楊彤
1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院,福建福州 350001;2.福建省立醫(yī)院血液內(nèi)科,福建福州 350001
多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種來源于終末分化B 淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤, 其特征是惡性漿細(xì)胞克隆性增生, 骨質(zhì)破壞和異常免疫球蛋白大量生成,并通過多種機(jī)制產(chǎn)生骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣等一系列癥狀。多發(fā)性骨髓瘤的年發(fā)病率為5/10 萬(wàn),好發(fā)于老年男性[1]。 近年來硼替佐米、沙利度胺、來那度胺等新藥的臨床應(yīng)用,明顯改善了MM 的預(yù)后,但老年人基礎(chǔ)狀態(tài)差、合并癥多,化療耐受性低于年輕人,且化療后毒副反應(yīng)嚴(yán)重,甚至導(dǎo)致死亡。 因此,如何為老年MM 患者制定適宜的化療方案顯得尤為重要。綜合老年評(píng)估體系 (comprehensive geriatric assessment,CGA)能從體能、 合并癥、 心理等多個(gè)方面充分評(píng)估老年人狀況,在老年很多惡性腫瘤中已得到廣泛應(yīng)用[2]。 現(xiàn)國(guó)外有報(bào)到老年MM 患者進(jìn)行CGA 體系評(píng)分能明顯改善其預(yù)后[3-4],但國(guó)內(nèi)研究較少。 因此,該研究方便選取2015 年1 月—2020 年1 月福建省立醫(yī)院收治的81 例老年MM 患者,檢驗(yàn)CGA 體系在老年MM 中的預(yù)后價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。
方便選取福建省立醫(yī)院收治的老年多發(fā)性骨髓瘤患者(年齡≥65 歲)。 其中剔除失訪及信息不全(17 例)患者。
CGA 體系通過日常生活能力、生活工具使用能力、并發(fā)癥、智能精神狀態(tài)、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、老年抑郁量表對(duì)老年人的功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知、心理、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[5-6]。 該研究采用簡(jiǎn)易CGA 體系對(duì)所有入選患者進(jìn)行分組。簡(jiǎn)易CGA 體系包括年齡、工具性日常活動(dòng)功能(IADL)/日?;顒?dòng)功能(ADL)以及合并癥。 按照積分分為適合組、不適合組、虛弱組。 見表1。
表1 綜合性老年綜合評(píng)估體系分組標(biāo)準(zhǔn)
入院患者根據(jù)病情需要選擇適合的治療方案。 根據(jù)化療方案強(qiáng)度分為標(biāo)準(zhǔn)化療和減弱化療。 ①標(biāo)準(zhǔn)化療:BCD (硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+環(huán)磷酰胺300 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12)、BTD (硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松15~20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12+沙利度胺100~200 mg)、PAD(硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+表柔比星15 mg/m2d1~4+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12)、VRD (硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+來那度胺25 mg d1~21+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12)、RCD(來那度胺25 mg d1~21+環(huán)磷酰胺300 mg/m2d1、8、15+地塞米松40 mg d1、8、15、22) 等。 ②減弱化療:BCD(硼替佐米、環(huán)磷酰胺用法不變,地塞米松減量為5~10 mg d1、2、4、5、8、9、11、12 或硼替佐米改為1 次/周,一共4 次,余不變)、BD(硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松 5~20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12)、RD(來那度胺25 mg qd/qod d1~21 +地塞米松40 mg d1、8、15、22)或其他兩藥聯(lián)合治療方案。
患者的合并癥通過老年疾病累計(jì)評(píng)估量表(cumulative illness rating scale,CIRS-G)評(píng)估[7],該表從心臟、血管、造血功能或高血壓、呼吸系統(tǒng)、眼、耳、鼻、咽、喉、肺、肝臟、腎臟、生殖泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝和精神心理等14 個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。 日?;顒?dòng)能力通過IADL 和ADL 評(píng)估[2,8]。 IADL 為工具性日常生活功能評(píng)估,從上街購(gòu)物、外出活動(dòng)、食物烹調(diào)、家務(wù)維持、洗衣服、使用電話能力、服用藥物、處理財(cái)務(wù)能力等8 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估,8 分為正常,6 ~ 7 分為輕度失能,<6 分為失能。ADL 為日常生活功能評(píng)估,從大小便、修飾、用廁、吃飯、轉(zhuǎn)移、活動(dòng)、穿衣、上樓梯、洗澡等10 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估, 總分100 分,>60 分生活基本自理,40 ~ 60 分生活需要幫助,<40 分生活需要很大幫助或完全依賴。 活動(dòng)能力通過ECOG 積分和Karnofsky積分評(píng)估[9]。 ECOG 積分反映患者的一般健康狀況及對(duì)治療耐受能力, 分為0 ~ 5 分6 個(gè)等級(jí),0 分為完全正常,1 分為能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng),2 分為生活自理、但喪失工作能力,3 分為生活僅部分自理,4 分為臥床不起,5 分為死亡。 Karnofsky 積分反映患者的體力狀態(tài),總分100 分,100 分為完全正常,>90 分為能進(jìn)行正?;顒?dòng),最低為0 分死亡。 治療反應(yīng)參照《多發(fā)性骨髓瘤診治指南》進(jìn)行療效評(píng)估,分為有效(包括嚴(yán)格意義的完全緩解、完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、微小緩解、疾病穩(wěn)定)和復(fù)發(fā)/進(jìn)展。 治療的不良反應(yīng)通過WHO 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估,從血液系統(tǒng)、胃腸道、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。
以電話聯(lián)系為主的方式進(jìn)行隨訪。 截止時(shí)間至2020 年10 月。 總生存時(shí)間(overall survival,OS)定義為從確定診斷到因任何原因死亡的時(shí)間。 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free surviva,PFS)定義為從確定診斷到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡的時(shí)間。 對(duì)于沒有發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的患者,截止到最后1 次隨訪。
采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以(±s)表示;計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示,采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。 生存分析運(yùn)用Kaplan-Meier曲線。 P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
81 例患者被納入研究對(duì)象,男50 例,女31 例,年齡70 ~ 85 歲,平均(76.00 ± 5.00)歲。根據(jù)CGA 體系分為適合組、不適合組、虛弱組,分別為17 例(20.9 %)、21例(25.9 %)和43 例(53.1 %)。 3 組一般資料比較見表2 。 根據(jù)CAG 體系分組, 虛弱組的ECOG 評(píng)分和Karnofsky 評(píng)分與另外兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.001)。 其他可能影響預(yù)后的因素中,如Durie-Salmon分期、ISS 分期(國(guó)際分期)、FISH 檢查、貧血、低蛋白血癥、腎功能不全、高鈣血癥等,3 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
表2 CGA 體系分組與一般資料、療效及不良反應(yīng)比較[n(%)]
適合組、 不適合組、 虛弱組的ORR 分別為88.2%(15/17)、95.2%(20/21)、53.5%(23/43), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.022,P<0.001)。
在非虛弱組中,大部分患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案;虛弱組中,有1/2 的患者接受減弱化療方案。 不良反應(yīng)發(fā)生以肺部、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)多見表2。除神經(jīng)系統(tǒng)外,不適合組和虛弱組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于適合組。 除心血管事件外,其他不良反應(yīng)3 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
適合組、 不適合組、 虛弱組的2 年OS 率分別是82.4%(14/17)、81.0%(17/21)、34.9%(15/43),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.980,P<0.001)。 見圖1;2 年P(guān)FS 率分別是52.9%(9/17)、42.9%(9/21)、16.3%(7/43), 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=16.850,P<0.001)。 見圖2。
圖1 CGA 體系分組老年多發(fā)性骨髓瘤患者總生存曲線
圖2 CGA 體系分組老年多發(fā)性骨髓瘤患者無(wú)進(jìn)展生存曲線
隨著我國(guó)老齡化趨勢(shì)日益嚴(yán)重, 老年血液腫瘤的發(fā)病率日益增加。 老年血液腫瘤患者大部分存在高危遺傳學(xué)異常,對(duì)化療不敏感。 其次,老年血液腫瘤患者基礎(chǔ)疾病多,容易出現(xiàn)治療相關(guān)并發(fā)癥[10]。 除此,老年MM 患者有其自身的不良預(yù)后因素,DS 分期、ISS 分期及FISH 檢查均與預(yù)后密切相關(guān)。 在該次研究的81 例患者,53 例患者為DS Ⅲ期、28 例為DS Ⅱ期、0 例為DS Ⅰ期;55 例為ISS Ⅲ期、24 例為ISS Ⅱ期、2 例為ISS Ⅰ期,DS/ISS Ⅲ期患者明顯居于多數(shù)。 在余燕[11]的研究中,≥65 歲的老年MM 患者的ISS 分期中Ⅰ~Ⅱ期患者較少,而Ⅲ期患者居多,這和非老年MM 患者比較有較大的差異性。 同時(shí)傅郁華[12]報(bào)道,DS I 期、Ⅱ期、Ⅲ期5 年P(guān)FS 率分別為60.0%、38.1%、31.3%,5 年OS 率分別為60.0%、60.9%、53.0%。 ISS Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年P(guān)FS 率分別為36.8%、40.0%、25.6%,5 年OS 率分別為60.0%、63.0%和42.1%。 DS/ISS 分期Ⅰ、Ⅱ期患者預(yù)后明顯優(yōu)于Ⅲ期。另外,該研究中81 例患者,29 例檢出1q21 擴(kuò)增、26 例檢出RB1 缺失、18 例檢出D13S319 缺失、25 例檢出IgH 重排、6 例檢出P53 缺失, 大部分患者合并FISH 異常, 其中部分患者合并以上多種FISH異常。魏煒[13]研究中報(bào)道,合并以上FISH 異常的患者中位PFS、OS 明顯短于FISH 全陰性的患者。 老年MM 擁有老年自身及疾病本身等多種預(yù)后不良因素, 如何為老年人制定適宜的化療方案非常困難。
在淋巴瘤[14]、急性白血病[15]及實(shí)體瘤[2]老年患者中CGA 體系應(yīng)用已經(jīng)得到證實(shí)其對(duì)預(yù)后有很好的指導(dǎo)意義。 在該研究中,CGA 體系適合組、不適合組、虛弱組的2 年OS 率分別是82.4%、81.0%、34.9%;2 年P(guān)FS 率分別是52.9%、42.9%、16.3%。 適合組和不適合組的2 年P(guān)FS 率、2 年OS 率明顯優(yōu)于虛弱組(P<0.05)。 國(guó)外也有相似報(bào)道,Palumbo 等[3]對(duì)869 例新診斷的MM 患者根據(jù)CGA 體系分為健康組、 一般健康組和衰弱組,3 年OS 率分別是84 %、76 %、57 %。另外Engelhardt 等[16]對(duì)125 例老年MM 患者進(jìn)行CGA 體系分組,健康組、一般健康組和衰弱組的3 年OS 率分別是91%、77%和47%。 可見CGA 體系對(duì)預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。
在不良反應(yīng)方面,該研究發(fā)現(xiàn),除神經(jīng)系統(tǒng)外,不適合組和虛弱組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于適合組。Palumbo 等[3]研究中也報(bào)道,CGA 體系分組的健康組、一般健康組、 衰弱組的1 年內(nèi)不良反應(yīng)累計(jì)發(fā)生率分別為22.2%、26.4%、34.0%, 其衰弱組的不良發(fā)生率明顯高于其他兩組。 Larocca 等[4]對(duì)1 例82 歲老年MM 患者通過動(dòng)態(tài)CGA 體系評(píng)分改變化療方案, 最終療效達(dá)到完全緩解(CR),其不良反應(yīng)除了腹瀉和血糖升高外,其余均為1 級(jí),明顯降低化療不良反應(yīng)。 因此,通過CGA體系來調(diào)整化療方案從而減少不良反應(yīng)對(duì)老年MM 是可行的。
CGA 體系對(duì)老年性MM 患者的預(yù)后有一定指導(dǎo)價(jià)值,根據(jù)CGA 體系來調(diào)整化療方案是可行的,未來開展相關(guān)的前瞻性研究非常重要。 前瞻性研究中希望不僅包括年齡、體能狀態(tài)以及合并癥,將智能精神狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、 老年抑郁量表等納入研究更能全面評(píng)估老年患者狀態(tài), 從而制定更適宜的方案, 減少化療不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。
綜上所述,該研究CGA 體系對(duì)老年MM 患者的治療反應(yīng)、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期生存方面均有指導(dǎo)價(jià)值。