Oxazosulfyl類似物的合成及殺蟲活性測定*

陳 祥，王新宇，高一星，劉東東，張 靜，張立新

（沈陽化工大學 功能分子研究所 遼寧省綠色功能分子設計與開發(fā)重點實驗室沈陽市靶向農藥重點實驗室，遼寧 沈陽110142）

Oxazosulfyl是2014年日本住友化學在一篇專利中公開了一種結構新穎的苯并噁唑類廣譜型殺蟲劑[1，2]，開發(fā)代號為S-1587。Oxazosulfyl的商品名為ALLESTM，CAS名稱為2-[3-（乙基磺?；?2-吡啶基]-5-[（三氟甲基）磺酰基]苯并[d]噁唑，CAS登錄號為1616678-32-0，分子式：C15H11F3N2O5S2。其化學結構式見下式：

日本的先正達公司，農藥株式會社等對Oxazosulfyl類化合物的研究結果顯示，這一類的化合物具有全新的殺蟲作用機制，同時對于飛虱，斜紋夜蛾，蚜蟲，小菜蛾等常見的害蟲均具有良好的防治效果。Oxazosulfyl類化合物具有廣闊的商業(yè)前景，研究意義重大[3-8]。

喹唑啉酮類化合物以及苯并三嗪酮類作為含氮雜環(huán)類的化合物，具有廣譜的生物活性，在農藥領域有著廣泛的應用[9-13]；專利CN102341376中報道了喹唑啉酮類的化合物Lead compoundⅠ在300mg·L-1的質量濃度下，對神澤葉螨的致死率可達100%；專利CN105601577中公開的苯并三嗪酮類化合物[14]Lead compoundⅡ在100mg·L-1的質量濃度下對朱砂葉螨的致死率達到80%以上。

通過以上報道，本研究采用活性亞結構拼接原理，把先導化合物Ⅰ的Part A部分、先導化合物Ⅱ的Part B部分及先導化合物Ⅲ的Part C部分進行活性基團融合，設計、合成得到了全新骨架的Oxazosulfyl類似物（5個系列，共15個新化合物），通式見圖1。

圖1 目標化合物的設計思路Fig.1 Design idea of target compounds

1 合成路線

目標化合物的合成路線見圖2。

圖2 目標化合物的合成路線Fig.2 Syntehetic route of the target compound

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

CHEETAH型中壓快速純化制備色譜（天津博納艾杰爾科技有限公司）；AVANCEⅢ600 MHz型核磁共振波譜儀（瑞士布魯克科技有限公司）；ACQUITY QDa型質譜檢測器（美國Waters公司）；R-300型旋轉蒸發(fā)儀（RUCHI公司）；MP450型全自動熔點儀（濟南海能儀器股份有限公司）。

3-氯過氧苯甲酸（工業(yè)品 國藥集團化學試劑有限公司）；鄰硝基苯甲酸（AR臺州市嘉康化工有限公司）；鄰氨基苯硫酚、原甲酸三甲酯，均為分析純，上海麥克林生化科技有限公司；100～200目柱層析硅膠、300～400目柱層析硅膠（青島海灣精細化工有限公司）；其他試劑均為市售分析純。

2.2 實驗方法與步驟

2.2.1 目標中間體2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）的合成

（1）2-（乙硫基）苯胺（Ⅱ）的合成 向500mL單口瓶中依次加入5.00g（40.00mmol）鄰氨基苯硫酚（Ⅰ）、8.50g（51.21mmol）Na2CO3以及100mL DMF，將反應瓶移至冰浴下攪拌溶解，待完全溶解后，在60mL滴液漏斗中加入7.50g（48.10mmol）碘乙烷，加30mL DMF稀釋后，逐滴加入反應瓶中，攪拌20min；向反應液中依次加入150mL水和200mL乙酸乙酯進行萃取，有機相用無水MgSO4干燥，過濾、減壓旋蒸后，柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶4）得到5.51 g 2-（乙硫基）苯胺（Ⅱ），收率為90.03%。

（2）N-（2-（乙硫基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺（Ⅴ）的合成 稱取鄰硝基苯甲酸（Ⅲ）（5.00g，27.02mmol）于50mL單口瓶中，加入20mL反應溶劑氯化亞砜，油浴加熱至85℃反應。3h后，將所得反應液減壓旋蒸，得到粘稠紅色油狀液體，即為鄰硝基苯甲酰氯（Ⅳ）。0℃下，向250mL單口瓶中依次加入上一步得到的2.00g（13.05mmol）2-（乙硫基）苯胺（Ⅱ）、1.65g（20.40mmol）三乙胺，用30mL DCM攪拌溶解，將2.42g（13.05mmol）鄰硝基苯甲酰氯（Ⅳ）用20mL DCM溶解后加入滴液漏斗并逐滴加入反應瓶，不斷攪拌30min；先往反應液中加入80mL水，再加入20mL DCM萃取，有機相經過干燥、過濾、減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到3.74g N-（2-（乙硫基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺（Ⅴ），收率為94.7%。

（3）2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）的合成 將上一步得到的3.74g（12.38mmol）N-（2-（乙硫基）苯基）-2-硝基苯甲酰胺（Ⅴ）加入到250mL單口燒瓶，加入70mL的THF溶解，再向反應瓶中加入4.35g（374.24mmol）Zn粉，將2.72mL HAc緩慢滴入到反應液中，室溫下攪拌1h；經過抽濾、減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到1.98g 2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ），收率為58.8%。

2.2.2 喹唑啉酮類目標物合成

（1）3-（2-（乙硫基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A1）將0.30g（1.33mmol）2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）加入到25mL單口燒瓶中，加入10mL原甲酸三甲酯溶解，油浴升溫至105℃加入3D HAc，攪拌4h；減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到0.23g A1，收率為74.9%。

以類似的方法合成了B1，C1。

（2）3-（2-（乙基亞磺酰基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A2）向25mL的單口燒瓶中加入0.30g（1.06mmol）目標物A1，10mL DCM，將反應瓶移入冰浴中，慢慢加入0.18g（1.06mmol）的間氯過氧苯甲酸并不斷攪拌1h；向反應液中加入15mL飽和Na2S2O3水溶液攪拌30min，加入10mL DCM萃取，有機層經過洗滌、干燥、過濾、減壓旋蒸后，柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2）得到0.19g A2，收率為60.8%。

以類似的方法合成了B2，C2。

（3）3-（2-（乙基磺?；┍交┼蜻?4（3H）-酮（A3）向25mL的單口燒瓶中加入0.30g（1.06mmol）目標物A1，10mL DCM，將反應瓶移入冰浴中，緩緩加入0.86g（5.00mmol）的間氯過氧苯甲酸連續(xù)攪拌30min；反應液中加入15mL飽和Na2S2O3水溶液攪拌30min，加入10mL DCM萃取，有機相經過洗滌、干燥，過濾，減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=2∶1）得到0.13g A3，收率為40.9%。

以類似的方法合成了B3，C3。

2.2.3 苯并三嗪酮類目標物合成

（1）3-（2-（乙硫基）苯基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D1） 將1.00g（3.44mmol）2-氨基-N-（2-（乙硫基）苯基）苯甲酰胺（Ⅵ）放入25mL單口瓶中，加入7mL DCM溶解。稱取0.23g（3.44mmol）NaNO2固體，用10mL水溶解后用滴液漏斗滴入單口燒瓶混合。冰浴下，邊攪拌邊向混合物中滴入濃度為2mol·L-1的稀HCl（3D，0.09mL）[15]不斷攪拌2h；先加入15mL水、再加入10mL DCM萃取，有機相經過洗滌、干燥、抽濾、減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2），得到0.66g D1，其收率68.1%。

以類似的方法合成了E1。

（2）3-（2-（乙基亞磺?；?苯并三嗪-4（3H）-酮（D2） 將0.15g（0.52mmol）目標物D1放入25mL單口燒瓶中，加入7mL DCM溶解。0℃下向溶液中分批加入0.09g（0.52mmol）間氯過氧苯甲酸并不斷攪拌2h；加入15mL飽和Na2S2O3溶液攪拌30min，加入10mL DCM萃取，有機相經過洗滌、干燥、抽濾、減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶2），得到0.10g D2，其收率64.2%。

以類似的方法合成了E2。

（3）3-（2-（乙基磺?；?苯并三嗪-4（3H）-酮（D3） 將0.15g（0.52mmol）目標物D1放入單口燒瓶中，加入10mL DCM溶解。0℃下向溶液中分批加入0.86g（5.0mmol）間氯過氧苯甲酸并不斷攪拌2h；加入10mL飽和Na2S2O3溶液攪拌30min，加入10mL DCM萃取，有機相經過洗滌、干燥、抽濾、減壓旋蒸后，用柱層析純化（流動相∶V乙酸乙酯∶V石油醚=2∶1），得到0.12g D3，其收率73.1%。

以類似的方法合成了E3。

2.3 目標化合物物化參數及表征數據

3-（2-（乙硫基）苯基）喹唑啉-4（3H）-酮（A1）：白色固體，收率為74.9%，純度為95%。m.p.74.8～76.8℃。ESI-MS，m/Z：283.14[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.24～8.16（m，2H），7.91（ddd，J=8.2，7.2，1.5Hz，1H），7.77（dt，J=8.1，0.9Hz，1H），7.64～7.60（m，2H），7.55（ddd，J=16.5，7.7，1.4Hz，2H），7.42（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.94（p，J=7.3Hz，2H），1.16（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亞磺?；┍交┼蜻?4（3H）-酮（A2）：黃色固體，收率為60.8%，純度為95%。m.p.105.2～109.1℃。ESI-MS，m/Z：299.10[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.47（d，J=47.4Hz，1H），8.22（td，J=7.9，1.5Hz，1H），8.01～7.90（m，2H），7.87～7.74（m，3H），7.71～7.61（m，2H），2.91（ddt，J=35.8，3.4，7.3Hz，1H），2.62（dq，J=14.4，7.3Hz，1H），1.01（dt，J=37.4，7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺?；┍交┼蜻?4（3H）-酮（A3）：黃色固體，收率為40.9%，純度為97%。m.p.111.3～114.5℃。ESI-MS，m/Z：315.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：10.42（s，1H），8.18（dd，J=8.2，1.1Hz，1H），7.94（dtd，J=15.7，9.0，8.5，4.7Hz，3H），7.86（ddd，J=10.0，5.8，1.7Hz，2H），7.81（td，J=7.8，1.4Hz，1H），7.57（td，J=7.6，1.3Hz，1H），3.41（q，J=7.4Hz，2H），1.14（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-7-氟-喹唑啉-4（3H）-酮（B1）：白色固體，收率為63.4%，純度為96%。m.p.103.0～104.9℃。ESI-MS，m/Z：301.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.29～8.25（m，2H），7.63（dd，J=8.0，1.4Hz，1H），7.60～7.53（m，3H），7.49（td，J=8.7，2.6Hz，1H），7.42（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.95（td，J=7.3，6.0Hz，2H），1.16（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亞磺?；?-7-氟-喹唑啉-4（3H)-酮（B2）：黃色固體，收率為55.2%，純度為95%。m.p.148.3～158.1℃。ESI-MS,m/Z：317.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.53（d，J=51.6Hz，1H），8.29（td，J=8.7，6.1Hz，1H），7.97（ddd，J=21.7，7.8，1.6Hz，1H），7.87～7.76（m，2H），7.68（ddd，J=7.7，3.4，1.3Hz，1H），7.61（ddd，J=13.6，9.9，2.6Hz，1H），7.51（td，J=8.7，2.6Hz，1H），2.97～2.84（m，1H），2.63（ddt，J=15.5，13.4，7.4Hz，1H），1.02（dt，J=34.9，7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺?；?7-氟-喹唑啉-4（3H）-酮（B3）：黃色固體，收率為63.9%，純度為96%。m.p.194.6～200.2℃。ESI-MS，m/Z：333.15[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.41（s，1H），8.27（dd，J=8.8，6.2Hz，1H），8.12（dd，J=7.9，1.5Hz，1H），7.99（td，J=7.7，1.5Hz，1H），7.88（td，J=7.7，1.3Hz，1H），7.82（dd，J=7.8，1.3Hz，1H），7.60（dd，J=9.9，2.6Hz，1H），7.50（td，J=8.7，2.6Hz，1H），3.24（qd，J=7.3，1.4Hz，2H），1.09（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-7-三氟甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（C1）：白色固體，收率為53.3%，純度為96%。m.p.117.1～120.9℃。ESI-MS，m/Z：351.19[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.41（d，J=8.3Hz，1H），8.37（s，1H），8.13～8.10（m，1H），7.93（dd，J=8.3，1.8Hz，1H），7.64（dd，J=8.3，1.4Hz，1H），7.58（ddt，J=8.5，3.6，1.5Hz，2H），7.44（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.94（qd，J=7.3，5.2Hz，2H），1.16（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亞磺?；?7-三氟甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（C2）：黃色固體，收率為51.6%，純度為95%。m.p.108.5～116.4℃。ESI-MS，m/Z：367.17[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.63（d，J=54.7Hz，1H），8.43（dd，J=11.6，8.3Hz，1H），8.18～8.10（m，1H），8.03-7.65（m，5H），2.96～2.59（m，2H），1.02（dt，J=29.9，7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）-7-三氟甲基-喹唑啉-4（3H）-酮（C3）：白色固體，收率為59.3%，純度為95%。m.p.147.8～151.5℃。ESI-MS，m/Z：383.18[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.52（s，1H），8.41（d，J=8.3Hz，1H），8.18～8.10（m，2H），8.03～7.81（m，4H），3.24（q，J=7.4Hz，2H），1.10（t，J=7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-苯并三嗪-4（3H）-酮（D1）：白色固體，收率為68.1%，純度為96%。m.p.118.7～122.8℃。ESI-MS，m/Z：284.11[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.33（ddd，J=11.4，8.0，1.2Hz，2H），8.18（ddd，J=8.4，7.3，1.4Hz，1H），8.02（td，J=7.6，1.2Hz，1H），7.69～7.56（m，3H），7.45（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.93（q，J=7.3Hz，2H），1.13（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亞磺?；?苯并三嗪-4（3H）-酮（D2）：白色固體，收率為64.2%，純度為96%。m.p.170.6～172.6℃。ESI-MS，m/Z：300.12[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.35（ddd，J=8.0，5.1，1.2Hz，2H），8.20（ddd，J=8.4，7.4，1.4Hz，1H），8.04（ddd，J=14.0，7.6，1.3Hz，2H），8.06～7.74（m，3H），2.96～2.88（m，1H），2.75～2.66（m，1H），1.03（t，J=7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺?；?苯并三嗪-4（3H）-酮（D3）：黃色固體，收率為73.1%，純度為95%。m.p.167.0～170.8℃。ESI-MS，m/Z：316.13[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.36～8.32（m，2H），8.22～8.14（m，2H），8.03（tq，J=7.6，1.6Hz，2H），7.95～7.89（m，2H），3.30（d，J=7.9Hz，2H），1.12（td，J=7.4，1.5Hz，3H）。

3-（2-（乙硫基）苯基）-7-三氟甲基-苯并三嗪-4（3H）-酮（E1）：黃色固體，收率為52.7%，純度為96%。m.p.171.4～196.2℃。ESI-MS，m/Z：352.17[M+H]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.79～8.72（m，1H），8.54（d，J=8.3Hz，1H），8.33（dd，J=8.3，1.7Hz，1H），7.71～7.56（m，3H），7.48（td，J=7.6，1.4Hz，1H），2.94（q，J=7.3Hz，2H），1.13（t，J=7.3Hz，3H）。

3-（2-（乙基亞磺?；?7-三氟甲基-苯并三嗪-4（3H）-酮（E2）：黃色固體，收率為53.1%，純度為97%。m.p.125.1～128.7℃。ESI-MS，m/Z：390.16[M+Na]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.79（d，J=1.7Hz，1H），8.55（d，J=8.2Hz，1H），8.35（dd，J=8.2，1.8Hz，1H），8.04（dd，J=7.8，1.5Hz，1H），7.93～7.75（m，3H），2.94～2.89（m，1H），2.74～2.69（m，1H），1.04（t，J=7.4Hz，3H）。

3-（2-（乙基磺酰基）-7-三氟甲基-苯并三嗪-4（3H）-酮（E3）：黃色固體，收率為58.7%，純度為97%。m.p.197.1～199.2℃。ESI-MS，m/Z：406.18[M+Na]+。1H NMR（600MHz，DMSO-d6）δ：8.79～8.76（m，1H），8.54（d，J=8.2Hz，1H），8.34（dd，J=8.3，1.8Hz，1H），8.17（dd，J=8.0，1.5Hz，1H），8.05（td，J=7.7，1.5Hz，1H），7.96～7.88（m，2H），3.30～3.28（m，2H），1.11（t，J=7.4Hz，3H）。

3 結果與討論

3.1 試驗方法

本文對所有目標化合物全部進行了初步的殺蟲活性測定，試蟲為小菜蛾及粘蟲。選定噴霧法為測定方法，并設置了對照藥劑實驗組和空白對照試驗組。

3.1.1 小菜蛾的活性測定方法 取3mg目標化合物，溶解于丙酮和甲醇（體積比1∶1）3mL的混合溶液中，按照實驗設計用加入2‰（質量分數，下同）吐溫80的靜置自來水，把所得的混合溶液稀釋成一系列濃度。按同樣方法設置對照藥劑實驗組。使用加入了丙酮+甲醇并加入了含2‰吐溫80的靜置自來水（體積比1∶1∶10）為空白對照實驗組。采用airbrush噴霧法，去溫室栽培的甘藍葉片，制成半徑1.5cm的葉碟，將實驗設計的劑量從低到高排序，用airbrush噴霧機，壓力為10psi（約0.7kg·cm-2）施以均勻噴霧后，放入墊有濾紙的培養(yǎng)皿中自然陰干，然后加入10只小菜蛾，在培養(yǎng)箱中飼養(yǎng)，48h之后進行統(tǒng)計，分別記錄死蟲數和活蟲數。重復3次實驗，結果取平均值，按下式計算校正死亡率。

3.1.2 粘蟲的活性測定方法 取3mg目標化合物，溶解于丙酮和甲醇（體積比1∶1）3mL的混合溶液中，按照實驗設計用加入2‰（質量分數，下同）吐溫80的靜置自來水，把所得的混合溶液稀釋成一系列濃度。按同樣方法設置對照藥劑驗組。使用加入了丙酮+甲醇并加入了含2‰吐溫80的靜置自來水（體積比1∶1∶10）為空白對照實驗組。采用airbrush噴霧法，以溫室栽培的新鮮玉米葉片，制成5cm的小段，以實驗設計的劑量從低到高排序，用airbrush噴霧機，壓力為10psi（約0.7kg·cm-2）施以均勻噴霧后，裝入墊有濾紙培養(yǎng)皿中自然陰干，向其中加入10頭粘蟲3齡幼蟲，放置在培養(yǎng)箱中飼養(yǎng)，72h之后進行統(tǒng)計，記錄死蟲數與活蟲數。重復3次實驗，結果取平均值，按式（1）、（2）計算校正死亡率。

3.2 殺蟲活性實驗結果

按照本文所述殺蟲活性測定方法，進行殺蟲活性實驗，結果見表1。

表1 目標化合物的殺蟲活性實驗結果Tab.1 Insecticide test result of target compounds

由表1可知，整體而言，目標物對小菜蛾的殺蟲活性高于粘蟲的活性。

就小菜蛾而言，質量濃度為600mg·L-1時，目標物A1、C1、D3、E2對小菜蛾的致死率的分別為100%、80%、80%、100%，質量濃度為200mg·L-1時，目標物A1、E2對小菜蛾的致死率的分別為80%、70%。

就粘蟲而言，在質量濃度為600mg·L-1時，目標物C2、E2對粘蟲的致死率分別為70%、100%，在質量濃度為200mg·L-1時，E2對黏蟲的致死率仍有100%的。

實驗數據表明，當X為CH，R取代基為H原子、三氟甲基、F原子，目標化合物對小菜蛾的致死率逐漸降低，對粘蟲的殺蟲活性逐漸升高。當X為N，R取代基分別為H原子、三氟甲基時，對粘蟲的殺蟲活性逐漸升高，對小菜蛾的致死率也有所提升。X為N，R為三氟甲基，n為1時，目標化合物對小菜蛾和粘蟲的殺蟲活性更好。

4 結論

（1）以Oxazosulfyl為先導化合物，鄰氨基苯硫酚為原料，經6步反應合成15個Oxazosulfyl類似物，并用1H NMR、EMI-MS表征目標化合物的結構。

（2）殺蟲活性結果顯示，部分目標化合物具有良好的殺蟲活性。當質量濃度為600mg·L-1時，A1，E2對小菜蛾的致死率為100%，E2對粘蟲的致死率為100%。將濃度降至200mg·L-1時E2對小菜蛾的致死率為70%，對粘蟲的致死率任有100%。以上高活性化合物的構效關系將為后續(xù)研究提供參考，可作為先導化合物進行進一步的化合物設計、合成等研究。