致死率高，嚴重影響病人的生活質量和生命健康。隨著全球人口老齡化速度加快、環(huán)境污染日趨嚴重、吸煙人數(shù)增多，COPD發(fā)病率不斷上升，現(xiàn)已成為全球第三大死亡病因。目前對COPD病人的管理已經不局限于肺部癥狀，還必須包括對其合并癥的識別和治療。COPD病人由于長期處于缺氧狀態(tài)而影響其腸道功能，腸道損害應被視為COPD這一多系統(tǒng)疾病新的組成部分。有報告顯示，胃腸道癥狀的發(fā)生率在總隊列16 758人中占26%，而在COPD隊列1044人中占85%，COPD與胃腸道癥狀存在獨立相關性[1]。不僅如此，COPD嚴重度還與腸道癥狀的發(fā)生率相關[2]：胃腸道癥狀的發(fā)生率在GOLD 4級病人中最高，GOLD 1級病人中最低。腸黏膜屏障一旦受損，?？蓪е录毦愇?、造成嚴重的膿毒血癥甚至感染性休克，是判斷重癥病人預后的一個重要指標。本文將對COPD與腸黏膜屏障受損之間的關系、機制、影響和飲食療法作一綜述。

1 COPD與腸黏膜屏障受損

慢性呼吸道疾病病人發(fā)生胃腸道問題的可能性是正常人的2～3倍，而超過一半的炎癥性腸病(IBD)病人表現(xiàn)為肺部受累。Ekbom等[3]進行了一項基于人群的隊列研究，發(fā)現(xiàn)COPD病人患IBD的風險比健康對照組高2.72倍，較單獨吸煙者的風險更大。這些現(xiàn)象表明肺腸之間似乎有某種聯(lián)系。COPD病人由于進行性氣流限制和肺毛細血管床的肺氣腫性破壞，導致通氣/灌注不匹配，造成氧飽和度降低，引起組織缺氧。低氧血癥還會引起血液從相對不重要的器官(如腸道)流向對生存至關重要的器官(如心臟、大腦)的再分配，使腸道缺氧進一步加重。小腸絨毛的充氧受逆流循環(huán)的調節(jié)，氧氣通過黏膜擴散到氧分壓最低的絨毛頂端，在缺氧的情況下，絨毛端部缺氧更明顯，這與腸細胞損傷增加和腸道完整性缺失密切相關。因此，COPD病人有胃腸道疾病的潛在原因可能是缺血導致的屏障功能喪失。

Rutten等[4]研究證實了COPD病人的確存在腸損害。他提出，COPD病人由于體力活動引起相關代謝需求的增加導致了腸灌注的減少和腸組織的缺血。與健康個體相比，COPD病人即使在休息時腸道通透性也會增加，這種通透性的增加與急性腸細胞損傷有關，在體力活動期間迅速發(fā)生，并在活動結束后持續(xù)。Sprooten等[5]表明，COPD急性加重期合并低氧血癥(氧飽和度<93%)的住院病人也存在腸道完整性缺失，這些都為COPD急性加重期病人的治療提供了新思路。當患有COPD，尤其處于急性期時，病人全身處于炎癥及缺氧的持續(xù)狀態(tài)，胃腸道細胞作為代謝最活躍的細胞之一，此時細胞內能量代謝發(fā)生障礙，就會出現(xiàn)各種消化道癥狀。Li等[6]做了相關的基礎研究，將暴露于香煙煙霧14周的大鼠模型與健康大鼠比較，提示香煙煙霧會改變緊密連接蛋白的基因表達，使小腸緊密連接疏松，從而破壞腸道完整性，這為COPD病人存在腸屏障損傷提供了證據(jù)。

2 腸黏膜屏障的組成

腸道是人體最大的細菌庫和內毒素庫，而腸黏膜屏障能阻止細菌和毒素通過腸管進入體內，其功能的維持有賴于正常的腸黏膜支持系統(tǒng)(包括腸道細菌平衡、合適的營養(yǎng)攝入、健全的免疫系統(tǒng))和完整的腸黏膜緊密連接。

外部分子到達腸腔時，遇到的第一道物理防線是黏液層[7]。黏液層的主要組成成分是高度糖基化的黏液蛋白，移除黏液蛋白的小鼠會自發(fā)發(fā)展成結腸炎[8]。在黏液層下面，是對腸屏障完整性起決定作用的腸上皮細胞，它和杯狀細胞、腸內分泌細胞、盤狀細胞和微褶細胞一起形成一個連續(xù)的極化單層，將管腔與固有層分開[9]。腸上皮細胞間的轉運由連接復合體來調節(jié)[10]。

上皮層的下面為一層薄薄的結締組織——固有層，它在微生物群和免疫細胞之間的交流中起著至關重要的作用。腸道微生物群不僅對人體的營養(yǎng)、代謝和抵御外來病原體的影響巨大，而且在維持腸上皮內穩(wěn)態(tài)和先天性、適應性免疫的過程中也有舉足輕重的地位[11]。腸道系統(tǒng)也是免疫細胞的家園，比如樹突狀細胞(DCs)、T細胞、B細胞和巨噬細胞，這些細胞與腸上皮細胞、微生物群一起共同維持腸道內環(huán)境的穩(wěn)定。

3 腸黏膜屏障受損的機制

由于呼吸道和胃腸道的上皮細胞有共同的胚胎起源，所以從根本上決定了兩者有相似的生理結構和免疫功能：有廣泛的表皮面積、富含血管，由上皮細胞和覆蓋在上面的黏液層共同保護，是抵御外來病原體入侵的主要屏障，在先天免疫和適應性免疫中起著至關重要的作用。因此，呼吸道和腸道疾病之間有明顯的聯(lián)系。盡管兩者間有許多相似之處，但迄今為止，COPD病人發(fā)生腸黏膜屏障功能受損的具體機制仍不明確。

腸黏膜屏障受損可能與低氧誘導因子(HIF)有關[12]：當組織缺氧時，氧依賴性基因的表達增加，比如HIF-1α。有研究發(fā)現(xiàn)，通過香煙暴露模擬低氧環(huán)境，可以增加線粒體活性氧化物(ROS)的產生，加重小腸氧化應激反應，從而上調HIF-1α水平。而HIF-1α水平升高會引起緊密連接蛋白濃度減少和錯誤分布，因此，HIF-1α通過使緊密連接蛋白的通透性增高造成小腸機械屏障損傷。

細胞因子介導的組織炎癥在緊密連接功能障礙中也起到重要作用。COPD大鼠中干擾素γ(IFN-γ)、TNF-α和IL-8水平較對照組高[13]：IFN-γ通過誘導TJ蛋白的重新分布和細胞內吸收造成緊密連接結構損害；TNF-α通過促進緊密連接蛋白claudin 1缺失、增加claudin 2表達、增強閉合蛋白(occludin)和緊密連接蛋白ZO-1的變性，導致緊密連接的結構變化；IL-8水平升高可能導致黏膜損傷和潰瘍的發(fā)生。除此之外，交感神經激活也會減少腸道血流灌注。

蛋白酶活性失調可能在COPD的腸黏膜屏障受損中起作用[14]。在COPD病人中，分解結締組織成分的蛋白酶水平增高，特別是基質金屬蛋白酶(MMP)水平增高，導致構成腸黏膜結構完整性的關鍵成分(如纖維連接蛋白)的分解增加。DCs是黏膜免疫反應中的關鍵抗原遞呈細胞，吸入煙霧可能影響髓樣DCs的成熟和歸巢特性，其結果是覆蓋在小腸濾泡上皮組織上的細胞凋亡明顯增加，小腸黏膜完整性被破壞。

4 腸損傷對COPD病人的影響

腸黏膜損傷會影響COPD病人對蛋白質、脂肪等營養(yǎng)物質的吸收。當組織缺氧時，COPD病人腸道損傷的閾值降低，位于絨毛端成熟上皮細胞的膜完整度受到干擾，降低了腸道的消化吸收能力，這可能與COPD病人營養(yǎng)紊亂導致惡病質有關。眾所周知，營養(yǎng)不良是影響COPD病人病死率的獨立危險因素，會使COPD病人的肺功能下降，嚴重影響生活質量及預后。

腸黏膜功能受損的另一個后果可能是微量營養(yǎng)素吸收障礙，因為COPD病人經常出現(xiàn)維生素(比如維生素D)的缺乏，而類似于精氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸和脂質的營養(yǎng)化合物可以增強內臟的灌注，減少運動或應激時的腸道損傷。COPD缺氧導致腸道通透性增加的臨床影響還可能使口服藥物的有效性降低：藥物在體內的攝取受到干擾，導致藥代動力學和藥效學的變化，影響COPD急性加重期病人病情惡化后的恢復速度。

危重病人表現(xiàn)出嚴重的腸屏障完整性受損。二胺氧化酶是一種細胞內酶，主要存在于小腸絨毛細胞中，是反映腸屏障受損程度的一項重要指標。溫燕等[15]將老年重癥COPD病人根據(jù)病情轉歸分為生存組和死亡組，經72 h機械通氣治療后，生存組的二胺氧化酶及APACHEⅡ評分均較死亡組顯著下降。因此，腸屏障通透性可以用來評估COPD病人的病情嚴重程度。

5 改善COPD與腸損傷的飲食療法

食物是重要的營養(yǎng)來源，同時也是腸道屏障功能的調理者。腸腔內的飲食與腸上皮細胞密切接觸，可能會形成初級刺激，從而干擾屏障，這種干擾可以是直接誘導上皮細胞損傷和胞內信號反應，也可以間接與腸道菌群相互作用[16]，故而平衡的飲食對腸道內環(huán)境穩(wěn)態(tài)和腸道屏障完整性起很大作用。

Varraso等[17]隨訪了73 228名女護士和47 026名男性健康專業(yè)人員，發(fā)現(xiàn)攝入全谷物和水果較多的人群患COPD的風險較低。腸道微生物群的主要功能之一是將復雜多糖分解成短鏈脂肪酸(SCFAs)。SCFAs是細胞的能量來源，也能調節(jié)免疫功能，預防氣道炎癥的發(fā)生[18]。結腸中SCFAs的水平因飲食而異。在布基納法索兒童的一項研究中發(fā)現(xiàn)，膳食纖維的高消耗以及有效消化細菌的存在，與SCFAs的高產量有關。研究指出，膳食纖維及其發(fā)酵產物SCFAs可以通過以下途徑發(fā)揮抗炎特性：組蛋白去乙?；敢种苹钚浴⒄T導調節(jié)性T細胞、產生前列腺素E2或改變DCs功能[19]。所以經常吃富含膳食纖維的食物對肺功能有益，有助于降低COPD的風險。

益生菌是一類對宿主健康有益的活性微生物的總稱，通常定植于人體腸道、生殖系統(tǒng)內，主要包括：酪酸梭菌、乳酸菌、雙歧桿菌、酵母菌等，通常被用作膳食補充劑，通過直接作用于免疫細胞或釋放有益健康的代謝物來影響微生物群落的組成，對包括感染、炎癥性腸病和結腸癌在內的胃腸道疾病均有益處。近年來，人們致力于研究益生菌如何影響慢性肺部疾病。目前認為，對COPD病人給予抗生素治療影響其腸道菌群的生物豐富度，打破了腸道微生物環(huán)境的平衡，使腸黏膜屏障功能發(fā)生障礙而致抗菌藥相關性腹瀉(AAD)。大多數(shù)研究表明，口服益生菌可以顯著降低AAD的相對發(fā)生風險[20]。但在Koning等[21]的研究中，多物種益生菌的攝入對經常使用抗生素的COPD病人的腸道微生物群組成并無影響，這可能是因為長期應用抗生素使腸道細菌多樣性減少，并形成一種對抗生素不敏感的微生物群落。

研究證明，黃酮類化合物對上皮屏障也有益處[22]。類黃酮素在大多數(shù)蔬菜、水果、綠茶和紅茶、紅酒、巧克力和咖啡中含量豐富，人群中黃酮類化合物的正常攝入量低于有益作用的閾值，這意味著在正常飲食之外需要補充黃酮類化合物。黃酮類化合物可能通過作用于緊密連接蛋白來保護屏障的完整性，但部分作用也可能來自于腸道菌群的調節(jié)[23]。

6 總結

盡管我們對COPD與腸道疾病之間的相關性已有所了解，但由于呼吸道和腸道系統(tǒng)的解剖結構具有相似性且兩者微生物群存在一定關聯(lián)，腸黏膜屏障受損究竟是COPD導致的結果還是COPD的原因，這一問題仍未明確。我們對COPD與腸黏膜屏障受損的關系主要還是基于流行病學和臨床觀察，有必要進行更多的基礎研究來闡明具體的聯(lián)系機制，并尋找其他更有效的治療策略。生物標志物一直是評估人類腸道屏障特征最簡單的替代工具，但大多數(shù)是間接測量可得，缺乏快速便捷的檢測手段，這是該領域的一個缺陷，即將到來的新技術可能會提高我們目前對腸道功能障礙的認識。腸道黏膜是數(shù)以百萬計的微生物和環(huán)境抗原與宿主免疫系統(tǒng)密切接觸的重要屏障。腸黏膜屏障受損與多種疾病相關，以腸道屏障通透性為靶點有望成為治療和預防疾病的重要手段。