生物制劑在炎癥性腸病治療中的應(yīng)用分析

王蓉，唐源

【提要】 炎癥性腸?。↖BD）是一組慢性復(fù)發(fā)性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因復(fù)雜、發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。IBD病程遷延、反復(fù)發(fā)作、預(yù)后不佳，IBD常規(guī)治療藥物主要包括5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。近年來(lái)隨著對(duì)IBD研究的深入，生物制劑在IBD的治療中起著關(guān)鍵作用。本文主要對(duì)生物制劑在IBD治療中的應(yīng)用加以綜述。

炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn′s disease，CD），是一類可引起腸內(nèi)及腸外（骨關(guān)節(jié)、眼、皮膚、肝脾等）病變、甚至演變成癌的疾病［1］?；谀壳把芯繑?shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)IBD在歐美國(guó)家的發(fā)病率最高可達(dá)29.3／10萬(wàn)人年［2］，高于亞洲國(guó)家。近年研究表明亞洲國(guó)家IBD發(fā)病率也在逐漸升高，我國(guó)IBD發(fā)病率為1.74／10萬(wàn)人年，其中UC發(fā)病率為1.18／10萬(wàn)人年，CD發(fā)病率為0.4／10萬(wàn)人年［3］。IBD常規(guī)治療藥包括5-氨基水楊酸類、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑。這些藥物存在臨床療效不佳、病情易反復(fù)、手術(shù)率高等缺陷。近年來(lái)，隨著IBD內(nèi)鏡下黏膜愈合治療目標(biāo)的提出，針對(duì)IBD治療靶點(diǎn)生物技術(shù)的發(fā)展，一些新型生物制劑，作為一種高效、安全、方便的治療藥物，從根本上控制腸道炎癥病變，很大程度地提高了IBD患者的臨床療效及預(yù)后，同時(shí)也改變了IBD腸外表現(xiàn)治療現(xiàn)狀［4］。生物制劑目前在國(guó)內(nèi)運(yùn)用率并不高，根據(jù)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)IBD流行病學(xué)調(diào)查研究［5］，國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)局初步估算我國(guó)IBD患者生物制劑使用率僅約5.06%，明顯低于歐洲CD患者使用率33.8%及UC患者使用率12.9%［6］。

1 生物制劑的作用機(jī)制

目前普遍認(rèn)為，IBD的發(fā)病機(jī)制是在易感基因和環(huán)境因素的作用下，腸黏膜對(duì)各種刺激因素產(chǎn)生持續(xù)、過激的免疫應(yīng)答，致使腸道黏膜處于高敏狀態(tài)，體內(nèi)免疫和腸道共生菌群失衡［7］，免疫細(xì)胞就會(huì)對(duì)外界抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答并分泌細(xì)胞炎性因子，促進(jìn)腸黏膜慢性損傷，并逐漸導(dǎo)致各種并發(fā)癥［8］。近年來(lái)，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)T細(xì)胞、細(xì)胞因子和自身抗體等免疫因素，研發(fā)出有關(guān)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素、整合素受體等生物制劑以及小分子靶向口服藥物，它們通過不同的作用途徑與各種致炎因子結(jié)合，有針對(duì)性地拮抗相應(yīng)免疫應(yīng)答過程，從而抑制炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，有效保護(hù)胃腸黏膜。

2 生物制劑的臨床療效

2.1 腫瘤壞死因子抑制劑

TNF-α是腸上皮細(xì)胞免疫反應(yīng)的核心細(xì)胞因子，抗TNFα生物制劑可阻斷TNF與腸黏膜細(xì)胞相應(yīng)受體的結(jié)合，從而抑制炎癥反應(yīng)通路。英夫利昔單抗（infliximab，IFX）是一種人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體。適應(yīng)證包括UC、非狹窄非穿透型CD、瘺管型CD、兒童及青少年CD、腸切除術(shù)后CD［9］。大量研究發(fā)現(xiàn)IFX在中重度UC及CD的治療中可有效緩解并維持治療效果，但長(zhǎng)期使用易導(dǎo)致嚴(yán)重感染等不良后果。Hossain等［10］納入200例IBD患者進(jìn)行為期3.4年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者在IFX治療的期間內(nèi)類固醇用量從51%減少到10%，同時(shí)還有效地改善了患者疾病活動(dòng)度以及降低了手術(shù)率，很大程度上提高了患者的生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入1090例IBD患者的系統(tǒng)回顧及Mata分析［11］顯示：IFX治療組臨床緩解率為60.91%、黏膜愈合率為38.10%，均明顯高于非IFX 治療組的臨床緩解率45.68%及黏膜愈合率25.54%。IFX治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.11%，明顯低于非IFX治療組的25.83%，不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎功能異常、肺炎、霉菌感染等。此外，Harbord等［12］研究發(fā)現(xiàn)IFX對(duì)于瘺管型CD及并發(fā)腸外表現(xiàn)的IBD患者具有確切療效。阿達(dá)木單克隆抗體（adalimumab，ADA）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，免疫原性相對(duì)較低，過敏反應(yīng)、輸液反應(yīng)的發(fā)生率也相對(duì)較低。ADA對(duì)中重度活動(dòng)期UC的誘導(dǎo)緩解、黏膜愈合也具有較好的療效，且未增加感染的發(fā)生。一組研究數(shù)據(jù)分析顯示ADA治療過程中機(jī)會(huì)性感染、新生腫瘤及淋巴瘤的發(fā)生率較低，分別為0.2%、0.7%及＜0.1%［13］。另外，國(guó)外一項(xiàng)新的研究顯示：ADA在治療和緩解IBD病情時(shí)，還對(duì)腸道菌群有正向調(diào)節(jié)作用［14］。戈利木單克隆抗體（golimumab）也是一種全人源化的IgG1單克隆抗體，主要用于中重度UC的治療。研究表明，戈利木單抗可顯著提高臨床應(yīng)答率、臨床緩解率以及黏膜愈合率，中重度UC治療組和安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率分別為3.0%和6.1%［15］。目前Taxonera等［16］研究表明，在中重度活動(dòng)期UC治療中，戈利木單抗的早期劑量?jī)?yōu)化可誘導(dǎo)延遲反應(yīng)和長(zhǎng)期臨床獲益。賽妥珠單克隆抗體（certolizumab pegol，CZP）是一種聚乙二醇人源化的單克隆抗體，具有更長(zhǎng)的血漿清除半衰期，用于常規(guī)治療反應(yīng)不佳的中重度CD。在莫斯科臨床研究中心一項(xiàng)關(guān)于CZP對(duì)CD患者的研究中發(fā)現(xiàn)［17］，在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月甚至更久的CZP治療中，第54周內(nèi)鏡反應(yīng)和內(nèi)鏡緩解率維持在46.2%和30.1%的患者中，黏膜完全愈合；部分肛周病變患者，瘺管緩解、甚至閉合；也有部分患者出現(xiàn)免疫失應(yīng)答。目前大量研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗和戈利木單抗在誘導(dǎo)和維持臨床緩解方面療效相當(dāng)，而賽妥珠單抗卻對(duì)CD免疫失應(yīng)答患者表現(xiàn)出較好的臨床療效。對(duì)于從未接觸過生物制劑的IBD患者，建議優(yōu)先選擇英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗。此外，有研究表明聯(lián)合免疫抑制劑治療IBD的患者臨床療效優(yōu)于較接受抗TNF-α單藥治療，但后期腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別是HR＝6.1和HR＝1.9［18］。雖然抗TNF生物制劑對(duì)IBD的治療是有效而顯著的，但是10%～40%的IBD患者對(duì)TNF-α抑制劑表現(xiàn)為原發(fā)性免疫無(wú)應(yīng)答［19］，治療過程中也會(huì)出現(xiàn)一定比例的嚴(yán)重感染、腫瘤、自身免疫性反應(yīng)、皮膚損害以及神經(jīng)血液系統(tǒng)的損害等不良事件，使其在臨床的應(yīng)用受到一定限制。

2.2 整合素受體拮抗劑

整合素是由α和β亞基組成的一種異二聚體糖蛋白跨膜受體，可介導(dǎo)細(xì)胞的黏附、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和遷移。整合素受體拮抗劑在IBD的運(yùn)用中則是通過拮抗a4β7整合素與腸黏膜血管地址素細(xì)胞黏附分子1（mucosal addressin cellular adhesion molecule-1，MAdCAM-1）相結(jié)合，從而抑制炎性細(xì)胞聚集活化，防止其遷移至腸道組織，減輕炎癥反應(yīng)。那他珠單抗（natalizumab）作為一種重組人源化IgG4單克隆抗體，雖可誘導(dǎo)和維持CD臨床緩解，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）風(fēng)險(xiǎn)增加，故在2005年已退出市場(chǎng)。隨后，維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）于2014年在歐美國(guó)家獲批上市。維得利珠單抗是重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，獨(dú)特作用機(jī)制在于阻斷α4β7 T細(xì)胞的腸道運(yùn)輸，從而抑制腸道炎癥反應(yīng)。法國(guó)Amiot等［20］炎癥性腸病治療組的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共納入294例中重度IBD患者，經(jīng)過靜脈輸注VDZ治療，6周后UC及CD患者臨床緩解率分別為32%及31%，30周至54周期間內(nèi)鏡下評(píng)估UC和CD患者黏膜愈合率分別為54.8%和29.8%，其局限性在于評(píng)估數(shù)量及病情活動(dòng)期評(píng)估頻率不夠。在瑞典Eriksson等［21］一項(xiàng)納入246例難治性IBD患者的前瞻性研究，VDZ治療52周時(shí)CD和UC的臨床緩解率分別為59%和64.1%，研究表明維得利珠單抗治療難治性IBD患者長(zhǎng)期效果顯著。Card等［22］臨床試驗(yàn)通過對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗TNF-α抗體治療無(wú)效或不能耐受的中重度UC患者進(jìn)行VDZ維持治療，也證實(shí)了對(duì)UC患者臨床緩解率及黏膜愈合率有顯著療效。Gut［23］上發(fā)表的一篇關(guān)于VDZ安全性的研究顯示，維得利珠單抗治療IBD的感染、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較低，甚至比安慰劑組更低。同時(shí)VDZ無(wú)PML風(fēng)險(xiǎn)，不增加腫瘤的發(fā)生［24］，也無(wú)嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)，具有良好長(zhǎng)期有效性及安全性［25］。維得利珠單抗作為具有腸道高選擇性的新型生物制劑，對(duì)于中重度IBD患者的腸道黏膜病變具有較好的臨床治療效果，且對(duì)UC的療效優(yōu)于CD；現(xiàn)有報(bào)告稱維得利珠單抗對(duì)于IBD導(dǎo)致的腸外表現(xiàn)（如關(guān)節(jié)病變、眼部病變、結(jié)節(jié)性紅斑、銀屑病等皮膚病變）也有一定療效［26］，但其起效較為緩慢，達(dá)到臨床應(yīng)答的時(shí)間至少為2周。目前關(guān)于VDZ在IBD的治療上展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。

2.3 白細(xì)胞介素拮抗劑

IL-12和IL-23能夠通過刺激輔助性T細(xì)胞（Th1、Th17、Th22細(xì)胞）增殖從而導(dǎo)致腸黏膜及全身多個(gè)組織器官急性炎性損傷［27］，此外還可促進(jìn)ILC1和ILC3互相轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致腸道慢性炎性損傷。烏司奴單抗是抗白介素12／23因子制劑的代表藥物，能夠通過與二者共有的p40亞單位結(jié)合，阻止IL-12／23與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合而拮抗腸內(nèi)外炎癥反應(yīng)。Feagan等［28］關(guān)于不同劑量烏司奴單抗對(duì)于經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療失敗的中重度CD患者的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，6周后治療組臨床應(yīng)答率可高達(dá)55.5%，顯著高于安慰劑組28.7%（P＜0.001）。Sands等［29］研究顯示約43.8%的UC患者在烏司奴單克隆抗體治療44周時(shí)達(dá)到臨床緩解。Lee等［30］研究表明，烏司奴單抗還可誘導(dǎo)緩解肛周病變，CD合并肛瘺患者1年臨床緩解率約23%。Hanauer等［31］一項(xiàng)關(guān)于烏司奴單抗安全性方面試驗(yàn)顯示，156周后治療組嚴(yán)重感染發(fā)生率與安慰劑對(duì)照組相當(dāng)，惡性腫瘤的發(fā)生率較低，甚至低于IFX或非生物制劑治療組［32］，提示烏司奴單抗長(zhǎng)期維持治療嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低。烏司奴單抗對(duì)于IBD引起的腸外表現(xiàn)（如銀屑?。┮诧@示出了長(zhǎng)期安全性［33］，能有效提高病人的生存質(zhì)量、緩解IBD患者的臨床癥狀以及減少住院率和手術(shù)率。烏司奴單抗起效快、療效顯著、長(zhǎng)期安全性較高，目前是中重度CD患者（尤其是伴有腸內(nèi)外表現(xiàn)的活動(dòng)期CD患者）的一線生物制劑。

2.4 其他小分子靶向口服藥物

小分子靶向口服藥物是指化學(xué)合成、相對(duì)分子質(zhì)量＜1 000的有機(jī)化學(xué)物質(zhì)。目前主要有JAK抑制劑和1-磷酸鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphatereceptor，S1PR）調(diào)節(jié)劑這兩大類。JAK共有4種亞型，即JAK-1、JAK-2、JAK-3、酪氨酸激酶2（TYK-2）。JAK抑制劑是一種全新的小分子口服制劑，可通過阻斷細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)通路而發(fā)揮抗炎作用；JAK抑制劑可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合ATP與激酶結(jié)構(gòu)域催化位點(diǎn)，抑制JAK磷酸化和STAT激活，從而抑制多種細(xì)胞因子進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。1-磷酸鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑可抑制T淋巴細(xì)胞從胸腺、淋巴結(jié)等部位遷出，從而抑制炎癥反應(yīng)。嚴(yán)格意義上講，小分子靶向口服藥物不屬于生物制劑范疇，但兩者均屬于新的靶向藥物。目前上市的JAK抑制劑主要包括托法替尼和非戈替尼，其中托法替尼主要抑制JAK-1／JAK-3，而非戈替尼則選擇性抑制JAK-1。托法替尼對(duì)中重度UC有一定治療效果，但不良反應(yīng)較多，且毒副作用與其劑量呈正相關(guān)。JAK抑制劑臨床運(yùn)用較少且運(yùn)用時(shí)間較短，治療IBD患者的安全性仍需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。S1PR調(diào)節(jié)劑具有口服方便、半衰期短、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。但也會(huì)出現(xiàn)帶狀皰疹、一過性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、白細(xì)胞減少癥等不良事件［34］。目前關(guān)于S1PR調(diào)節(jié)劑對(duì)IBD的治療尚不成熟。此外，美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑（ICI）也是治療IBD的靶向藥物制劑，這類藥物通過促進(jìn)T淋巴細(xì)胞存活和抗腫瘤作用，可激活免疫系統(tǒng)，但同時(shí)也可能導(dǎo)致炎癥和自身免疫性疾?。?5］。目前雖然免疫靶向藥物在IBD治療中也展現(xiàn)了良好的運(yùn)用前景，但是由于這類藥物在IBD治療中的研究尚少，不足以評(píng)估其臨床療效及安全性，仍需進(jìn)一步試驗(yàn)研究。

3 生物制劑的藥物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

生物制劑常見的藥物不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、感染（包括EB、CMV、結(jié)核感染、敗血癥等）、輸液反應(yīng)、惡性腫瘤、自身免疫反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良事件、充血性心力衰竭以及肝膽損傷等，雖然發(fā)生概率高低不等，但不容小覷。除了藥物不良反應(yīng)之外，生物制劑在兒童、老年人、妊娠婦女等特殊人群的臨床療效及安全性也是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中極其重要的一部分［36］。研究表明，IFX、ADA及CZP對(duì)于誘導(dǎo)改善和維持緩解中重度兒童CD患者的生長(zhǎng)發(fā)育障礙有一定療效，但是感染、過敏反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損害等嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與成年人相當(dāng)［37］。目前國(guó)內(nèi)臨床獲批的只有英夫利昔單抗。由于兒童的特殊性，有關(guān)生物制劑未能進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究及推廣。早期認(rèn)為IFX在IBD妊娠婦女整個(gè)孕期均可使用，最近有研究表明IFX在妊娠中晚期胎盤通過率明顯增高［38］，且藥物清除時(shí)間相對(duì)于ADA更加延長(zhǎng)［39］。因此為了新生兒的安全起見，建議孕中晚期應(yīng)減少藥量或謹(jǐn)慎使用。Julsgaard等［40］研究表明，VDZ導(dǎo)致妊娠期流產(chǎn)、胎兒畸形及發(fā)育障礙、新生兒感染風(fēng)險(xiǎn)等不良事件的發(fā)生概率與IFX無(wú)明顯差異，但藥物胎盤通過濃度均低于IFX及ADA。目前烏司奴單克隆抗體及CZP在妊娠期運(yùn)用的臨床研究更少，安全性循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分，關(guān)于這些生物制劑能否運(yùn)用于妊娠IBD婦女有待進(jìn)一步研究［41］。老年IBD患者由于基礎(chǔ)疾病較多、體質(zhì)較差、多種藥物抵抗、感染及腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較大，生物制劑使用的有效性及安全性更應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。生物制劑在IBD維持治療中免疫無(wú)應(yīng)答、藥物繼發(fā)失效、抗-抗體產(chǎn)生等問題也是需要評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道抗TNF-α制劑維持治療中抗-抗體發(fā)生率約10%～20%，而烏司奴單抗和VDZ維持治療中抗-抗體發(fā)生率相對(duì)較低，分別為2.3% 和3.9%［42］。IBD患者生物制劑的使用還可增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故需對(duì)高危人群進(jìn)行定期的篩查和有效預(yù)防。IBD患者因多種原因?qū)е聶C(jī)體免疫力低下，生物制劑的使用會(huì)使病毒［43］、細(xì)菌、寄生蟲和真菌等機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率增高［44］，從而導(dǎo)致IBD病死率增高。特別是在目前新冠病毒影響下，對(duì)于一些高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)的IBD患者，由于機(jī)體本身免疫功能紊亂或生物制劑后免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的風(fēng)險(xiǎn)［45］。因此，部分生物制劑的使用，如IFX的使用可能會(huì)削弱患者對(duì)新冠病毒的保護(hù)性免疫反應(yīng)，在此類藥物治療期間必須嚴(yán)格進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)和病毒監(jiān)測(cè)［46］。另外，我國(guó)炎癥性腸病專家小組也指出對(duì)于一些合并嚴(yán)重感染的且正在使用生物制劑治療的IBD患者可考慮停用生物制劑，可考慮其他方案替代治療［47］。因此，對(duì)于正在接受生物制劑治療的IBD患者，應(yīng)注意篩查常見的機(jī)會(huì)性感染病原體，并且綜合考慮各類危險(xiǎn)因素，采取個(gè)體化措施以降低感染發(fā)生率。此外，還需評(píng)估生物制劑運(yùn)用的經(jīng)濟(jì)學(xué)成本，分析成本-效益比。美國(guó)研究顯示［48］，對(duì)于活動(dòng)期中重度CD患者初次運(yùn)用生物制劑治療IFX具有絕對(duì)的成本-效益優(yōu)勢(shì)，其次是ADA，而后是烏司奴單克隆抗體。但對(duì)于經(jīng)上述藥物治療失敗的中重度活動(dòng)期CD患者而言，運(yùn)用VDZ治療長(zhǎng)期療效佳且總花費(fèi)最低，成本-效益最優(yōu)［49］。因此，選擇生物制劑治療時(shí)，應(yīng)綜合考慮臨床療效、藥物風(fēng)險(xiǎn)以及費(fèi)用成本等問題，同時(shí)兼顧患者意愿以及最終治療目標(biāo)。

4 小結(jié)與展望

隨著對(duì)IBD發(fā)病機(jī)制越來(lái)越清晰的認(rèn)識(shí)，IBD治療正進(jìn)入“精準(zhǔn)”治療的新時(shí)代。生物制劑作為一種針對(duì)免疫應(yīng)答環(huán)節(jié)的靶向治療藥物，開創(chuàng)了IBD生物療法的新時(shí)代。此類藥物彌補(bǔ)了傳統(tǒng)藥物治療的缺陷，更加安全有效地改善患者的腸道慢性炎癥反應(yīng)，從根本上改變疾病的預(yù)后，為治愈IBD給出新希望。目前生物制劑在IBD治療中顯示出較好的臨床療效及臨床應(yīng)用，而且部分生物制劑對(duì)于改善IBD患者的腸外表現(xiàn)及維持腸道菌群平衡也有一定的療效，其中維得利珠單抗還被推薦成為UC治療的一線生物制劑用藥，阿達(dá)木單抗在CD治療中展現(xiàn)較好效果。同時(shí)，關(guān)于各種生物制劑誘發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)也不容忽視。因此，開展有關(guān)生物制劑的藥物治療監(jiān)測(cè)，可以更好地判斷治療療效以及預(yù)防不良事件。此外，在選擇生物制劑治療方案時(shí)應(yīng)結(jié)合患者的利益和風(fēng)險(xiǎn)比，綜合考慮并盡量個(gè)體化，以便給患者提供最佳治療方案。目前生物制劑在國(guó)內(nèi)的整體運(yùn)用率不高，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究及臨床試驗(yàn)尚少，生物制劑在我國(guó)IBD患者廣泛運(yùn)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)仍不足，其長(zhǎng)期使用的安全性尚待進(jìn)一步考證。關(guān)于IBD生物制劑的治療仍需更加深入地探索與發(fā)現(xiàn)。相信隨著生物技術(shù)的不斷發(fā)展以及對(duì)IBD的深入認(rèn)識(shí)，未來(lái)可以彌補(bǔ)這些不足，為IBD患者帶來(lái)更大福音。