非酒精性脂肪肝病的發(fā)病機制及防治研究

何卓俊，朱 琪，2，曾 立，2，肖素平，段 彤

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們的生活水平得到了很大提高，糖尿病與肥胖患者日益增多[1]，這些患者是非酒精性脂肪性肝?。∟on-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）的高發(fā)人群。NAFLD是指除酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征[2]。NAFLD在全球的發(fā)病率為25.24%，其中患病率最高的地區(qū)出現(xiàn)在中東地區(qū)和南美洲地區(qū)，分別達(dá)到32%和31%，即使是患病率最低的非洲地區(qū)，發(fā)病率也達(dá)到14%[3]。在過去的20年內(nèi)，我國的發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢，不同地區(qū)人群的統(tǒng)計結(jié)果顯示NAFLD的發(fā)病率為13%～43%，且每年以4%遞增[4]。NAFLD最終可能發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎（Non-Alcoholic Steatohepatitis，NASH）、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌 （Hepatocellular Carcinoma，HCC）[2]。本文總結(jié)了近十年來NAFLD發(fā)病機制研究和治療研究中的主要進(jìn)展，為未來防治NAFLD、促進(jìn)人類健康生活提供參考。

1 NAFLD的發(fā)病機制

1.1 二次打擊理論

二次打擊理論是上世紀(jì)末由Day和James共同提出，是目前大眾所接受的有關(guān)NAFLD發(fā)病機制的流行學(xué)說[5]。其核心理念認(rèn)為，在“二次打擊”形成前，肝臟首先會受到脂質(zhì)代謝紊亂所引起的單純性脂肪肝的影響，即“一次打擊”。胰島素不能再促進(jìn)肌肉中葡萄糖攝取，且會抑制肝臟中的糖異生作用，細(xì)胞功能下降，導(dǎo)致胰島素抵抗 （Insulin Resistance，IR）的產(chǎn)生[6]。NAFLD是發(fā)生在肝臟外周代謝改變和肝代謝改變交叉路口的動態(tài)過程，但在這個過程中肝脂肪變性和IR是相互促進(jìn)增強的。肝臟在遭受一次打擊后，三酰甘油堆積于肝細(xì)胞并大量蓄積，繼而在炎性因子、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等共同作用下誘發(fā)肝細(xì)胞炎癥、肝纖維化甚至肝硬化等肝功能障礙，即“二次打擊”[7]。Chen[8]等認(rèn)為由活性氧、腸源性脂多糖和從免疫系統(tǒng)細(xì)胞和脂肪組織細(xì)胞合成的可溶性介質(zhì)引起的氧化應(yīng)激也是造成NAFLD肝臟損傷和疾病進(jìn)展的主要原因，是造成“二次打擊”的重要因素之一。

1.2 環(huán)境與遺傳表觀因素

1.2.1 環(huán)境因素

臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD與日常生活起居方式相關(guān)。不規(guī)律的生活方式包括睡眠不足、運動過少等，均可能引起肝臟負(fù)荷過大；此外，長期攝入高脂、高蛋白食物、不吃早餐、臨睡前加餐等不良飲食習(xí)慣也是導(dǎo)致NAFLD的危險因素[9]。過度攝入肉類食物，將導(dǎo)致體內(nèi)糖類與外源性三酰甘油增多，從而致使內(nèi)源性三酰甘油增多而引起肥胖、體脂增加、高脂血癥、高血糖以及IR，最終誘發(fā)NAFLD[10]。

1.2.2 遺傳表觀因素

NAFLD的發(fā)病率不僅受到生存環(huán)境因素影響，還受遺傳影響。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)、體外自噬均可抑制肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪積累，且自噬增強還可以改善肝臟脂肪變性，有利于改善NAFLD[11]。脂聯(lián)素（Adiponectin，ADPN）是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的一種激素，通過自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌等信號機制作用于多個組織的特定受體，能參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂肪酸分解代謝，并能與脂肪細(xì)胞間質(zhì)發(fā)生相互作用使肝損傷得到一定改善[12]。Gastaldelli等[13]研究發(fā)現(xiàn)，服用降糖藥的NAFLD患者，6個月后體內(nèi)血漿ADPN水平升高，IR得到改善，并提出ADPN的增加與脂肪變性、脂肪壞死以及最重要的纖維壞死的組織學(xué)改善有著重要聯(lián)系。控制飽腹感并維持身體的恒定能量平衡，即在疾病的初始階段就能阻止肝臟脂肪累積，從而有效預(yù)防NAFLD病變[14]。

1.3 炎性因子的影響

日本學(xué)者竹原徹郎[15]經(jīng)實驗發(fā)現(xiàn)：如果肝細(xì)胞受到飽和脂肪酸及其代謝物的傷害，炎性因子就會浸潤，促進(jìn)肝臟與其外周組織產(chǎn)生IR，使胰島細(xì)胞功能受損并引發(fā)其糖代謝功能異常；且與內(nèi)毒素的共同作用下，炎性因子能加快肝細(xì)胞炎癥和免疫功能受損形成惡性循環(huán)，從而參與到NAFLD的發(fā)病過程中。目前關(guān)注度較高的炎性因子主要是血清白細(xì)胞介素6 （Interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factorα，TNF-α）。Kopp等[16]通過對重癥肥胖患者進(jìn)行研究，將患者手術(shù)前后的血漿內(nèi)IL-6的濃度進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)患者在體重下降后，其IL-6的含量也明顯下降。這代表著IL-6的含量高低在一定程度上影響著NAFLD的發(fā)展。Ando等[26]研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可抑制胰島素依賴IRS-1酪氨酸磷酸化和下游信號傳導(dǎo)，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（Glucose transporter 4, GLUT4）的移位，并降低GLUT4的表達(dá)，從而誘發(fā)產(chǎn)生IR并參與NAFLD的發(fā)病過程。IL-6和TNF-α可發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)IR發(fā)生[18]。此外，TNF-α還可以通過多種不同方式參與脂質(zhì)過氧化與氧化應(yīng)激，誘發(fā)肝臟炎性因子的釋放，從而導(dǎo)致體內(nèi)炎癥反應(yīng)失衡，破壞肝臟的正常脂質(zhì)代謝，使得肝功能受損，從而誘發(fā)NAFLD[19]。

1.4 腸道菌群失調(diào)

腸道菌群是與宿主協(xié)同作用的共生微生物群，腸道菌群主要由細(xì)菌、病毒、原生動物、古細(xì)菌、真核生物、酵母和寄生蟲組成。其中大部分是細(xì)菌，且數(shù)量龐大，種類繁多，基因組數(shù)量多達(dá)30萬個，被稱為“人體第二基因組”[20]。腸道菌群主要通過“腸-肝軸”來對肝臟發(fā)揮重要的影響作用，腸道內(nèi)膽汁酸代謝與腸道通透性的改變對腸道菌群的影響與NAFLD的發(fā)展密切相關(guān)。

1.4.1 膽汁酸代謝的影響

膽汁酸（bile acid, BA）與其下游的法尼醇X受體（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）以及TGR5 （G protein coupled bile acid receptor 5，TGR5）在肝臟的脂質(zhì)代謝中通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)平衡、糖代謝等來發(fā)揮著重要作用[21]。膽汁酸能調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的糖代謝、三酰甘油及膽固醇等恢復(fù)至正常[22]。在一項NAFLD模型小鼠試驗中，Jiang等[23]發(fā)現(xiàn)給高脂飲食的小鼠服用抗生素后能減少肝臟中三酰甘油的積累。褐色脂肪組織和肌肉中TGR5被膽汁酸激活后，可增加能量消耗并減輕因飲食引起的肥胖[24]。激活的TGR5可以下調(diào)炎性因子的表達(dá)水平，促進(jìn)脂肪組織和肌肉組織的能量消耗，調(diào)節(jié)機體免疫等，這對改善NAFLD具有積極作用[25]。腸道微生物也可以加快初級膽汁酸的代謝，產(chǎn)生次級膽汁酸，使膽汁酸類型增加[26]。腸道菌群產(chǎn)生的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可以刺激核因子kB （nuclear factor kappa-B，NF-kB）募集炎癥因子，提高機體炎性水平。這些研究說明，通過調(diào)節(jié)膽汁酸與其控制的受體信號的傳導(dǎo)途徑來影響腸道菌群有望成為治療NAFLD的新治療手段[27]。

1.4.2 腸道通透性的影響

腸道屏障可防止腔內(nèi)細(xì)菌和細(xì)菌產(chǎn)生的毒素進(jìn)入血循環(huán)到達(dá)肝臟，而腸道菌群及其相關(guān)代謝產(chǎn)物可直接透過腸道屏障，誘發(fā)肝臟炎癥從而促進(jìn)NAFLD的產(chǎn)生與發(fā)展[28]。腸道通透性的增加會使腸道內(nèi)細(xì)菌過度生長，像LPS這樣的肝毒性產(chǎn)物也會相應(yīng)增多，而LPS被腸道吸收后不僅可以影響肝臟炎性，還可因腸道通透性增加導(dǎo)致LPS滲入門靜脈血管，從而激活肝臟炎癥細(xì)胞而增加NAFLD病變的風(fēng)險。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者腸道通透性與肝臟脂肪變的嚴(yán)重情況呈正相關(guān)，同時伴隨著炎性因子的上升[29]。

2 NAFLD的治療

2.1 非藥物治療

NAFLD非藥物治療主要是在生活上的相關(guān)舉措。一般而言，控制體重、改善飲食方式以及調(diào)整生活方式都能預(yù)防代謝綜合征及NAFLD的發(fā)展[30]。適當(dāng)?shù)挠醒踹\動與間歇性高強度運動能有效減少體內(nèi)多余脂肪。Hannah等[31]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者的體重減輕3%～5%，脂肪肝病變的進(jìn)程減緩；體重減輕5%～7%，可能會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)纖維化的現(xiàn)象。肥胖及糖尿病患者更應(yīng)該合理規(guī)劃飲食，調(diào)整生活作息，減少熱量的攝入，從源頭預(yù)防NAFLD。

2.2 NAFLD的合成藥物治療

在治療NAFLD的過程中，由于大多數(shù)患者肝組織的改變都是處于單純性脂肪病變的階段，治療的首要任務(wù)應(yīng)該是解決體重超標(biāo)及改善患者IR；次要目的則是為了避免因“附加打擊”而導(dǎo)致NASH和急性肝功能衰竭，同時減少患者的肝脂肪的沉積[32]。目前，臨床上針對NAFLD的藥物主要有胰島素增敏劑、保肝藥、抗氧化藥及降脂藥等。

胰島素增敏劑能有效針對“一次打擊”，并提高胰島素敏感性從而改善IR。二甲雙胍、激動劑、噻唑烷二酮類等藥物均是目前研究較為熱門的藥物。二甲雙胍是臨床上常見的口服雙胍類降糖藥物，通過減少肝臟內(nèi)葡萄糖的輸出改善IR來降低血糖，具有一定的減肥和調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用[33]。但二甲雙胍一般不單獨用于NAFLD的治療[34]。二甲雙胍雖然不是治療NAFLD的首要選擇，但可有效改善NAFLD或NAFLD合并2型糖尿病患者體重、血脂以及血糖代謝[35]。Sumida等[36]發(fā)現(xiàn)，吡格列酮不僅可以改善IR，還可以通過激活PPAR-γ改善NAFLD患者肝臟糖脂代謝、脂肪變性和炎癥壞死等。美國肝病學(xué)會在2017年NAFLD診療指南中推薦了吡格列酮[49]。

保肝類藥物一般常用于NAFLD的輔助治療，不僅可以起到護(hù)肝作用，還能抗氧化、抗炎癥甚至抗纖維化，且能防止肝病惡變的概率。常見的護(hù)肝類藥物有多烯磷脂酰膽堿和奧貝膽酸（OCA）等。多烯磷脂酰膽堿具備抗氧化、抗炎癥、減少肝細(xì)胞損傷甚至凋亡的作用，能有效的針對NAFLD所引起的病理癥狀，其聯(lián)合二甲雙胍類藥物治療NAFLD以及NASH患者效果明顯優(yōu)于單獨使用[38]。OCA是法尼醇X受體（FXR） 激動劑，作為一種合成的親脂性膽汁酸，能有效減少小鼠的肝臟脂肪變性[39]。

維生素E （Ve）是抗氧化劑，也是一種被證實是治療NAFLD的較為有效藥物之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，按800 IU/d口服Ve 96周后，血脂生化指標(biāo)和肝組織病理學(xué)變化得到明顯改善，這說明Ve對治療NAFLD與NASH有利[40]。Sanyal等[41]研究發(fā)現(xiàn)，按800 IU/d口服Ve 2年，可改善肝臟脂肪變性和炎癥損傷。長期使用VE可能會增加前列腺癌和出血性休克的風(fēng)險，故不可長期使用Ve治療NASH及NAFLD[42]。

人體內(nèi)脂肪代謝紊亂是形成NAFLD的重要原因之一，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降低血脂也是當(dāng)下治療NAFLD較為熱門的一個方向[43]。美國肝臟病協(xié)會 （AASLD）表示，他汀類藥物不會加重NASH患者或NAFLD患者的肝臟負(fù)擔(dān)及造成肝損傷[37]。因此，對于有血脂異常的NAFLD患者則可以使用他汀類藥物，但對于失代償期肝硬化的患者則不能使用[44]。

2.3 NAFLD的天然藥物 （中藥） 治療

雖然中醫(yī)藥起步晚，但其具有價格低、不良反應(yīng)少、多層次治療等方面的潛力。小檗堿是一種異喹啉生物堿，不僅可改善糖代謝紊亂和肝臟脂肪變性，還可減輕NAFLD合并糖尿病患者的IR，增加胰島素的敏感性[45]。另外，用于抗氧化的水飛薊素[46]、降低脂肪沉積的白藜蘆醇[47]等天然藥物單體，也可通過抑制體內(nèi)炎性因子的產(chǎn)生來達(dá)到治療NAFLD的目的。

復(fù)方中藥在NAFLD的治療過程中也起到了重要作用。李佳等[48]發(fā)現(xiàn)，由茵陳、柴胡、延胡索、郁金、金錢草、大黃和當(dāng)歸組成的復(fù)方中藥茵陳蒿湯可用于治療高脂飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠。該復(fù)方中藥的治療作用機制可能是通過提高胰島素的敏感性、改善胰島素的抵抗。由明杞荷祛脂方在臨床上治療NAFLD上也顯示出一定療效。其通過調(diào)節(jié)患者血清內(nèi)異常的LP和ADPN水平，從而改善患者血脂代謝與肝功能，對NAFLD患者有較好的治療效果[49]。

3 小結(jié)與展望

NAFLD是最常見的慢性疾病之一，且發(fā)病率隨著肥胖與糖尿病患者的增多而逐漸上升，防治刻不容緩。綜合目前的相關(guān)研究成果來看，預(yù)防非遺傳型NAFLD的關(guān)鍵在于個人的日常生活狀況。健康的生活方式與良好的飲食習(xí)慣可以促進(jìn)脂質(zhì)代謝。此外，一定強度的體育鍛煉可以有效改善NAFLD患者病情，防止病情的進(jìn)一步惡化。還有研究表明[50]，當(dāng)機體受到損害，腸道菌群會發(fā)生紊亂，腸道會產(chǎn)生大量的炎性反應(yīng)，降低腸屏障功能，導(dǎo)致腸道里的物質(zhì)大量涌入肝臟，從而誘導(dǎo)肝臟的免疫炎性反應(yīng)，使得器官受損。肝臟中產(chǎn)生的膽汁酸可以有效地調(diào)節(jié)微生物組成和腸道屏障功能，腸道產(chǎn)物也能調(diào)節(jié)肝臟中膽汁酸的合成和糖脂代謝[20]。天然藥物（中藥復(fù)方）等具有多成分和多作用靶點的特征[51]，開發(fā)具有多個作用靶點的天然藥物新藥，維持健康的腸道菌群組成、促進(jìn)機體能量代謝，也是防治NAFLD的一種有效途徑。