伴性腺功能減退的McCune-Albright 綜合征1例

張博興，吳娟娟，王玉環(huán)，李雪倩

患兒，男，14歲，因進(jìn)行性面容畸形、發(fā)育遲緩2年于2018年11月5日入院?；純河?年前發(fā)現(xiàn)面容畸形，右側(cè)顱骨畸形生長(zhǎng)，顳骨稍外凸，于外院行頭顱CT考慮骨纖維異常增殖癥，未進(jìn)一步診治。之后病變部位緩慢進(jìn)行性生長(zhǎng)，右側(cè)顳骨及右額部骨質(zhì)外凸明顯，并逐漸出現(xiàn)聽(tīng)力減退，視物模糊，同時(shí)家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒生殖器較同齡兒小，無(wú)腋毛、陰毛，無(wú)喉結(jié)、變聲。查性激素提示泌乳素(PRL)>200 ng/ml，睪酮、促黃體生成素及卵泡刺激素明顯減低，遂就診于我院。查體：身高178 cm，體質(zhì)量83 kg，顏面可見(jiàn)牛奶咖啡斑。右顳側(cè)及右額部頭骨局限性膨出，無(wú)壓痛。右側(cè)聽(tīng)力明顯下降，無(wú)第二性征發(fā)育，聲音偏細(xì)，生殖器偏幼稚型，未見(jiàn)陰毛分布，陰莖長(zhǎng)約3.2 cm，周徑1.8 cm，睪丸容積左右側(cè)均約6 ml，無(wú)壓痛。生長(zhǎng)激素40.00 ng/ml，胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)1 138.00 ng/ml；促卵泡生成素 1.03 mIU/ml，促黃體生成素<0.10 mIU/ml，雌二醇<5.00 pg/ml，睪酮3.21 ng/dl，孕酮0.241 ng/ml,催乳素454.00 ng/ml。垂體MR示垂體侵襲性腫瘤，自鼻竇至顱內(nèi)大面積軟組織樣占位，內(nèi)可見(jiàn)骨質(zhì)結(jié)構(gòu)(圖1A、B)。臨床診斷為“McCune Albright綜合征：骨纖維異常增殖癥(多骨性)，垂體生長(zhǎng)激素—泌乳素瘤，巨人癥”。后復(fù)查GnRH興奮試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，診斷為“垂體性因素導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退”。因垂體腺瘤已累及視力、聽(tīng)力，遂于2019年4月在外院行經(jīng)鼻蝶竇腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理證實(shí)生長(zhǎng)激素—泌乳素瘤。術(shù)后身高呈緩慢進(jìn)行性增長(zhǎng)，仍無(wú)明顯第二性征出現(xiàn)。2020年5月出現(xiàn)頭痛，頭部MR示垂體瘤術(shù)后改變，無(wú)復(fù)發(fā)跡象，生長(zhǎng)激素仍持續(xù)過(guò)度分泌。先后5次給予長(zhǎng)效醋酸奧曲肽緩釋劑型聯(lián)合溴隱亭以抑制腫瘤，治療過(guò)程順利。院外口服十一酸睪酮軟膠囊。治療后生長(zhǎng)因子、IGF-1較前明顯減低，身高、體質(zhì)量增長(zhǎng)速度較前減慢，陰莖長(zhǎng)度、周徑較前增加，睪丸容積較前增加，仍無(wú)陰毛分布。

討 論McCune-Albright 綜合征(MAS)是一種罕見(jiàn)的、散發(fā)性先天性疾病，以多發(fā)性骨纖維結(jié)構(gòu)不良(polyostotic fibrous dysplasia，PFD)、皮膚牛奶咖啡斑及內(nèi)分泌功能亢進(jìn)(如性早熟、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、泌乳素瘤、生長(zhǎng)激素分泌過(guò)多等)為主要臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，其中以性早熟最為常見(jiàn)[1]。目前研究認(rèn)為，MAS是一種罕見(jiàn)的G蛋白病，是胚胎形成過(guò)程中鳥(niǎo)嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)α亞基(GSα)基因突變所導(dǎo)致的先天性非遺傳性疾病[2]。根據(jù)2019年FD/MAS指南骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良(fibrous dysplasia，F(xiàn)D)合并≥1個(gè)骨骼外表現(xiàn)，或出現(xiàn)≥2個(gè)骨骼外表現(xiàn)時(shí)，可診斷為MAS[3]。該病例存在FD、牛奶咖啡斑、生長(zhǎng)激素過(guò)度分泌，MAS診斷明確。

性早熟是MAS最常見(jiàn)的內(nèi)分泌異常表現(xiàn)。本例患者比較特殊的是出現(xiàn)睪丸微石癥，符合外周性性早熟的臨床表現(xiàn)，然而卻無(wú)任何第二性征發(fā)育、睪丸生殖器較同齡兒小，性腺激素水平低下，進(jìn)一步行GnRH興奮試驗(yàn)后診斷為垂體性因素導(dǎo)致低促性腺激素性性腺功能減退。MAS臨床表現(xiàn)是以內(nèi)分泌功能亢進(jìn)為特征的，但也有合并腺體功能減退的報(bào)道。Kumar等[4]曾報(bào)道1例MAS伴甲狀腺功能低下的患者，并指出MAS合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退可能由于垂體腺瘤對(duì)正常垂體組織的壓迫作用。本例患者性發(fā)育遲緩亦是垂體性因素導(dǎo)致的繼發(fā)性性腺功能減退，并且患者伴有垂體生長(zhǎng)激素—泌乳素瘤，考慮由于生長(zhǎng)激素—泌乳素瘤壓迫正常的垂體組織導(dǎo)致垂體促性腺激素細(xì)胞功能受抑制甚至毀損，患者于腺瘤切除術(shù)后性腺功能未得到恢復(fù)，可能是由于垂體促性腺激素細(xì)胞受損，后期的手術(shù)治療進(jìn)一步加劇了垂體促性腺細(xì)胞的損傷。

對(duì)于低促性腺激素性性腺功能減退癥的患者，首先以治療原發(fā)病為主，本例患者手術(shù)切除垂體腺瘤后性腺功能未恢復(fù)?？煽紤]對(duì)癥治療，如人絨毛膜促性腺激素(HCG)、人絕經(jīng)促性腺激素(HMG)、睪酮、下丘腦促性腺激素釋放激素等，研究報(bào)道[5]，HCG聯(lián)合HMG治療低促性腺激素性性腺功能減退較單藥效果好，臨床上也多采用HCG+HMG雙促治療。但本例患者因?yàn)榇贵w生長(zhǎng)激素過(guò)度分泌可能導(dǎo)致骨纖維組織惡變等因素，同時(shí)應(yīng)用促發(fā)育藥物可能會(huì)促進(jìn)IGF-1進(jìn)一步增加，所以治療上先選擇長(zhǎng)效奧曲肽對(duì)生長(zhǎng)激素和IGF-1進(jìn)行一定程度的抑制后予以十一酸睪酮逐漸小劑量補(bǔ)充治療。如果后期達(dá)成穩(wěn)定的生長(zhǎng)激素抑制，可考慮HCG+HMG促生精治療以期有生育能力，目前僅用雄激素促進(jìn)性征發(fā)育。由于本病系體細(xì)胞突變，遺傳風(fēng)險(xiǎn)較低，文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)某些患者可能在成年后有自發(fā)緩解[6]。

大多數(shù)MAS病例均與腺體功能亢進(jìn)有關(guān)。本例伴有性腺功能減退的MAS患者較罕見(jiàn)。垂體性低促性腺激素性性腺功能減退癥可能是垂體腺瘤對(duì)正常垂體組織的壓迫作用造成的。對(duì)于垂體腺瘤的治療目標(biāo)是使用手術(shù)、藥物來(lái)減少腫瘤大小，恢復(fù)激素水平，減除壓迫作用。低促性腺激素性性腺功能減退癥可以通過(guò)HCG+HMG雙促治療。