SAP早期預(yù)防性使用抗生素治療的研究進(jìn)展

何 林,孫 昀

何林,孫昀,安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)(一)科 安徽省合肥市 230601

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指多種病因引起的胰酶激活,繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征,伴或不伴有其他器官功能改變的疾病,是消化系統(tǒng)常見的危重疾病.近年來,由于膽石癥、高脂血癥及飲酒人群增加,AP發(fā)病率呈增高趨勢(shì)[1].根據(jù)國際AP專題研討會(huì)最新修訂的AP分級(jí)和分類系統(tǒng)[2],AP按嚴(yán)重程度分為3級(jí),分別為輕癥、中重癥和重癥.其中,重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)多伴持續(xù)性器官衰竭(＞48 h)及合并單個(gè)或多個(gè)局部并發(fā)癥,其死亡率可高達(dá)20%-40%[3].從胰腺病理角度AP又分為間質(zhì)水腫性胰腺炎和壞死性胰腺炎[2].前者表現(xiàn)為炎性水腫,臨床癥狀較輕,常在一周內(nèi)治愈,很少繼發(fā)感染;壞死性胰腺炎則表現(xiàn)為胰腺和/或胰周組織壞死,可演變?yōu)镾AP,發(fā)生胰腺、胰周組織感染的機(jī)率約30%[4].感染性壞死與SAP的死亡率密切相關(guān)[5],因此如何預(yù)防SAP感染發(fā)生并從而改善疾病預(yù)后成為臨床醫(yī)生迫切希望解決的問題.我們回顧了近些年的相關(guān)文獻(xiàn),對(duì)SAP繼發(fā)感染發(fā)生病因及機(jī)制、預(yù)防性使用抗生素的療效、抗生素選擇及SAP繼發(fā)感染預(yù)測(cè)與早期識(shí)別等進(jìn)行綜述.

1 SAP繼發(fā)感染的病因及發(fā)生機(jī)制

SAP繼發(fā)感染可分為胰腺感染及非胰腺感染,胰腺感染主要見于感染性胰腺壞死,包括胰腺及胰周組織.而非胰腺感染主要包括肺炎、菌血癥、中心靜脈導(dǎo)管感染、尿路感染和膽管炎等.

SAP繼發(fā)感染發(fā)生的具體病因及機(jī)制尚不明確.在疾病早期,通常在疾病的第1-2周,胰腺損傷及各種胰酶激活所致的炎癥可引發(fā)細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)激活,臨床表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),嚴(yán)重的SIRS可能導(dǎo)致隨后的代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome,CARS),增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)[2].后期以持續(xù)器官衰竭或伴局部并發(fā)癥(急性胰周液體積聚,胰腺假性囊腫,急性壞死積聚和包裹性壞死)的出現(xiàn)為特征,多見于中重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis,MSAP)或SAP患者中.此時(shí),胰腺和胰周壞死組織感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[6].

當(dāng)前研究普遍認(rèn)為SAP患者胰腺/胰周感染與腸道菌群移位有關(guān)[7,8],即腸道內(nèi)細(xì)菌或其產(chǎn)物通過受損的腸道屏障進(jìn)入其他器官或循環(huán)系統(tǒng)的過程[9].關(guān)于腸道細(xì)菌移位在SAP的作用途徑有幾種不同觀點(diǎn),包括經(jīng)血源性、經(jīng)腹膜、經(jīng)腹水、經(jīng)淋巴源性移位以及經(jīng)結(jié)腸壁移位并通過反流進(jìn)入胰管等[10],而腸道屏障功能受損是上述途徑的共同通道.目前對(duì)于腸道屏障功能受損的發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)集中在以下幾點(diǎn).首先,腸道生態(tài)屏障被破壞:多種胃腸道多肽分泌,損傷Cajal間充質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致受損的腸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少,腸運(yùn)動(dòng)因此減弱,進(jìn)而導(dǎo)致腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng).此外,腸道機(jī)械屏障受損:SAP患者由于大量體液丟失以及在第三間隙積聚,有效循環(huán)血量不足,在機(jī)體神經(jīng)體液調(diào)節(jié)作用下,腸血管收縮,腸管血供急劇減少.腸黏膜缺血缺氧可導(dǎo)致活性氧代謝產(chǎn)物的增加,引發(fā)腸粘膜氧化應(yīng)激反應(yīng),繼而導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞凋亡、腸粘膜損傷、腸粘膜層變薄、緊密連接蛋白表達(dá)減少以及毛細(xì)血管通透性增加[11].最后,腸道免疫屏障受損:分泌型免疫球蛋白A減少,腸道抵抗定植的能力降低[9].上述三種屏障中任何一種受損都可能導(dǎo)致細(xì)菌移位.另外一種可能的機(jī)制為腸道菌群紊亂,腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié),并通過淋巴系統(tǒng)向遠(yuǎn)處播散[12].

發(fā)生胰腺外感染的SAP患者往往病情更重、病程更長(zhǎng),大多接受機(jī)械通氣、留置導(dǎo)尿管、動(dòng)靜脈穿刺置管、腎臟替代治療、腹腔穿刺引流等有創(chuàng)或介入治療,以及壞死組織清除手術(shù)治療.SAP患者早期SIRS可能造成隨后的CARS,使得機(jī)體出現(xiàn)免疫功能不全,上述治療操作無疑將增大機(jī)體發(fā)生醫(yī)源性暴露感染的概率.最近的一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn),發(fā)生過菌血癥及胰腺感染性壞死的病例通常菌血癥先于感染性壞死出現(xiàn),胰腺外感染對(duì)胰腺/胰周感染有一定的預(yù)測(cè)作用.另外,相當(dāng)數(shù)量發(fā)生胰腺感染的患者其病原菌和早期發(fā)生菌血癥時(shí)所進(jìn)行血培養(yǎng)的病原菌一致[6,14].

2 SAP早期預(yù)防性使用抗生素治療的爭(zhēng)議

關(guān)于早期預(yù)防性使用抗生素治療SAP仍存在爭(zhēng)議[15].近年來的較多研究[14,16-20]認(rèn)為預(yù)防性使用抗生素治療SAP不能降低患者繼發(fā)胰腺或胰周感染的發(fā)生率及死亡.然而部分研究存在著局限性,如給予抗生素的種類、劑量及開始給藥時(shí)間不同、試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的病情嚴(yán)重程度存在差異、樣本較少或未使用雙盲的方法等[16,17].一項(xiàng)來自在北美和歐洲多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial RCT)研究[14]通過將入院120小時(shí)內(nèi)確診為壞死性胰腺炎且增強(qiáng)CT證實(shí)胰腺30%以上壞死的患者納入試驗(yàn),并排除已確診胰腺或胰周感染及已接受試驗(yàn)藥物的患者,在雙盲的情況下隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組,在出現(xiàn)癥狀5 d內(nèi)分別給予相同劑量美羅培南或安慰劑治療,持續(xù)7-21 d,并觀察癥狀出現(xiàn)42 d內(nèi)的臨床結(jié)果.其結(jié)果表明與安慰劑相比,預(yù)防性使用美羅培南并不能降低胰腺或胰周感染發(fā)生率及推遲胰腺或胰周感染的發(fā)生時(shí)間,與患者死亡率也沒有明顯的相關(guān)性,而胰腺外感染的發(fā)生率有所降低(美羅培南組和安慰劑組分別有32%和48%患者出現(xiàn)胰腺外感染).近期一項(xiàng)基于日本全國數(shù)據(jù)庫患者的回顧性隊(duì)列研究[18]通過比較入院后兩天內(nèi)預(yù)防性使用碳青霉烯類藥物(預(yù)防組)和未使用預(yù)防性藥物(對(duì)照組)SAP患者在臨床結(jié)果上的差異發(fā)現(xiàn):與對(duì)照組相比,預(yù)防性使用抗生素在降低死亡率、感染的發(fā)生率及手術(shù)治療的需要方面無明顯,并且住院第三天后口服萬古霉素比例更高;預(yù)防性使用抗生素可能增加醫(yī)院獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn).該研究為一項(xiàng)觀察性研究,樣本未隨機(jī)化,預(yù)防性組患者年齡較大,病情較預(yù)防組更重,使用機(jī)械通氣、升壓藥及持續(xù)血液透析等治療措施比例更高.這可能造成結(jié)果的差異.

同時(shí),當(dāng)前也不乏一些研究[16,21-27]認(rèn)為早期預(yù)防性使用抗生素能給SAP患者帶來益處,尤其是對(duì)于伴有胰腺壞死面積大于30%或伴多器官功能衰竭的亞群[16,21].最近一項(xiàng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析[22]表明使用抗生素可顯著降低非胰腺感染的發(fā)生率,包括肺炎、尿路感染、血培養(yǎng)陽性、真菌感染等.該研究納入了11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中747名患者,其中包括4項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及7項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).亞胺培南的預(yù)防使用療效也被部分研究肯定[23,24],近些年幾項(xiàng)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明,預(yù)防性使用抗生素減少胰腺、胰周感染的發(fā)生率及死亡率[25-27].然而,當(dāng)前仍缺乏高質(zhì)量的RCT研究證明預(yù)防性使用抗生素能降低SAP感染的發(fā)生率及死亡率,對(duì)于SAP患者預(yù)防性使用抗生素的益處缺乏說服力.

基于上述研究等形成的各國及各學(xué)術(shù)組織形成的相關(guān)指南在預(yù)防性使用抗生素控制SAP繼發(fā)感染的問題上也并非形成統(tǒng)一一致的推薦意見.2019年世界急診外科協(xié)會(huì)(World Society Emergency Surgery WSES)重癥急性胰腺炎管理指南[28]認(rèn)為SAP患者預(yù)防性使用抗生素不能降低病死率或改善病情,因此不推薦所有SAP患者常規(guī)預(yù)防性使用抗生素.美國胃腸病學(xué)會(huì)在急性胰腺炎早期處理指南[29]中也不建議預(yù)防性使用抗生素治療預(yù)測(cè)可能為重癥或壞死性胰腺炎,然而其推薦的證據(jù)質(zhì)量不高,表明仍缺乏有效的證據(jù)證明預(yù)防性使用抗生素對(duì)于SAP患者沒有益處.然而國內(nèi)外指南中也明確了一些可以使用抗生素的一些指征.日本近年的急性胰腺炎診療指南[30]則指出:對(duì)重癥以及壞死性胰腺炎患者,在早期(發(fā)病72 h之內(nèi))預(yù)防性使用抗生素可能有助于提高患者預(yù)后.我國2019年急性胰腺炎診療指南[31]同樣認(rèn)為對(duì)于MSAP及SAP患者,不建議常規(guī)使用預(yù)防性抗菌藥物,但對(duì)于特定SAP亞群如伴有廣泛胰腺壞死(壞死面積＞30%-50%) 及持續(xù)器官功能衰竭的患者,預(yù)防性抗菌藥物的應(yīng)用可能有益,仍需進(jìn)一步研究來驗(yàn)證.

SAP患者真菌感染發(fā)生率近年來呈上升趨勢(shì),而真菌感染與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[32].有研究表明,早期診斷和正確治療AP患者的真菌感染可以改善預(yù)后[33].然而目前多數(shù)AP診療指南并不推薦常規(guī)預(yù)防性抗真菌治療[28,30,31],只有在臨床上無法用細(xì)菌感染來解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時(shí),高度懷疑真菌感染時(shí),可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥,同時(shí)進(jìn)行血液或體液真菌培養(yǎng).但2016年美國感染病學(xué)會(huì)(Industrial Designer Society of America,IDSA)侵襲性念珠菌病指南則建議,對(duì)于有念珠菌感染高危因素的腹腔感染,其中包括壞死性胰腺炎患者,可預(yù)防性抗真菌治療[34].

綜上,近年來多數(shù)研究及據(jù)此基礎(chǔ)之上形成的指南及共識(shí)不支持預(yù)防性使用抗生素,同時(shí)也存在一些研究認(rèn)為SAP患者在預(yù)防性使用抗生素治療中能獲得收益,對(duì)于伴有廣泛胰腺壞死的SAP的亞組,指南的意見存在分歧.當(dāng)前SAP早期預(yù)防性使用抗生素治療的研究大多還存在有局限性,針對(duì)SAP預(yù)防性使用抗生素的爭(zhēng)議,還有待更多細(xì)致、嚴(yán)格的、高質(zhì)量臨床研究來解決.

3 SAP繼發(fā)感染病原學(xué)特點(diǎn)及抗生素的選擇

胰腺感染在SAP繼發(fā)感染最為多見[35],其最常見的致病菌是腸道細(xì)菌,革蘭氏陰性細(xì)菌如大腸桿菌更為多見,其次為厭氧菌及真菌,革蘭氏陽性細(xì)菌見于糞腸球菌[36].胰腺外感染則主要見于肺部感染,在ICU發(fā)生率為23%.先前的研究[37]報(bào)道腹部外感染最常見的病原菌是銅綠假單胞菌,而近幾年的研究則報(bào)道肺炎克雷伯菌變得比銅綠假單胞菌更為常見[30].

如上,SAP患者繼發(fā)感染致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌,而胰腺感染通常繼發(fā)于組織壞死,在缺乏血液供應(yīng)的情況下抗生素很難在局部形成有效的濃度.使用抗菌藥物需遵循“降階梯”策略,選擇抗菌譜為針對(duì)革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強(qiáng)、可有效通過血胰屏障的藥物[31].多項(xiàng)研究表明,碳青霉烯類及喹諾酮類抗生素在感染性胰腺壞死中具有較好的組織滲透性和殺菌性能[36,38].對(duì)于真菌感染,如果之前沒有接觸過唑類藥物或沒有抗唑類念珠菌屬定植,建議使用藥物為棘白菌素或氟康唑[34].

4 SAP繼發(fā)感染的預(yù)測(cè)及早期識(shí)別

由于當(dāng)前預(yù)防性使用抗生素的觀點(diǎn)未獲得臨床的一致認(rèn)可,那么如何盡早識(shí)別感染從而避免抗感染治療的延誤也是當(dāng)前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題.

美國胃腸病學(xué)會(huì)2013年AP診療指南中建議:對(duì)于住院7-10 d后病情持續(xù)加重或無改善的SAP患者,應(yīng)考慮感染性壞死[39].這類患者建議行增強(qiáng)CT檢查,如果增強(qiáng)CT上發(fā)現(xiàn)胰腺或胰周有游離氣體形成,則證實(shí)發(fā)生感染性壞死,應(yīng)給與抗生素治療.然而,只有大約一半伴有感染性壞死的患者有游離氣體產(chǎn)生[2,40,41].當(dāng)增強(qiáng)CT對(duì)感染性壞死的診斷無法定論時(shí),可在CT引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺(fine needle aspiration,FNA)并行革蘭氏染色及培養(yǎng),以指導(dǎo)抗生素合理使用,其靈敏度高達(dá)79%左右.盡管如此,假陰性發(fā)生率為12-25%[40,42].在第一次FNA結(jié)果陰性后,仍然、或再次高度懷疑感染,可再行FNA.如果在多次增強(qiáng)CT和FNA檢查未證實(shí)感染性壞死,但感染的臨床癥狀仍持續(xù)存在,“疑似”感染性壞死應(yīng)視為“證實(shí)”感染性壞死,可經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療.

目前,C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(proacalcitonin,PCT)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)被提出用于預(yù)測(cè)急性胰腺炎繼發(fā)感染.近期的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道:入院后48小時(shí)內(nèi)紅細(xì)胞比容(hematocrit,HCT)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、PCT和CRP的最高水平是IPN的獨(dú)立因素,在入院后48 h內(nèi),用這4個(gè)參數(shù)聯(lián)合診斷可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)壞死性胰腺炎繼發(fā)IPN的發(fā)生.而Rodriguez等[42]則在研究中聲明CRP和白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)值與AP的早期感染無關(guān),因此CRP和WBC不應(yīng)作為抗生素使用決策的生物標(biāo)志物.PCT作為用于早期預(yù)測(cè)和識(shí)別感染性胰腺壞死的生物標(biāo)志物被研究者更多的研究者認(rèn)可[43,44].當(dāng)前正在進(jìn)行的RCT研究[36]也旨在證明,基于PCT的算法來指導(dǎo)AP抗生素治療的啟動(dòng)、持續(xù)和中止將導(dǎo)致抗生素的使用減少,而不會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生不利影響.

5 展望

由于對(duì)SAP早期病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷深入,以及液體復(fù)蘇、器官功能支持保護(hù)及營(yíng)養(yǎng)支持治療等技術(shù)的廣泛應(yīng)用,SAP急性炎癥反應(yīng)期死亡率已明顯下降.但如何進(jìn)一步降低感染期并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率仍是今后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)臨床和基礎(chǔ)研究關(guān)注的重點(diǎn).從前文的綜述可以看出,盡管大多數(shù)研究不支持預(yù)防性使用抗生素,仍有部分研究認(rèn)為預(yù)防性使用抗生素對(duì)治療有益,國內(nèi)外的指南或共識(shí)也有明確提出可以使用抗生素的指征如重癥及壞死性胰腺炎,尤其是伴有廣泛胰腺壞死的亞群.相關(guān)研究還存在各種缺陷,臨床上需要多中心、大樣本的前瞻性研究或基于大數(shù)據(jù)分析真實(shí)世界的研究等來進(jìn)一步闡明.

當(dāng)前的研究多把SAP當(dāng)作一個(gè)群體進(jìn)行研究,不同病因如酒精性胰腺炎、高脂血癥性、創(chuàng)傷性胰腺炎及膽源性胰腺炎,其誘發(fā)胰腺炎的機(jī)制不同,疾病的病理過程、嚴(yán)重程度及發(fā)生感染的可能存在差異,對(duì)某一病因引起的SAP給與預(yù)防性抗生素治療并分析對(duì)于疾病預(yù)后的影響也是臨床今后研究方向.另外,當(dāng)前預(yù)防性使用抗生素相關(guān)研究多是在發(fā)病之初給藥,因此得出了較多陰性結(jié)論,而在出現(xiàn)感染證據(jù)之時(shí)給藥往往又導(dǎo)致感染難以控制.如何在兩者之間尋找到一個(gè)合適的節(jié)點(diǎn)應(yīng)用抗生素能在有效控制或避免感染的同時(shí)減少因抗生素的過度使用而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥及真菌感染的發(fā)生也是臨床需進(jìn)一步探討的話題.最后,當(dāng)前研究的終點(diǎn)更多的是繼發(fā)感染的發(fā)生率及死亡率等指標(biāo).臨床還可納入更多更細(xì)致的研究終點(diǎn)指標(biāo),或可觀察到預(yù)防性使用抗生素所帶來的不一樣的結(jié)論.