試論標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在獸醫(yī)生物制品質(zhì)量控制中的應(yīng)用

(1.國藥集團(tuán)動物保健股份有限公司，湖北 武漢 430075;2.華中農(nóng)業(yè)大學(xué)，湖北 武漢 430070)

0 引言

2018年春季獸用生物制品質(zhì)量監(jiān)督與檢查工作拉開了序幕，GMP監(jiān)督檢查工作為獸用生物制品深化標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)這一理念作出了一系列的鋪墊。隨著近年來人們對獸用生物制品的關(guān)注加大，在生物藥品中發(fā)揮較大質(zhì)量管控作用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)也逐漸向獸用生物制品的研制上“靠攏”。由于比之化學(xué)藥品，生物制品數(shù)據(jù)檢驗影響因素更加多且雜，加之對獸用生物制品的檢驗一直不如化學(xué)藥品檢驗工作成熟，因而將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)用到獸用生物制品質(zhì)量控制是獸用生物制品的發(fā)展方向。然而當(dāng)前獸醫(yī)生物制品在標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的界定上存在模糊不清等問題，需要相關(guān)人員根據(jù)獸醫(yī)生物制品質(zhì)量控制需求予以明確劃分，并完善其工作體系，以促進(jìn)獸醫(yī)生物制品產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

1 概念介紹

1.1 獸醫(yī)生物制品

獸醫(yī)生物制品是指通過提取微生物、寄生蟲(或組分)以及其代謝物、免疫應(yīng)答產(chǎn)物所制備的用于動物流行病、傳染病預(yù)防和診斷的生物制劑，主要可分為3大種類：以疾病預(yù)防為主的生物制品——疫苗，用于健康動物接種；以疾病診斷為主的生物制品——診斷抗原(血清)，用于對患病動物的診斷；以疾病治療為主的生物制品——免疫球蛋白(或高免血清)，用于患病動物的治療[1]。

1.2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是指一個或多個擁有均勻特性的物質(zhì)(材料)，一般用于分析測量實驗中的量具，對于儀器 、方法或某種物質(zhì)(材料)的效果(性能)測評及檢驗具有較強(qiáng)的優(yōu)勢，在各種產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)中都是不可忽視的媒介手段?！吨袊镏破芬?guī)程》(2000版)中將生物制品的質(zhì)量檢驗物質(zhì)分為2類：一是生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)品，國際標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定或暫無國際標(biāo)準(zhǔn)品(我國自行研制)可用于某一制品效價(或毒性)測量的特定物質(zhì)；二是國家參考品，國際參考品標(biāo)定或暫無國際參考品(我國自行研制)可用于微生物或某一疾病診斷的試劑以及其他特異性材料、物質(zhì)。這2類物質(zhì)可謂是標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在生物制品質(zhì)量檢驗中的典型，應(yīng)用在獸醫(yī)生物制品的研發(fā)與生產(chǎn)中也必然有著巨大的發(fā)揮空間[2]。

2 獸醫(yī)生物制品中標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的界定與應(yīng)用

2.1 獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)劃分

由于獸醫(yī)生物制品的發(fā)展較化學(xué)藥品較晚，一直以來也沒有得到相關(guān)領(lǐng)域的充分重視，導(dǎo)致其用于檢驗藥品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)至今仍然無法明確定義。不過要對獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行界定，對以下幾點展開思考也不失為一種方法：獸醫(yī)生物制品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)要與一般標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作出區(qū)分；獸醫(yī)生物制品幾個層級的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)均由國家法定機(jī)構(gòu)標(biāo)定；獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)用于檢驗時應(yīng)當(dāng)參考國家標(biāo)準(zhǔn)；獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)具備至少一種穩(wěn)定特性(定值)。而如病毒菌種檢驗試劑由于對運輸和應(yīng)用條件要求較高，自身穩(wěn)定性較差則不能歸入標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)行列。制定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不僅要考慮其是否由國家法定單位統(tǒng)一標(biāo)定和供應(yīng)，是否具備穩(wěn)定性，還要思考其用途(可執(zhí)行性)，否則即便得出標(biāo)準(zhǔn)也無法落實[3]。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在獸醫(yī)生物制品質(zhì)量控制中的作用

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可以直接對獸醫(yī)生物制品進(jìn)行質(zhì)量檢驗，能對生物制品的產(chǎn)生方法作出檢驗，也能通過對檢驗質(zhì)量的控制對生物制品的質(zhì)量進(jìn)行多重把關(guān)[4]。用于生物制品質(zhì)量檢驗時，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主要是對制品進(jìn)行定性(特異性、純凈度)和賦值(效果、含量)，如在對雞新城疫等病毒進(jìn)行測定時需要IBV病毒與其特異性抗血清進(jìn)行中和測定NDV病毒含量，再用NDV病毒與其特異性抗血清中和測定IBV病毒含量；或者在布魯氏菌病平板凝集實驗抗原特異性檢驗中以陰性血清為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，可檢驗雞白痢等多家染色體的特異性。

用于生物制品方法檢驗時，可結(jié)合經(jīng)驗方法對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行應(yīng)用。一般外源病毒檢驗都用特異性抗血清中和疫苗病毒，而非禽外源病毒慣用其對應(yīng)的熒光抗體來達(dá)到檢驗?zāi)康?，如REV檢測應(yīng)用REV熒光抗體，BLV檢測則應(yīng)用ELISA試劑(一種熒光抗體)。

用于生物制品檢驗質(zhì)量的控制時，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在提高檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性中作用明顯。如禽類白血病病毒檢驗(ELISA試驗)，將RAV1與RAV2的接種細(xì)胞單層應(yīng)用于與生物制品進(jìn)行傳代的操作中，就必須用到BLV標(biāo)準(zhǔn)抗血清來作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，以形成病毒的對照。以上標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在獸醫(yī)生物制品中的應(yīng)用分別從制品本身的鑒定、賦值，制品產(chǎn)生方法的驗證和制品檢驗效果的控制等角度進(jìn)行了總結(jié)，對于獸醫(yī)衛(wèi)生制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的全面發(fā)展提供了基礎(chǔ)。

3 獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)工作的改進(jìn)與完善策略

3.1 健全獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)界定體系

雖然《獸用生物制品規(guī)程》對生物制品國家標(biāo)準(zhǔn)制定了簡單的定義，但落實到企業(yè)制品質(zhì)量檢驗仍缺少明確，不少企業(yè)采取直接購買國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的方法進(jìn)行內(nèi)部生產(chǎn)檢驗，不僅會造成標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供給資源的浪費，還讓國家標(biāo)準(zhǔn)品制定單位承擔(dān)了本不屬于自己的供應(yīng)責(zé)任。加之我國獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)體系尚未構(gòu)建成熟，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)責(zé)任不清晰，常常導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)跟不上需求的情況發(fā)生。對此相關(guān)部門必須加強(qiáng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)體系建設(shè)，通過梳理獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、工作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)等概念，將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)責(zé)任落實清楚，確保獸醫(yī)生物制品質(zhì)量檢驗所需標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)由企業(yè)供應(yīng)，且其源頭可追溯到國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)具有參數(shù)多于國家標(biāo)準(zhǔn)、針對性強(qiáng)、易于操作等特點，讓企業(yè)作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的供應(yīng)單位，國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)需求的確定性能得到較大的提升，如此其供應(yīng)職責(zé)的落實也更具可能性。

3.2 加強(qiáng)多部門協(xié)作，推動獸醫(yī)生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)工作開展

獸醫(yī)生物制品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定工作需要得到有關(guān)部門的重視，并將標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定提前到生物制品的研發(fā)階段中，盡量實現(xiàn)生物制品新品研制成功，同時能直接配套推出質(zhì)量把控的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，為獸醫(yī)生物制品的使用單位帶去更多便利。對此，相關(guān)部門可在生物制品技術(shù)評價中加入對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)資料審查的項目，同時控制那些缺少標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，無法對其質(zhì)量進(jìn)行控制生物制品的審批，以此促進(jìn)獸醫(yī)生物制品研發(fā)中對自身質(zhì)量控制體系的完善。此外，生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定應(yīng)與生物制品的研發(fā)標(biāo)準(zhǔn)保持一致，并嚴(yán)格控制標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)不足的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入國家標(biāo)準(zhǔn)范圍，這一方面需要法定檢驗機(jī)構(gòu)與各個生物制品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)供應(yīng)企業(yè)協(xié)同努力，以保證國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)與工作標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的標(biāo)定質(zhì)量。

4 結(jié)語

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在化學(xué)醫(yī)藥研發(fā)中早就發(fā)揮著藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵作用，但其在生物制品的質(zhì)量檢驗中卻缺少成熟的界定和應(yīng)用體系，尤其是獸醫(yī)生物制品質(zhì)量檢驗，相比化學(xué)制品鮮有人重視。對此，相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)重視標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)在生物制品檢定中的重要作用，并完善其界定的劃分，健全相關(guān)研究體系，借助政府多個部門大力推動獸醫(yī)生物制品的質(zhì)量檢驗工作，通過對其標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)工作的落實，促進(jìn)獸醫(yī)生物制品的研發(fā)和創(chuàng)新。