超聲評估子宮內(nèi)膜容受性在輔助生殖領(lǐng)域應(yīng)用中的研究進展

羅美玲 張覘宇

成功的妊娠關(guān)鍵在于胚胎著床，而胚胎著床取決于胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性及二者發(fā)育的同步性。子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許胚胎定位、黏附、侵入并最終使之著床的能力，其在胚胎著床過程中的影響較大，子宮內(nèi)膜容受性差占著床失敗原因的2/3［1］。近年來，輔助生殖技術(shù)被廣泛應(yīng)用于不孕癥的治療，而隨著胚胎體外培養(yǎng)技術(shù)的成熟，胚胎質(zhì)量逐漸得到優(yōu)化，且還可以通過顯微鏡下形態(tài)學(xué)觀察、植入前基因篩查或無創(chuàng)胚胎染色體篩查等手段對胚胎進行篩選，大大減少了因胚胎質(zhì)量差導(dǎo)致的不良妊娠結(jié)局。但臨床上仍有一半以上的病例不能成功妊娠，因此研究子宮內(nèi)膜容受性從而精準(zhǔn)地判斷“種植窗”成為提高臨床妊娠成功率的重要突破口。目前，評估子宮內(nèi)膜容受性的方法有子宮內(nèi)膜活檢、激素水平檢查和超聲檢查，其中子宮內(nèi)膜活檢為有創(chuàng)操作，為避免對內(nèi)膜的損傷，臨床并不建議常規(guī)使用；激素水平檢查可間接反映子宮內(nèi)膜容受性，能在一定程度上動態(tài)反映子宮內(nèi)膜功能狀態(tài)，但具體原理及影響因素尚未明確，僅在臨床作為輔助檢測手段，需結(jié)合其他技術(shù)綜合評估。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，尤其是三維超聲和多普勒的應(yīng)用為臨床提供了一種簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)評估子宮內(nèi)膜容受性的方法。目前在輔助生殖領(lǐng)域應(yīng)用較多的評估子宮內(nèi)膜容受性的超聲觀察內(nèi)容主要包括子宮內(nèi)膜血流、子宮內(nèi)膜蠕動波、內(nèi)膜類型、厚度及容積等，本文就其在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用中的研究進展進行綜述。

一、子宮內(nèi)膜血流與子宮內(nèi)膜容受性的聯(lián)系

血管生成在女性生殖過程如卵泡的發(fā)育、黃體的形成、子宮內(nèi)膜的生長和胚胎植入等中起著關(guān)鍵作用。在子宮內(nèi)膜從增殖期向分泌期轉(zhuǎn)化的過程中，子宮內(nèi)膜血流呈逐漸增加趨勢，而豐富的內(nèi)膜血供是胚胎成功著床的關(guān)鍵之一［2］。通過超聲動態(tài)監(jiān)測子宮動脈、子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血管的血流指數(shù)（FI）、血管化指數(shù)（VI）、血管-血流指數(shù)（VFI）、血流阻力指數(shù)和搏動指數(shù)等參數(shù)變化能有效了解子宮內(nèi)膜血供，從而對子宮內(nèi)膜容受性進行評估并選擇合適的胚胎移植時機。在輔助生殖新鮮胚胎移植的研究［3］中，子宮動脈及子宮內(nèi)膜下血管搏動指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）在整個控制性促排卵周期中不斷變化，整個過程中妊娠婦女的子宮動脈及子宮內(nèi)膜下血管搏動指數(shù)和阻力指數(shù)均始終低于未妊娠婦女，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），說明妊娠婦女的子宮內(nèi)膜血流灌注優(yōu)于未妊娠婦女。一項薈萃分析［4］發(fā)現(xiàn)，接受輔助生殖技術(shù)治療后，妊娠婦女與未妊娠婦女在胚胎移植日的子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI和注射人絨毛膜促性腺激素（hCG）日的子宮內(nèi)膜下血管FI比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001），證實這些血流參數(shù)均與妊娠的發(fā)生存在潛在關(guān)系；且亞組分析發(fā)現(xiàn)，接受冷凍胚胎移植的妊娠婦女移植日子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI均顯著高于未妊娠婦女，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001），而在接受新鮮胚胎移植的周期中妊娠婦女與未妊娠婦女在移植日的子宮內(nèi)膜VI、FI和VFI，以及子宮內(nèi)膜下FI和VFI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明子宮內(nèi)膜VI、FI、VFI可用于指導(dǎo)冷凍胚胎移植時機的選擇。因此在胚胎移植過程中子宮內(nèi)膜的血供對于成功受孕起到了關(guān)鍵作用，同時也證實了通過超聲觀察子宮內(nèi)膜血流能有效評估子宮內(nèi)膜容受性，判斷“種植窗”，從而指導(dǎo)臨床選擇胚胎移植時機。在子宮內(nèi)膜周期性變化的過程中，內(nèi)膜血流受體內(nèi)激素水平影響不斷變化，檢測時間不同可能會有不同的結(jié)果，因此在使用超聲檢測內(nèi)膜血流評估內(nèi)膜容受性時需動態(tài)監(jiān)測血流變化情況，從而指導(dǎo)臨床選擇合適的時機進行胚胎移植。Lawrenz等［5］研究也表明，由于子宮動脈終末支血管對雌、孕激素極其敏感，在新鮮胚胎移植周期中使用大量促排卵藥物會干擾內(nèi)源性甾體激素生理平衡及受體表達，使子宮內(nèi)膜的血管生成發(fā)生變化，從而影響子宮內(nèi)膜容受性及妊娠結(jié)局，因此臨床建議在新鮮胚胎移植中如超聲檢測發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜血流灌注較差時，應(yīng)終止本次移植，實施胚胎冷凍，待內(nèi)膜血流灌注恢復(fù)后再行解凍胚胎移植，減少胚胎浪費和流產(chǎn)的發(fā)生。

但仍有部分研究對超聲下內(nèi)膜血流指數(shù)與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系存在不同觀點，如Mayer等［6］研究發(fā)現(xiàn)，在接受冷凍胚胎移植周期中，妊娠婦女與未妊娠婦女移植日的子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下VI、VFI及FI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠組與非妊娠組、流產(chǎn)組與繼續(xù)妊娠組在注射hCG日的子宮PI、RI，以及子宮內(nèi)膜及子宮內(nèi)膜下VI、FI、VFI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，認為子宮內(nèi)膜及內(nèi)膜下血流相關(guān)參數(shù)不能準(zhǔn)確評估子宮內(nèi)膜容受性。但這些研究均存在一定的局限性：首先，均屬于回顧性分析，對于研究對象的選擇可能存在一定的偏倚；其次，僅針對某一種超促排卵方案的人群，其獲得的結(jié)果是否與其他方案一致尚未清楚。故臨床仍需大量隨機對照研究以分析超聲下血流參數(shù)預(yù)測體外受精胚胎移植時機的可行性和準(zhǔn)確性。

二、子宮內(nèi)膜蠕動波與妊娠結(jié)局的關(guān)系

子宮內(nèi)膜蠕動波是指子宮內(nèi)膜隨鄰近肌層的非同步性收縮而引起的機械運動。子宮內(nèi)膜蠕動的周期性變化與生殖過程密切相關(guān)，隨著卵泡的生長、發(fā)育，子宮內(nèi)膜蠕動逐漸增加，在排卵前達到高峰。排卵后受精卵進入宮腔，子宮內(nèi)膜蠕動減慢，宮腔處于安靜狀態(tài)，以有利于受精卵著床。子宮內(nèi)膜蠕動可影響胚胎的遷移，蠕動波頻率過高會對胚胎著床產(chǎn)生不利影響［8］。研究［9］發(fā)現(xiàn)，超聲檢查可以無創(chuàng)、動態(tài)地監(jiān)測子宮內(nèi)膜蠕動頻率及振幅，然后利用彈性成像測定組織硬度來預(yù)估蠕動強度，結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜蠕動頻率＜2.8次/min的婦女獲得妊娠的可能性（28%）高于內(nèi)膜蠕動頻率≥2.8次/min的婦女（10%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且子宮肌肉彈性指數(shù)≤1.7的婦女獲得妊娠的可能性（11%）低于彈性指數(shù)＞1.7的婦女（44%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；且二者聯(lián)合年齡、子宮內(nèi)膜厚度及子宮內(nèi)膜回聲模式在人工授精中預(yù)測臨床妊娠率可達59.5%。這一研究為人工授精中評價子宮內(nèi)膜容受性、預(yù)測妊娠結(jié)局提供了一種新方法，在進行人工授精治療過程中，若發(fā)現(xiàn)彈性指數(shù)及子宮內(nèi)膜蠕動波頻率異常者，可考慮更換治療方式，如體外受精胚胎移植等。Zhu等［10］在體外受精胚胎移植研究中發(fā)現(xiàn)，胚胎移植前子宮內(nèi)膜蠕動波＜2波/min時臨床妊娠率最高（63.55%），＞3波/min時臨床妊娠率顯著降低（6.25%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；因此可通過超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜蠕動波，指導(dǎo)胚胎移植時機，提高臨床妊娠率，減少胚胎浪費。Chung等［11］研究發(fā)現(xiàn)，胚胎移植后妊娠婦女子宮內(nèi)膜蠕動波為（1.74±0.67）波/min，較非妊娠婦女［（2.14±0.88）波/min］明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；異位妊娠患者子宮內(nèi)膜蠕動波頻率為（2.21±1.20）波/min，較宮內(nèi)妊娠婦女［（1.73±0.65）波/min］有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明胚胎移植后頻繁的子宮內(nèi)膜蠕動波可能對胚胎的遷移產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致著床失敗或異位妊娠。臨床中還發(fā)現(xiàn)超生理劑量的激素［8］及宮腔操作［12］均會造成子宮內(nèi)膜蠕動波頻率增加，對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響，因此研究如何調(diào)節(jié)“著床窗口期”周圍的子宮內(nèi)膜蠕動波將有助于改善子宮內(nèi)膜容受性和妊娠率。

三、子宮內(nèi)膜類型與妊娠率的關(guān)系

子宮內(nèi)膜聲像圖表現(xiàn)可分為3種類型：A型為“三線征”，也就是子宮肌層-內(nèi)膜基底層交界處間的強回聲線狀回聲，其余表現(xiàn)為低回聲；B型也可見“三線征”，但子宮肌層-內(nèi)膜基底層交界處可見明顯強回聲增厚，呈模糊樣；C型內(nèi)膜表現(xiàn)為整個子宮內(nèi)膜均一強回聲，“三線征”表現(xiàn)不清晰。子宮內(nèi)膜類型與子宮內(nèi)膜容受性的關(guān)系已經(jīng)反復(fù)得以證實，Zhao等［13］應(yīng)用超聲檢測新鮮胚胎移植的治療周期中注射hCG日的子宮內(nèi)膜類型，研究發(fā)現(xiàn)A型內(nèi)膜婦女的著床率和臨床妊娠率（35.3%和55.2%）顯著高于B型（32.1%和50.9%）和C型（23.4%和37.4%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。Liao等［14］研究也發(fā)現(xiàn)在新鮮胚胎移植周期中，與非妊娠婦女比較，妊娠婦女在注射hCG日超聲檢測到的子宮內(nèi)膜類型A型更多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Chen等［15］研究中提出無“三線征”的子宮內(nèi)膜對妊娠的影響不大，但無“三線征”的子宮內(nèi)膜流產(chǎn)率（15.6%）明顯高于有“三線征”者（7.9%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

有學(xué)者［16］認為由于注射hCG日子宮內(nèi)膜處于晚期增殖期，若提前出現(xiàn)B型或C型子宮內(nèi)膜考慮與過早的分泌變化有關(guān)系，會影響胚胎著床。但在臨床過程中發(fā)現(xiàn)部分非A型子宮內(nèi)膜的婦女體內(nèi)孕酮濃度并未升高，故有研究［15］提出非A型子宮內(nèi)膜導(dǎo)致著床率和妊娠率下降、流產(chǎn)率升高的原因不能用孕酮提前升高導(dǎo)致內(nèi)膜過早進入分泌期從而影響胚胎著床來解釋。而超聲下子宮內(nèi)膜類型的評判同時還受操作者主觀性及設(shè)備清晰度影響，而子宮內(nèi)膜類型是動態(tài)變化的，僅于移植日或注射hCG日對子宮內(nèi)膜類型進行觀察易產(chǎn)生誤差，因此有研究［17］將子宮內(nèi)膜類型進行量化，通過動態(tài)監(jiān)測注射HCG日和取卵后子宮內(nèi)膜回聲模式變化，計算高回聲子宮內(nèi)膜面積占整個子宮內(nèi)膜面積的比值，即子宮內(nèi)膜回聲值，并且發(fā)現(xiàn)取卵第2日的子宮內(nèi)膜回聲值預(yù)測臨床成功妊娠的曲線下面積最大，當(dāng)取卵第2日子宮內(nèi)膜回聲值＜60%時，臨床妊娠率從80%下降至20%，可建議取消新鮮胚胎移植，實施胚胎冷凍。該研究為評價子宮內(nèi)膜容受性提供了新的思路，臨床可以通過超聲動態(tài)監(jiān)測子宮內(nèi)膜類型在“種植窗口期”的變化，再將子宮內(nèi)膜回聲定量分析，以此減少誤差，從而更準(zhǔn)確地評判移植時機，并結(jié)合其他超聲下內(nèi)膜參數(shù)對子宮內(nèi)膜容受性進行綜合評估，以較好地指導(dǎo)臨床。

四、子宮內(nèi)膜厚度的指導(dǎo)作用及局限性

超聲界定子宮內(nèi)膜厚度是指在子宮正中縱平面上測量，從子宮前壁到子宮后壁的子宮內(nèi)膜-肌層界面之間的最大距離。月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜厚度受體內(nèi)雌激素調(diào)節(jié)，在一定程度可反映子宮內(nèi)膜的功能狀態(tài)。在輔助生殖技術(shù)治療中，子宮內(nèi)膜厚度的變化對妊娠結(jié)局產(chǎn)生重要的影響，臨床常以子宮內(nèi)膜厚度來評估子宮內(nèi)膜容受性。研究［18］發(fā)現(xiàn)胚胎著床時子宮內(nèi)膜厚度為8～14 mm時子宮內(nèi)膜容受性較好，有利于胚胎著床。當(dāng)內(nèi)膜厚度＜8 mm時臨床妊娠率（21.4%）及活產(chǎn)率（21.4%）均明顯低于內(nèi)膜厚度≥8 mm時（55.4%、52.0%），且臨床妊娠率及活產(chǎn)率隨著子宮內(nèi)膜厚度的增加呈升高趨勢，但當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度＞14 mm，妊娠率未隨子宮內(nèi)膜增厚而改善，反而出現(xiàn)降低的情況。目前臨床上也將在一定雌激素作用下的超聲所測厚度＜7 mm的子宮內(nèi)膜稱為薄型子宮內(nèi)膜，薄型子宮內(nèi)膜對輔助生殖產(chǎn)生的負面影響已被普遍認可［19］。但另有研究［20］指出測量子宮內(nèi)膜厚度在輔助生殖周期中對子宮內(nèi)膜容受性的評價能力有限，準(zhǔn)確性較低（曲線下面積為0.56），建議臨床減少僅依賴子宮內(nèi)膜厚度做出的臨床決策，需結(jié)合多種檢查指標(biāo)共同評估，且應(yīng)將超聲對子宮內(nèi)膜厚度的動態(tài)監(jiān)測作為評估子宮內(nèi)膜容受性的有效指標(biāo)，用于指導(dǎo)胚胎移植。

五、子宮內(nèi)膜容積對妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

三維超聲的臨床應(yīng)用解決了二維超聲無法測定冠狀面的局限，能實時、動態(tài)、有效地監(jiān)測子宮內(nèi)膜容積，反映子宮腔內(nèi)的整體狀況。正常月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜容積在卵泡期穩(wěn)定增加至排卵，而在黃體期保持相對恒定。研究［21］發(fā)現(xiàn)，在圍排卵期不孕女性的子宮內(nèi)膜容積為（7.68±1.71）ml，明顯小于正常女性［（11.15±2.09）ml］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），說明子宮內(nèi)膜容積與妊娠結(jié)局有關(guān)。在體外受精胚胎移植過程中也發(fā)現(xiàn)，妊娠婦女與非妊娠婦女在注射hCG日和胚胎移植日子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義的情況下，子宮內(nèi)膜容積比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）［22］；且內(nèi)膜容積＜2 ml的婦女均未獲得成功的臨床妊娠，證明子宮內(nèi)膜容積在2 ml以下的子宮內(nèi)膜容受性較差，對妊娠結(jié)局的預(yù)測較子宮內(nèi)膜厚度的敏感性更高，其陰性預(yù)測值高達93%［1］，因此應(yīng)用三維超聲測定子宮內(nèi)膜容積可作為評估子宮內(nèi)膜容受性的有效指標(biāo)，用于預(yù)測妊娠結(jié)局。除此之外，在體外受精胚胎移植前應(yīng)用三維超聲檢查還可排除先天性子宮畸形和肌瘤、子宮腺肌瘤等肌層病變，研究子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜-肌層交界區(qū)，并利用生理鹽水灌注評估子宮內(nèi)膜腔內(nèi)病變，如子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下或腔內(nèi)肌瘤和宮內(nèi)粘連等［23］，從而指導(dǎo)后續(xù)的治療，改善子宮內(nèi)膜整體狀況，提高子宮內(nèi)膜容受性，以期獲得更佳的妊娠結(jié)局。

六、總結(jié)及展望

綜上所述，超聲檢查是一種經(jīng)濟、無創(chuàng)、有效的評估子宮內(nèi)膜容受性的方法，其能通過多種超聲參數(shù)對子宮內(nèi)膜不同方面、不同階段進行觀察評估，結(jié)合超聲下多種觀察指標(biāo)進行綜合評估，并動態(tài)觀察監(jiān)測，以更加精確地評估子宮內(nèi)膜容受性，預(yù)測妊娠結(jié)局。隨著超聲技術(shù)的發(fā)展及臨床的廣泛應(yīng)用，超聲對子宮內(nèi)膜容受性的研究將更加深入，在未來將逐漸規(guī)范化、模式化，形成一個成熟的評價體系，從而更加有效地服務(wù)于臨床實踐。