綜合老年評(píng)估體系對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后價(jià)值

楊彤

1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建福州 350001；2.福建省立醫(yī)院血液內(nèi)科，福建福州 350001

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種來(lái)源于終末分化B 淋巴細(xì)胞的惡性腫瘤， 其特征是惡性漿細(xì)胞克隆性增生， 骨質(zhì)破壞和異常免疫球蛋白大量生成，并通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生骨痛、貧血、腎功能不全、高鈣等一系列癥狀。多發(fā)性骨髓瘤的年發(fā)病率為5/10 萬(wàn)，好發(fā)于老年男性[1]。 近年來(lái)硼替佐米、沙利度胺、來(lái)那度胺等新藥的臨床應(yīng)用，明顯改善了MM 的預(yù)后，但老年人基礎(chǔ)狀態(tài)差、合并癥多，化療耐受性低于年輕人，且化療后毒副反應(yīng)嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致死亡。 因此，如何為老年MM 患者制定適宜的化療方案顯得尤為重要。綜合老年評(píng)估體系 （comprehensive geriatric assessment，CGA）能從體能、 合并癥、 心理等多個(gè)方面充分評(píng)估老年人狀況，在老年很多惡性腫瘤中已得到廣泛應(yīng)用[2]。 現(xiàn)國(guó)外有報(bào)到老年MM 患者進(jìn)行CGA 體系評(píng)分能明顯改善其預(yù)后[3-4]，但國(guó)內(nèi)研究較少。 因此，該研究方便選取2015 年1 月—2020 年1 月福建省立醫(yī)院收治的81 例老年MM 患者，檢驗(yàn)CGA 體系在老年MM 中的預(yù)后價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取福建省立醫(yī)院收治的老年多發(fā)性骨髓瘤患者（年齡≥65 歲）。 其中剔除失訪及信息不全（17 例）患者。

1.2 CGA 體系

CGA 體系通過(guò)日常生活能力、生活工具使用能力、并發(fā)癥、智能精神狀態(tài)、微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、老年抑郁量表對(duì)老年人的功能狀態(tài)、合并癥、認(rèn)知、心理、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估[5-6]。 該研究采用簡(jiǎn)易CGA 體系對(duì)所有入選患者進(jìn)行分組。簡(jiǎn)易CGA 體系包括年齡、工具性日常活動(dòng)功能（IADL）/日?；顒?dòng)功能（ADL）以及合并癥。 按照積分分為適合組、不適合組、虛弱組。 見(jiàn)表1。

表1 綜合性老年綜合評(píng)估體系分組標(biāo)準(zhǔn)

1.3 化療方案

入院患者根據(jù)病情需要選擇適合的治療方案。 根據(jù)化療方案強(qiáng)度分為標(biāo)準(zhǔn)化療和減弱化療。 ①標(biāo)準(zhǔn)化療：BCD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+環(huán)磷酰胺300 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、BTD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松15～20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12+沙利度胺100～200 mg）、PAD（硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+表柔比星15 mg/m2d1～4+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、VRD （硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+來(lái)那度胺25 mg d1～21+地塞米松20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、RCD（來(lái)那度胺25 mg d1～21+環(huán)磷酰胺300 mg/m2d1、8、15+地塞米松40 mg d1、8、15、22） 等。 ②減弱化療：BCD（硼替佐米、環(huán)磷酰胺用法不變，地塞米松減量為5～10 mg d1、2、4、5、8、9、11、12 或硼替佐米改為1 次/周，一共4 次，余不變）、BD（硼替佐米1.3 mg/m2d1、4、8、11+地塞米松 5～20 mg d1、2、4、5、8、9、11、12）、RD（來(lái)那度胺25 mg qd/qod d1～21 +地塞米松40 mg d1、8、15、22）或其他兩藥聯(lián)合治療方案。

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

患者的合并癥通過(guò)老年疾病累計(jì)評(píng)估量表（cumulative illness rating scale，CIRS-G）評(píng)估[7]，該表從心臟、血管、造血功能或高血壓、呼吸系統(tǒng)、眼、耳、鼻、咽、喉、肺、肝臟、腎臟、生殖泌尿系統(tǒng)、肌肉骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝和精神心理等14 個(gè)方面對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估。 日常活動(dòng)能力通過(guò)IADL 和ADL 評(píng)估[2,8]。 IADL 為工具性日常生活功能評(píng)估，從上街購(gòu)物、外出活動(dòng)、食物烹調(diào)、家務(wù)維持、洗衣服、使用電話能力、服用藥物、處理財(cái)務(wù)能力等8 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估，8 分為正常，6 ～ 7 分為輕度失能，＜6 分為失能。ADL 為日常生活功能評(píng)估，從大小便、修飾、用廁、吃飯、轉(zhuǎn)移、活動(dòng)、穿衣、上樓梯、洗澡等10 個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估， 總分100 分，＞60 分生活基本自理，40 ～ 60 分生活需要幫助，＜40 分生活需要很大幫助或完全依賴。 活動(dòng)能力通過(guò)ECOG 積分和Karnofsky積分評(píng)估[9]。 ECOG 積分反映患者的一般健康狀況及對(duì)治療耐受能力， 分為0 ～ 5 分6 個(gè)等級(jí)，0 分為完全正常，1 分為能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，2 分為生活自理、但喪失工作能力，3 分為生活僅部分自理，4 分為臥床不起，5 分為死亡。 Karnofsky 積分反映患者的體力狀態(tài)，總分100 分，100 分為完全正常，＞90 分為能進(jìn)行正?；顒?dòng)，最低為0 分死亡。 治療反應(yīng)參照《多發(fā)性骨髓瘤診治指南》進(jìn)行療效評(píng)估，分為有效（包括嚴(yán)格意義的完全緩解、完全緩解、非常好的部分緩解、部分緩解、微小緩解、疾病穩(wěn)定）和復(fù)發(fā)／進(jìn)展。 治療的不良反應(yīng)通過(guò)WHO 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，從血液系統(tǒng)、胃腸道、肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估。

1.5 隨訪

以電話聯(lián)系為主的方式進(jìn)行隨訪。 截止時(shí)間至2020 年10 月。 總生存時(shí)間（overall survival，OS）定義為從確定診斷到因任何原因死亡的時(shí)間。 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free surviva，PFS）定義為從確定診斷到腫瘤發(fā)生進(jìn)展或死亡的時(shí)間。 對(duì)于沒(méi)有發(fā)生腫瘤進(jìn)展或死亡的患者，截止到最后1 次隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。 生存分析運(yùn)用Kaplan-Meier曲線。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1 CGA 體系分組與一般資料

81 例患者被納入研究對(duì)象，男50 例，女31 例，年齡70 ～ 85 歲，平均（76.00 ± 5.00）歲。根據(jù)CGA 體系分為適合組、不適合組、虛弱組，分別為17 例（20.9 %）、21例（25.9 %）和43 例（53.1 %）。 3 組一般資料比較見(jiàn)表2 。 根據(jù)CAG 體系分組， 虛弱組的ECOG 評(píng)分和Karnofsky 評(píng)分與另外兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.001）。 其他可能影響預(yù)后的因素中，如Durie-Salmon分期、ISS 分期（國(guó)際分期）、FISH 檢查、貧血、低蛋白血癥、腎功能不全、高鈣血癥等，3 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 CGA 體系分組與一般資料、療效及不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.2 CGA 體系分組與療效評(píng)價(jià)

適合組、 不適合組、 虛弱組的ORR 分別為88.2%（15/17）、95.2%（20/21）、53.5%（23/43）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.022，P＜0.001）。

2.3 CGA 體系分組與不良反應(yīng)

在非虛弱組中，大部分患者接受標(biāo)準(zhǔn)化療方案；虛弱組中，有1/2 的患者接受減弱化療方案。 不良反應(yīng)發(fā)生以肺部、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)多見(jiàn)表2。除神經(jīng)系統(tǒng)外，不適合組和虛弱組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于適合組。 除心血管事件外，其他不良反應(yīng)3 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 CGA 體系分組與生存

適合組、 不適合組、 虛弱組的2 年OS 率分別是82.4%（14/17）、81.0%（17/21）、34.9%（15/43），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.980，P＜0.001）。 見(jiàn)圖1；2 年P(guān)FS 率分別是52.9%（9/17）、42.9%（9/21）、16.3%（7/43）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.850，P＜0.001）。 見(jiàn)圖2。

圖1 CGA 體系分組老年多發(fā)性骨髓瘤患者總生存曲線

圖2 CGA 體系分組老年多發(fā)性骨髓瘤患者無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討論

隨著我國(guó)老齡化趨勢(shì)日益嚴(yán)重， 老年血液腫瘤的發(fā)病率日益增加。 老年血液腫瘤患者大部分存在高危遺傳學(xué)異常，對(duì)化療不敏感。 其次，老年血液腫瘤患者基礎(chǔ)疾病多，容易出現(xiàn)治療相關(guān)并發(fā)癥[10]。 除此，老年MM 患者有其自身的不良預(yù)后因素，DS 分期、ISS 分期及FISH 檢查均與預(yù)后密切相關(guān)。 在該次研究的81 例患者，53 例患者為DS Ⅲ期、28 例為DS Ⅱ期、0 例為DS Ⅰ期；55 例為ISS Ⅲ期、24 例為ISS Ⅱ期、2 例為ISS Ⅰ期，DS/ISS Ⅲ期患者明顯居于多數(shù)。 在余燕[11]的研究中，≥65 歲的老年MM 患者的ISS 分期中Ⅰ～Ⅱ期患者較少，而Ⅲ期患者居多，這和非老年MM 患者比較有較大的差異性。 同時(shí)傅郁華[12]報(bào)道，DS I 期、Ⅱ期、Ⅲ期5 年P(guān)FS 率分別為60.0%、38.1%、31.3%，5 年OS 率分別為60.0%、60.9%、53.0%。 ISS Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的5年P(guān)FS 率分別為36.8%、40.0%、25.6%，5 年OS 率分別為60.0%、63.0%和42.1%。 DS/ISS 分期Ⅰ、Ⅱ期患者預(yù)后明顯優(yōu)于Ⅲ期。另外，該研究中81 例患者，29 例檢出1q21 擴(kuò)增、26 例檢出RB1 缺失、18 例檢出D13S319 缺失、25 例檢出IgH 重排、6 例檢出P53 缺失， 大部分患者合并FISH 異常， 其中部分患者合并以上多種FISH異常。魏煒[13]研究中報(bào)道，合并以上FISH 異常的患者中位PFS、OS 明顯短于FISH 全陰性的患者。 老年MM 擁有老年自身及疾病本身等多種預(yù)后不良因素， 如何為老年人制定適宜的化療方案非常困難。

在淋巴瘤[14]、急性白血病[15]及實(shí)體瘤[2]老年患者中CGA 體系應(yīng)用已經(jīng)得到證實(shí)其對(duì)預(yù)后有很好的指導(dǎo)意義。 在該研究中，CGA 體系適合組、不適合組、虛弱組的2 年OS 率分別是82.4%、81.0%、34.9%；2 年P(guān)FS 率分別是52.9%、42.9%、16.3%。 適合組和不適合組的2 年P(guān)FS 率、2 年OS 率明顯優(yōu)于虛弱組（P＜0.05）。 國(guó)外也有相似報(bào)道，Palumbo 等[3]對(duì)869 例新診斷的MM 患者根據(jù)CGA 體系分為健康組、 一般健康組和衰弱組，3 年OS 率分別是84 %、76 %、57 %。另外Engelhardt 等[16]對(duì)125 例老年MM 患者進(jìn)行CGA 體系分組，健康組、一般健康組和衰弱組的3 年OS 率分別是91%、77%和47%。 可見(jiàn)CGA 體系對(duì)預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

在不良反應(yīng)方面，該研究發(fā)現(xiàn)，除神經(jīng)系統(tǒng)外，不適合組和虛弱組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于適合組。Palumbo 等[3]研究中也報(bào)道，CGA 體系分組的健康組、一般健康組、 衰弱組的1 年內(nèi)不良反應(yīng)累計(jì)發(fā)生率分別為22.2%、26.4%、34.0%， 其衰弱組的不良發(fā)生率明顯高于其他兩組。 Larocca 等[4]對(duì)1 例82 歲老年MM 患者通過(guò)動(dòng)態(tài)CGA 體系評(píng)分改變化療方案， 最終療效達(dá)到完全緩解（CR），其不良反應(yīng)除了腹瀉和血糖升高外，其余均為1 級(jí)，明顯降低化療不良反應(yīng)。 因此，通過(guò)CGA體系來(lái)調(diào)整化療方案從而減少不良反應(yīng)對(duì)老年MM 是可行的。

CGA 體系對(duì)老年性MM 患者的預(yù)后有一定指導(dǎo)價(jià)值，根據(jù)CGA 體系來(lái)調(diào)整化療方案是可行的，未來(lái)開(kāi)展相關(guān)的前瞻性研究非常重要。 前瞻性研究中希望不僅包括年齡、體能狀態(tài)以及合并癥，將智能精神狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)評(píng)估、 老年抑郁量表等納入研究更能全面評(píng)估老年患者狀態(tài)， 從而制定更適宜的方案， 減少化療不良反應(yīng)、改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。

綜上所述，該研究CGA 體系對(duì)老年MM 患者的治療反應(yīng)、不良反應(yīng)及遠(yuǎn)期生存方面均有指導(dǎo)價(jià)值。