干眼發(fā)病機制和治療進展

沈念，彭稚薇，李舒凝，吳曉念，劉卓

柳州市人民醫(yī)院眼科，廣西柳州 545006

干眼是受諸多因素影響所引起的眼表疾病，以視力水平下降、眼表不適等為主要特征，同時也存在滲透壓升高與炎性反應的淚膜不穩(wěn)定狀況， 患者眼部會有異物感亦或是干澀感，且眼紅怕光，若病情嚴重容易失明[1-2]。 根據(jù)不同病因對干眼進行分類，一般包括混合型干眼、 干眼綜合征、 性激素失衡性干眼、瞼板腺功能障礙性干眼、環(huán)境性干眼與神經(jīng)傳導障礙性干眼。 雖病因不同，但病變過程整體類似[3-4]。在學術界認為，在眾多干眼癥發(fā)病機制中，炎性反應為主導因素，同時也包括細胞凋亡與性激素等。 深入研究并分析干眼發(fā)病機制與治療進展具有一定現(xiàn)實意義。

1 干眼病理生理特征分析

1.1 眼表細胞變化

根據(jù)既有研究發(fā)現(xiàn)，借助裂隙燈觀察，干眼患者的眼球結膜會有輕度充血的情況，而且結膜囊會分泌黏液、熒光染色著色或者是產(chǎn)生干燥斑。 伴隨印跡細胞學的形成，充分利用其低創(chuàng)傷優(yōu)勢，因能夠重復操作，所以被當做干眼基礎研究的首選方案，可對結膜上皮杯狀細胞變化以及鱗狀化生程度進行觀察[5-6]。而在Nelson’S 分級法中，將上皮細胞鱗狀化生劃分成4個等級，即正常、輕度、中度與重度。

1.2 黏蛋白變化

黏蛋白的分泌源包括呼吸道、胃腸道與生殖道結膜上皮細胞，屬于大分子糖化糖蛋白分泌細胞，相對分子量的范圍大，范圍在。在臨床統(tǒng)計中發(fā)現(xiàn)，眼表部位被發(fā)現(xiàn)的黏蛋白種類包括：MUC5B、MVC5AC、MUC1、MUC4、MUC2、MUC7、MUC16[4]。 黏蛋白最常見的生理功能體現(xiàn)在以下幾個方面：①利于角膜表面屈光面的光滑性，確保視覺功能正常；②以免淚液水分流失與干燥；③使淚膜水液層固定并形成凝膠，以保證淚膜的穩(wěn)定；④參與角膜上皮細胞防御機制；⑤瞬目可對眼表清潔，使角膜與結膜上皮更潤滑?，F(xiàn)階段，淚液內尚未發(fā)現(xiàn)表達，但淚腺內的抗菌功效顯著。

在國外研究中發(fā)現(xiàn)，干眼患者結膜杯狀細胞內的碳水化合物總量與分布會發(fā)生改變[5]。臨床中指出，干眼中的黏蛋白糖基化會破壞眼表上皮屏障，進而提高研磨壓力，嚴重損傷上皮。 而且淚液滲透壓的增加和黏蛋白化學結構變化之間為因果關系， 兩者相互促進，進而產(chǎn)生惡性周期循環(huán)。

1.3 淚液組分與滲透壓變化

干眼患者的淚液組分構成會發(fā)生變化且淚液總量降低，上皮細胞的滲透壓增加。在眾多因素當中，淚膜不穩(wěn)定與滲透壓增加之間為因果關系且互相轉化。在滲透壓增加的情況下，淚膜蒸發(fā)力度加大或者是淚液流量減少， 加之淚膜不穩(wěn)定性促進淚液的蒸發(fā)，也會增加淚液的滲透壓，最終出現(xiàn)炎癥。 淚膜不穩(wěn)定也會引起二次滲透，容易產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，致使出現(xiàn)惡性病理生理周期。

2 干眼發(fā)病機制闡釋

2.1 炎癥因子

絕大多數(shù)干眼的病理機制均有炎癥因子參與，其作用體現(xiàn)在對淚腺免疫系統(tǒng)的攻擊以及對淚腺體分泌功能的干擾[7-8]。 其中，淚腺免疫系統(tǒng)主要是受淋巴細胞增生影響而被攻擊，而淚腺分泌功能則因交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)的影響，使眼表感覺神經(jīng)活性被削弱而被干擾。

眼表、 主淚腺與其之間神經(jīng)連接構成網(wǎng)狀整體，可有效調節(jié)淚膜并分泌淚液。在淚液滲透壓升高的情況下會使炎癥級聯(lián)反應被激活，淚液內釋放大量炎癥介質，直接損害眼表上皮細胞。而急性炎癥會增加淚液總量反射性，且眨眼更加頻繁。慢性炎癥則會導致角膜神經(jīng)感覺衰退且反射活動頻率降低， 致使淚膜不穩(wěn)定、蒸發(fā)量過大。相反，若淚膜長期處于異常狀態(tài)也會引起炎性反應，而病理機制一般通過減少淚液內天然抗炎因子分泌量以及蛋白酶、致炎因子激活得以實現(xiàn)。

在炎癥與免疫介質激活的情況下，結膜杯狀細胞量會下降，功能也會隨之削弱，黏蛋白實際分泌量同樣下降[9-10]。 一旦炎癥機制啟動，結膜上皮細胞內的炎癥活化標志物量會顯著提高，特別是趨化因子、腫瘤壞死因子、白介素等，趨化因子與細胞因子可對炎性反應過程予以協(xié)調，同樣可對輸送免疫細胞至炎癥部位的多功能因子加以調節(jié)。

2.2 細胞凋亡

細胞的凋亡是屬于基本細胞生物學現(xiàn)象，且在不同細胞組織內的作用不同。通過細胞凋亡能夠將多余或者是不需要的細胞去除，若細胞異常也可通過細胞凋亡予以去除。 根據(jù)相關醫(yī)學研究報道表明，角膜內皮細胞、淚腺細胞、角膜上皮細胞與結膜上皮細胞凋亡同樣是誘發(fā)干眼的主要原因[11-12]。 對于眼表細胞凋亡與脫落，或者是細胞異常增加，均會在凋亡期間受局部組織淋巴細胞約束，致使眼組織炎癥反應顯著加重，干眼表現(xiàn)也隨之惡化。

2.3 性激素失調

雄激素可對機體免疫機制加以調節(jié)，而眼部屬于性激素作用靶器官，其淚腺等形態(tài)發(fā)育以及分化分泌功能則被當做主要調控對象。 所以說，能夠致使雄激素缺失的方式也可誘發(fā)干眼。但僅因雄激素缺失并不是誘發(fā)干眼的直接原因，僅僅是加重病情的因素。 在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在雄激素水平降低亦或是炎癥被激活、凋亡期間NF-КB 會對NOS2 基因表達進行誘導，增加一氧化氮釋放量，直接損害淚腺組織與眼表上皮細胞，最終誘發(fā)干眼癥[13-14]。而雄激素等性激素之間可在互相作用與轉化的情況下對機體分泌產(chǎn)生影響，所以說，將雄激素濃度水平控制在最佳狀態(tài)，可對淚液分泌功能進行合理化調節(jié)。但雌激素在干眼發(fā)病機制中所發(fā)揮的作用尚未得到證實。

3 誘發(fā)干眼因素研究

3.1 年齡與性別因素

干眼臨床發(fā)病率會隨年齡增長而增加，且淚液質量隨之降低，實際生成的淚液量減少，蒸發(fā)量偏多。在研究大鼠淚膜后了解到，15 個月大鼠淚膜比5 個月大鼠淚膜要薄，也可說明年齡會影響干眼疾病發(fā)病率。

另外，干眼發(fā)病具有一定性別特點，特別是女性，患病率高于男性，特別是圍絕經(jīng)期女性[2,16]。 在我國，圍絕經(jīng)期女性干眼發(fā)病率接近90%，主要是和圍絕經(jīng)期女性機體內的性激素水平變化存在一定聯(lián)系。根據(jù)相關研究發(fā)現(xiàn)，淚腺與瞼板腺都有雌激素受體與雄激素受體。 圍絕經(jīng)期女性的雄激素水平會降低，致使瞼板腺功能產(chǎn)生障礙， 而且淚膜內脂質成分顯著下降，縮短了淚膜破裂的時間， 進而產(chǎn)生蒸發(fā)過強型干眼，甚至會使淚腺上皮細胞出現(xiàn)萎縮，且淚液實際分泌量下降，最終產(chǎn)生水液缺乏型干眼。 在眼表微環(huán)境發(fā)生變化后， 會使淚腺腺泡細胞受刺激而表達自身抗原，進而形成自身免疫炎癥反應， 淚腺上皮細胞的凋亡、壞死程度加重，淚腺萎縮更嚴重，最終陷入惡性循環(huán)。對于圍絕經(jīng)期女性干眼患者而言，且淚液滲透壓和性激素水平呈反比，究其原因，在雄激素減少的情況下，淚液實際分泌量也會隨之下降，直接增加了淚液的滲透壓[17-18]。

3.2 環(huán)境因素

國內外對于干眼類型劃分的標準未形成一致認可，2020 年版干眼專家共識根據(jù)淚液主要成分或功能異常分為五種類型：黏蛋白異常型干眼、脂質異常型干眼、混合型干眼、淚液動力學異常型干眼、水液缺乏型干眼，而最常見的就是脂質異常型干眼。 環(huán)境因素會直接影響淚膜成分與淚液動力學的過程，尤其是淚液蒸發(fā)過程，影響程度較大。 若空調房間內部空氣的濕度不高，淚液的蒸發(fā)速度就會隨之加快。 根據(jù)相關研究可知，處于濕度為40%的恒定環(huán)境下，淚液平均蒸發(fā)率由0.056 μl/min 提高到0.17 μl/min[12]。 在長期使用視頻終端的情況下，瞬目會減少，進而加快淚液的蒸發(fā)速度。臨床對中度干眼癥患者面對面交流狀態(tài)下與視頻終端交流狀態(tài)下的瞬目頻率進行研究了解到，后者瞬目頻率明顯下降。 在使用視屏終端半小時后測量，瞬目的頻率仍有所下降。一般來講，瞬目主要是在擠壓瞼板腺的同時使脂質排出量增加，以保證淚膜脂質層的厚度得到維持。通過對光學相干層析成像技術的運用對于眨眼影響淚液動力學的程度展開研究后可知， 在眨眼以后淚膜的厚度會顯著增加，而眼睛張開狀態(tài)下，淚膜厚度則會下降。 即便瞼板腺功能沒有障礙， 瞬目頻率降低同樣會減少淚腺脂質成分，進而表現(xiàn)出干眼癥狀。此外，環(huán)境污染也容易誘發(fā)干眼癥，根據(jù)既有研究結果了解到，空氣當中所含細顆粒物的濃度每立方米增加10 μg，淚液的滲透壓就會下降10.9 mOsm/kg，且干眼癥狀的評分會隨之增長8～12 分， 結膜杯狀細胞所形成的黏蛋白5AC 量同樣會降低。

4 干眼臨床治療進展

4.1 藥物治療

（1）淚液替代治療。目前，人工淚液成為干眼臨床治療首選方法，纖維素及其衍生物為主要成分，其構成比重會對人工淚液黏度以及保留時間產(chǎn)生決定性影響[19-20]。人工淚液的完美性表現(xiàn)在和淚液的一致性，具體指的就是滲透壓、pH 值、黏液蛋白成分與液體黏度等均需和淚液保持一致。 但同樣要注意的是，人工淚液所需防腐劑不能損害結膜與眼角膜，且與限用物質標準吻合。 人工淚液可增強眼表濕度與潤滑度，對比敏感度顯著銳化， 使視神經(jīng)與眼表獲得所需營養(yǎng)，進一步提高視力水平。 若人工淚液中含有防腐劑成分，在頻繁使用的情況下，患者眼表的炎性反應過大，必須及時停止使用，并以不含有防腐劑的人工淚液加以替代。 如果一般人工淚液治療效果不明顯，則需對患者血液進行抽取并制成血清替代。血清內的生物基團具有一定生理作用，特別是淚液同源性生長因子、IgG、補體與溶菌酶，抗感染的效果確切，而白蛋白抑制細胞的凋亡。 正是受同源性影響，使過敏反應與毒副作用明顯減少，因而在理論上作為淚液替代品使用。

（2）抗炎藥物治療。 炎性反應同樣屬于干眼發(fā)病機制，所以國內外學者在疾病治療研究中始終將重點集中于控制炎癥因子方面。而常見抗炎類藥物主要有四環(huán)素及衍生物、皮質類固醇、糖皮質類激素，主要的藥理作用體現(xiàn)在以下幾個方面：①抑制炎癥細胞與趨化因子， 對前列腺素合成及黏附分子表達進行阻斷，使淋巴細胞凋亡速度加快。 ②抗菌抗炎活性明顯，對瞼板腺功能障礙的治療效果顯著。特別是中重度干眼患者，糖皮質激素的療效確切，但很容易產(chǎn)生毒副作用而影響機體的免疫功能，因而只能夠短期使用或者是局部性使用。 非甾體類抗炎藥物與環(huán)孢霉素A 是當前抗炎效果顯著的一種藥物。 20 世紀早期，環(huán)孢霉素A 即被作為抗真菌劑與免疫調節(jié)劑使用， 藥理機制集中體現(xiàn)在對杯狀細胞與淚腺細胞凋亡的阻斷方面，使得淋巴細胞凋亡的速度加快，以達到對炎性反應抑制的目的。非甾體類抗炎藥物則是對炎癥介質生成加以抑制，實現(xiàn)眼表炎性反應的抑制目標[14]。 根據(jù)流行病學實驗結果了解到，非甾體類抗炎藥物的效果確切且不良反應不明顯，治療更安全。 但在臨床使用中應當謹遵醫(yī)囑，一旦癥狀沒有發(fā)生改善亦或是角膜上皮受損，需及時停止用藥。

4.2 中醫(yī)治療

在中醫(yī)理論中，干眼被診斷成陰津虧虛，所以臨床治療的重點應集中于滋陰、生津和明目。 而珍湯與杞菊地黃丸則是臨床最常使用的中成藥，在相關研究中，將杞菊地黃丸應用于干眼癥治療中發(fā)現(xiàn)，此藥物可使患者淚膜穩(wěn)定性明顯提高，且角膜上皮異常性隨之下降。 干眼患者采用八珍湯治療后，使其淚液分泌被刺激，淚膜破裂的時間有所延長，使角膜熒光染色水平隨之降低。

現(xiàn)階段，臨床治療干眼患者中，針灸的應用十分常見。臨床研究中，選擇17 個穴位對此類患者實施治療，療效確切，一定程度上增加了淚液分泌量，而且淚膜破裂的時間隨之延長。借用雷火灸療方法可達到調和氣血的目的，促進眼表血液循環(huán)，使疾病臨床表現(xiàn)明顯改善。

在此基礎上，中藥熏洗這一全新治療手段也備受干眼患者的認可。 選用玄參、枸杞子、菊花、生地黃與麥冬五味藥材合理配伍， 并使用高于80℃的開水浸泡，對淚腺等眼表部位進行熏蒸，效果顯著。

4.3 手術治療

如果中西藥治療效果不理想，亦或是對患者視力造成嚴重損害，尤其是重癥干眼患者，需及時開展手術治療， 而最常見的手術治療方法就是封閉手術、人工淚液泵與淚小點栓子植入手術等。

5 干眼臨床護理方法

5.1 用眼衛(wèi)生指導

患者應保證眼部勞逸結合，盡量在用眼1 h 后休息15 min。在工作狀態(tài)下也應當有意識增加眨眼的頻率，在休息時多眺望綠色植物。另外，眼球應各個方向轉動，增加淚液分泌量，有效緩解干眼程度。若長時間使用計算機，需保證眨眼的次數(shù)為15 次/min[15]。 眼保健操也可對眼肌功能得到調節(jié)，使其疲勞程度得以緩解，在干眼癥狀預防與緩解方面發(fā)揮著重要作用。

5.2 飲食指導

干眼患者的飲食要均衡， 不應出現(xiàn)偏食的情況，且盡量攝入容易消化的食物，像是雞蛋、牛奶、瘦肉、魚類和豬肝等。平時可多吃豆制食物與新鮮的蔬菜水果，使機體吸收的維生素A、維生素C、維生素B 與維生素E 含量達標，盡可能避免使用辛辣刺激性食物。

5.3 眼局部濕度護理

可選用硅膠眼罩與濕房鏡，能夠為患者提供相對密閉的環(huán)境，使其眼表部位，尤其是角膜暴露度降低，以達到淚液蒸發(fā)量減少的目的，對淚液加以保存。

5.4 熱敷眼瞼

熱敷眼瞼操作十分簡單， 屬于物理護理手段，可使瞼板腺的生理功能得以優(yōu)化，增強淚膜穩(wěn)定性與眼部的舒適性，達到視功能改善的目的。通常，熱敷的溫度應控制在50～70℃，且每次熱敷的時間在10～15 min。如果合理按摩眼瞼也能夠增強護理效果。

綜上所述，干眼臨床發(fā)病機制相對復雜，主要是在互為因果的多個因素作用下引起，僅采取單一治療手段很難獲得理想治療效果。 臨床治療中，不僅要以整體角度對干眼患者不適感加以改善，同樣要結合具體病因合理制定治療方案，以增強臨床治療效果。