西妥昔單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑對(duì)中晚期食管癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響

張夢(mèng)夢(mèng)

(新鄭市人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 新鄭 451100)

食管癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，起病比較隱匿，早期無(wú)明顯癥狀，多數(shù)患者在初次確診時(shí)已進(jìn)展為中晚期，已錯(cuò)失最佳手術(shù)治療時(shí)間，只能采用放化療進(jìn)行治療以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[1-2]。針對(duì)中晚期食管癌患者，臨床多通過(guò)氟尿嘧啶、順鉑化療方案治療，藥物作用于腫瘤細(xì)胞DNA，發(fā)揮抗腫瘤效果，控制病情進(jìn)展，但整體效果欠佳[3]。近年來(lái)，隨著研究的深入，分子靶向治療已成為食管癌的重點(diǎn)研究方向[4]。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在上皮組織、間葉組織、神經(jīng)組織中分布，可參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，為惡性腫瘤治療的靶點(diǎn)之一[5]。西妥昔單抗屬于可特異性作用于EGFR的單克隆抗體，可抑制腫瘤生長(zhǎng)、分化，發(fā)揮抗腫瘤作用[6]?；诖?，本研究旨在探討西妥昔單抗、氟尿嘧啶、順鉑聯(lián)合治療食管癌患者的效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年8月新鄭市人民醫(yī)院收治的96例中晚期食管癌患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對(duì)照組。觀察組48例，女23例，男25例；年齡41～69歲，平均(55.1±5.1)歲；臨床分期：14例Ⅱb期、20例Ⅲ期、14例Ⅳ期；體質(zhì)量指數(shù)18.5～25.8 kg/m2，平均(21.9±1.4)kg/m2。對(duì)照組48例，女22例，男26例；年齡40～68歲，平均(54.8±4.9)歲；臨床分期：16例Ⅱb期、19例Ⅲ期、13例Ⅳ期；體質(zhì)量指數(shù)18.3～25.9 kg/m2，平均(21.9±1.5)kg/m2。兩組一般資料均衡可比(P>0.05)，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理組織檢查確診為食管癌；②均為中晚期；③預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；④患者知情本研究，簽署同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要器官功能障礙；②伴其他惡性腫瘤；③精神異常、認(rèn)知功能障礙；④凝血功能障礙、免疫系統(tǒng)疾?。虎輰?duì)本研究涉及藥物過(guò)敏。

1.3 方法

對(duì)照組采用氟尿嘧啶(山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051113)、順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20010743)治療，第1天至第3天，靜脈滴注順鉑，75～100 mg/m2；第1天至第5天，靜脈滴注氟尿嘧啶，750 mg/m2， 21 d為一個(gè)周期，治療4個(gè)周期。觀察組采用西妥昔單抗(Merck Europe B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：S20171039)聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑治療，氟尿嘧啶、順鉑給藥同對(duì)照組；第1天，靜脈滴注西妥昔單抗，400 mg/m2，速度維持在5 ml/min，之后每周維持劑量為250 mg/m2，21 d為一個(gè)周期，治療4個(gè)周期。

1.4 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR)：病灶消失，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；部分緩解(PR)：病灶縮小≥50%，持續(xù)超過(guò)1個(gè)月；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶體積縮小<50%或增加<25%；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶增加≥25%。CR、PR、SD計(jì)入疾病總控制率。

1.5 觀察指標(biāo)

①兩組療效。②兩組治療前后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGFA)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B(VEGFB)水平。取患者晨起6 ml空腹靜脈血，3 000 r/min離心10 min，分離血清，均分為兩份，其中1份以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清VEGFA、VEGFB水平，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。③兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平[癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、糖類抗原19-9(CA19-9)]。上述中，另1份血清采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CEA、SCC、CA19-9水平。④兩組治療前后生活質(zhì)量核心量表(QLQ-C30)評(píng)分。量表分值為28～112分，得分越高，生活質(zhì)量越差。⑤兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。包括骨髓抑制、惡心嘔吐、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組疾病總控制率79.17%高于對(duì)照組的60.41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較(n，%)

2.2 VEGFA、VEGFB水平

治療前，兩組血清VEGFA、VEGFB水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清VEGFA、VEGFB水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清VEGFA、VEGFB水平比較

2.3 腫瘤標(biāo)志物水平

治療前，兩組血清CEA、SCC、CA19-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清CEA、SCC、CA19-9水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 QLQ-C30評(píng)分

治療前，兩組QLQ-C30評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組QLQ-C30評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組QLQ-C30評(píng)分比較(分，

2.5 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n，%)

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，食管癌發(fā)病率較高，預(yù)后效果較差，5年生存率約為14%，嚴(yán)重威脅人們身體健康[7]。手術(shù)切除病變食管為治療主要方式，但多數(shù)患者初次確診時(shí)已為中晚期，只能采用以化療為主的綜合性治療以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的化療方案為中晚期食管癌常用治療方式，其中順鉑屬于細(xì)胞周期藥物，可在細(xì)胞周期任意時(shí)期發(fā)揮作用，并可通過(guò)結(jié)合DNA鏈上堿基，破壞DNA結(jié)構(gòu)、功能，抑制DNA合成，發(fā)揮抗腫瘤效果；氟尿嘧啶屬于廣譜抗腫瘤藥物，進(jìn)入機(jī)體后其尿嘧啶可侵入癌細(xì)胞生成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧核糖尿苷酸轉(zhuǎn)化為胸苷酸，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞形成，同時(shí)氟尿嘧啶在機(jī)體中可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶核苷，摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)合成，抑制腫瘤生長(zhǎng)[8]。但臨床應(yīng)用顯示，僅采用氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑治療中晚期胃癌患者療效并不能達(dá)到理想預(yù)期[9]。近年來(lái)，臨床關(guān)于如何提升中晚期食管癌患者療效進(jìn)行研究總結(jié)，并嘗試采用靶向藥物聯(lián)合化療進(jìn)行綜合治療以提高治療效果，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。EGFR被激活后可激發(fā)多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，這些信號(hào)傳導(dǎo)通路相互作用、影響，組成一個(gè)復(fù)雜信號(hào)傳導(dǎo)通路網(wǎng)，導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生惡變、增殖、轉(zhuǎn)移，發(fā)生腫瘤，并促進(jìn)病情進(jìn)展；同時(shí)EGFR還可持續(xù)激活信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖、生長(zhǎng)，食管癌患者中EGFR呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，因此可將其作為治療靶點(diǎn)[10]。西妥昔單抗屬于EGFR抑制劑，可抑制EGFR活性，抑制細(xì)胞異常生長(zhǎng)，發(fā)揮抗腫瘤效果?；谏鲜龇治觯狙芯坎捎梦魍孜魡慰孤?lián)合氟尿嘧啶、順鉑治療中晚期食管癌患者發(fā)現(xiàn)，觀察組疾病總控制率79.17%高于對(duì)照組60.41%，治療后觀察組QLQ-C30評(píng)分低于對(duì)照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，可見西妥昔單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑治療中晚期食管癌患者可在不增加不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上提高療效及生活質(zhì)量。分析原因在于西妥昔單抗與EGFR具有較高親和度，能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，阻斷受體激酶磷酸化并抑制EGFR激活，降低腫瘤細(xì)胞表面EGFR數(shù)量，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，并殺死腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，西妥昔單抗還可抑制酪氨酸激酶活性，阻斷EGFR下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致細(xì)胞分裂停止在G1期，發(fā)揮抗腫瘤效果[11]。此外，腫瘤標(biāo)志物為評(píng)估癌癥患者病情程度的常用指標(biāo)，其中CEA、SCC、CA19-9均為與食管癌密切相關(guān)的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清CEA、SCC、CA19-9水平低于對(duì)照組，由此進(jìn)一步證實(shí)西妥昔單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑的抗腫瘤效果。VEGFA、VEGFB屬于促血管生成因子，對(duì)血管通透性可產(chǎn)生影響，促使毛細(xì)血管及新生血管形成，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，促使腫瘤發(fā)展[12]。本研究中治療后觀察組血清VEGFA、VEGFB水平低于對(duì)照組，由此推測(cè)西妥昔單抗不僅可作用于EGFR，還可通過(guò)抑制VEGFA、VEGFB水平發(fā)揮抗腫瘤效果，但相關(guān)具體機(jī)制尚未明確，仍需后續(xù)進(jìn)一步探究。

綜上所述，在氟尿嘧啶、順鉑的基礎(chǔ)上聯(lián)合西妥昔單抗治療中晚期食管癌患者效果顯著，可降低血清VEGFA、VEGFB及腫瘤標(biāo)志物水平發(fā)揮抗腫瘤作用，提高生活質(zhì)量，且安全性較高。