免疫治療聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌治療中的研究進(jìn)展

權(quán)向前，白 俊

（1.西安醫(yī)學(xué)院研究生院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，陜西 西安 710068）

肺癌是引起人類惡性腫瘤相關(guān)性死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要組織類型，而隨著NSCLC免疫治療研究的不斷深入，有研究指出，在腫瘤細(xì)胞中可以發(fā)現(xiàn)部分免疫檢查點(diǎn)分子，其作用可以使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的攻擊和識(shí)別；免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括納武利尤單抗（Nivolumab）、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）抑制劑（Ipilimumab）、程序性死亡受體1（PD-1）抑劑制阿特珠單抗（Atezolizumab）及帕博利珠單抗（Pembrolizumab）[1]。而使用單克隆抗體拮抗劑可以對(duì)這些免疫檢查點(diǎn)分子進(jìn)行阻斷，進(jìn)而恢復(fù)T細(xì)胞的功能和免疫監(jiān)視，使免疫應(yīng)答可以正常運(yùn)行[2]。同時(shí)以細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）和樹突細(xì)胞（DC）為基礎(chǔ)的NSCLC免疫治療也成為近年來研究的重點(diǎn)，被認(rèn)為是腫瘤生物治療的新一代最有希望的手段之一。因此本研究對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和DC-CIK免疫治療兩種免疫療法與化療的聯(lián)用在NSCLC中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為提高患者的生存質(zhì)量、改善預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療

1.1 Nivolumab聯(lián)合化療 程序性死亡配體1（PD-L1）抑制劑是常用的3類腫瘤免疫治療藥物之一，而Nivolumab作為PD-L1的免疫抑制劑的代表藥物，是一種全人源化IgG 4單克隆抗體，其主要作用是通過與活化T淋巴細(xì)胞表面受體PD-1結(jié)合，進(jìn)而阻斷PD-1與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合，能夠提高晚期NSCLC患者生存率。有研究表明，Ⅳ期或者PD-L1表達(dá)超過5%的復(fù)發(fā)NSCLC患者使用Nivolumab的治療效果和鉑類比較類似，而Nivolumab聯(lián)合化療的療效更佳[3]。有研究表明，PD-1/PD-L1信號(hào)通路是誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸的主要機(jī)制，在腫瘤形成中起免疫檢查點(diǎn)的作用；近年來，PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在NSCLC的治療中取得了巨大的突破，PD-1抗體和PD-L1抗體單藥及聯(lián)合化療或血管生成抑制劑等藥物治療NSCLC的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療，Nivolumab等免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為NSCLC的二線治療以及某些特定人群一線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療策略[4]。

除此之外，有研究比較5 mg/kg Nivolumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇、10 mg/kg Nivolumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇、10 mg/kg Nivolumab聯(lián)合順鉑+培美曲塞、10 mg/kg Nivolumab聯(lián)合順鉑+吉西他濱4種治療方案的療效，患者兩年的總生存期（OS）分別為1.2年、0.5年、0.7年、0.5年；24周的無進(jìn)展生存期（PFS）分別為12.2周、9.1周、17.0周、12.2周；疾病控制率（ORR）分別是43%、47%、47%、33%；且聯(lián)合用藥腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)程度與應(yīng)答無關(guān)，且均有應(yīng)答；其中采用了Nivolumab+鉑類雙聯(lián)化療的患者，由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致終止治療的概率略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5 mg/kg Nivolumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇治療方案療效較佳，因此，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值[5]。

1.2 Ipilimumab聯(lián)合化療 Ipilimumab是一種人源化免疫球蛋白G（IgG）1單克隆抗體，能夠?qū)TLA-4信號(hào)的傳導(dǎo)進(jìn)行阻斷，且可促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)T細(xì)胞活性，進(jìn)而達(dá)到縮小腫瘤的目的[6-7]。有Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，在對(duì)NSCLC患者連續(xù)2個(gè)療程使用卡鉑+紫杉醇配合安慰劑后，使用卡鉑聯(lián)合10 mg/kg Ipilimumab，且之后保持單獨(dú)Ipilimumab給藥治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)患者的免疫相關(guān)的OS及PFS具有明顯的改善效果，療效較佳，安全性較高[8]。但有一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明，給予749例晚期鱗狀NSCLC患者卡鉑聯(lián)合安慰劑或10 mg/kg Ipilimumab，結(jié)果顯示，安慰劑組患者的OS為12.4個(gè)月，Ipilimumab組患者的OS為13.4個(gè)月，組內(nèi)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者PFS均為5.6個(gè)月，Ipilimumab組患者導(dǎo)致的治療相關(guān)死亡率、停藥率、不良治療相關(guān)事件發(fā)生率更高[9]。還有研究表明，Ipilimumab對(duì)于晚期鱗狀NSCLC的治療并沒有取得良好的治療效果，且單一治療與聯(lián)合用藥具有一定的差異性[10-11]。

1.3 Atezolizumab聯(lián)合化療 Atezolizumab是一種抗PD-L1的人源性IgG4單克隆抗體，而且其只對(duì)PD-1/PD-L1通路有作用，對(duì)PD-L2并沒有作用，因而對(duì)于肺部的自身免疫性毒性是不存在的[12]。有研究針對(duì)未曾接受化療的IV期或復(fù)發(fā)的1 202例轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者進(jìn)行分組治療，其中402例患者接受Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇治療（ACP組）、400例患者接受Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（ABCP組）、400例患者接受貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療（BCP組），各組患者分別接受4～6個(gè)周期的研究方案治療，后續(xù)分別采用Atezolizumab（ACP組），Atezolizumab+貝伐珠單抗（ABCP組）、貝伐珠單抗（ABCP組）進(jìn)行維持治療直至疾病進(jìn)展或接受Atezolizumab不再有臨床獲益，結(jié)果表明，Atezolizumab加入貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，可顯著延長PFS和OS，該療效不受PD-LI表達(dá)和EGFR或ALK基因變異狀態(tài)的影響[13]。

1.4 Pembrolizumab聯(lián)合化療 Pembrolizumab是人源化的抗PD-1的IgG4單克隆抗體，一般來說，對(duì)于靶點(diǎn)突變或者缺乏驅(qū)動(dòng)基因的NSCLC晚期患者通常以鉑類為基礎(chǔ)的化療作為一線治療方案，不同的是，高表達(dá)PD-L1患者的一線治療方案為Pembrolizumab[14]。有研究對(duì)鉑類聯(lián)合Pembrolizumab和化療的治療效果進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Pembrolizumab和卡鉑或者培美曲塞+卡鉑合用都有一定的抗腫瘤活性，且和化療相比Pembrolizumab單獨(dú)使用時(shí)安全性良好[15]。研究發(fā)現(xiàn)，相比較單純化療組，Pembrolizumab聯(lián)用培美曲塞+卡鉑能夠顯著延長患者PFS和ORR，表明對(duì)于晚期非鱗狀NSCLC患者Pembrolizumab與化療聯(lián)合治療能更有利于患者的生存[16]。

2 DC-CIK聯(lián)合化療

DC作為體內(nèi)的專職抗原遞呈細(xì)胞（APC），其功能最為強(qiáng)大且最為重要，成熟的DC通過細(xì)胞膜上的受體對(duì)低濃度的抗原進(jìn)行有效的捕獲，然后與其主要組織相容性復(fù)合體（MHC）結(jié)合，進(jìn)而識(shí)別病原，而CIK的作用是通過自身分泌的細(xì)胞因子以及細(xì)胞毒性對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷，兩者相互配合達(dá)到識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞的目的[17-18]。

有研究顯示，相比單獨(dú)采用化療方式，DC-CIK聯(lián)合化療能夠明顯提高臨床總有效率，且可以降低化療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，對(duì)于患者的生活質(zhì)量有明顯的提高，而且DC-CIK聯(lián)合化療進(jìn)行治療的患者T淋巴細(xì)胞亞群水平相比于治療前明顯提高，表明對(duì)于Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC患者DC-CIK聯(lián)合化療能夠明顯改善患者細(xì)胞免疫功能，DC-CIK聯(lián)合化療顯著降低糖類抗原（CA125）這一腫瘤標(biāo)志物的水平[19]。有研究探討NSCLC患者DC-CIK聯(lián)合卡鉑+吉西他濱對(duì)其生存率和復(fù)發(fā)率的影響，以157例NSCLC患者作為研究對(duì)象，在進(jìn)行相同手術(shù)后按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組進(jìn)行吉西他濱/順鉑(GP)，試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予DC-CIK治療，通過隨訪36個(gè)月，統(tǒng)計(jì)兩組患者累計(jì)復(fù)發(fā)率、PFS、細(xì)胞免疫功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者自然殺傷細(xì)胞與CD4+/CD8+比值以及CD4+、CD3+T淋巴細(xì)胞的百分比都顯著增加；與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者的中位PFS為28個(gè)月，較對(duì)照組患者的22個(gè)月明顯延長；試驗(yàn)組3年累計(jì)生存率（58.32%）相較對(duì)照組（37.14%）明顯升高；試驗(yàn)組3年累計(jì)復(fù)發(fā)率（47.37%）相較對(duì)照組（76.92%）明顯降低（P＜0.05），表明DC-CIK聯(lián)合GP化療能夠顯著提高NSCLC患者的細(xì)胞免疫的功能，可延長NSCLC患者生存時(shí)間、減少術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[20]。

此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，DC-CIK聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者取得一定的療效，且其安全性較高，其結(jié)果表明DC-CIK與化療聯(lián)用可提高NSCLC患者的疾病控制率；單用化療治療組患者的2年生存率為（78.8±7.0）%，DC-CIK聯(lián)合化療組為（94.7±3.6）%，DC-CIK聯(lián)合化療組具有更為顯著的療效；而且DC-CIK聯(lián)合化療組的干擾素水平明顯提高，證明了DC-CIK治療可改善和調(diào)節(jié)NSCLC患者的免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子水平；DC-CIK聯(lián)合化療組患者出現(xiàn)一過性高寒熱3例，沒有其他嚴(yán)重不良反應(yīng)，而化療對(duì)于細(xì)胞免疫抑制突出，進(jìn)而導(dǎo)致NK細(xì)胞及CD3+T細(xì)胞活性下降，而DC-CIK免疫治療可釋放免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（IL-2）等，不僅能夠間接調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而且可以直接抑制腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而減少腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；DC-CIK聯(lián)合化療組治療Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者，其周圍神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率均相對(duì)較低[21]。

3 小結(jié)與展望

肺癌是世界上常見的惡性腫瘤之一，NSCLC在肺癌中較為常見，NSCLC包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌。與小細(xì)胞癌相比，NSCLC的癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，生存率相對(duì)不高。NSCLC是造成惡性腫瘤死亡的首要原因，近年來其發(fā)病率呈不斷升高的趨勢，如果治療不及時(shí)，將會(huì)并發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙、骨轉(zhuǎn)移等癥狀，威脅患者的生命健康。NSCLC的治療手段越來越多樣化，早期肺癌患者的主要治療手段是手術(shù)切除并輔助相應(yīng)的放療措施，而對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或晚期患者只能通過放療和化療治療，化療手段PC具有臨床不良反應(yīng)小、臨床控制率高等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于中晚期的NSCLC患者可通過一線化療方案，但最佳化療手段也只能達(dá)到40%的有效率，常規(guī)的單一化療手段已經(jīng)無法滿足患者的需求[22-23]。近年來，越來越多的免疫治療手段取得較好的研究成果，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、自體DC-CIK細(xì)胞免疫療法等手段與化療相結(jié)合療效顯著，且免疫治療能提高NSCLC患者術(shù)后生存率，阻止和延緩腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；而且這種治療手段具有高效、低毒、符合生理等優(yōu)勢，具有巨大的臨床應(yīng)用價(jià)值和更廣闊的發(fā)展前景。本文針對(duì)免疫治療聯(lián)合化療在NSCLC中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為提高患者的生存質(zhì)量、改善患者的預(yù)后提供理論依據(jù)，以期為臨床醫(yī)學(xué)工作者提供參考。