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    不典型結(jié)核性腦膜炎三例誤診原因分析

    2021-12-03 19:04:50葛向華李保勝
    臨床誤診誤治 2021年2期
    關(guān)鍵詞:結(jié)腦顱壓結(jié)核菌素

    葛向華,李保勝,劉 芳,喬 民

    結(jié)核性腦膜炎(結(jié)腦)是由結(jié)核分枝桿菌引起的腦膜非化膿性炎癥,常累及蛛網(wǎng)膜、腦實質(zhì)及腦血管等[1-2]。該病通常起病隱匿,進展緩慢,發(fā)病初期可缺少特征性癥狀和體征導(dǎo)致病情易被忽視,從而耽誤疾病的早期治療[3],降低治愈率,增加致殘率和病死率,因此該病的早期診斷至關(guān)重要。我科自2010年1月1日—2018年12月31日共收治結(jié)腦患者61例,其中3例表現(xiàn)不典型而誤診,現(xiàn)總結(jié)分析如下。

    1 病例資料

    【例1】女,42歲。因間斷發(fā)熱半年,伴頭暈、惡心、嘔吐1 d住院?;颊甙肽昵盁o誘因出現(xiàn)發(fā)熱(最高達38.7℃),無其他不適,在外地醫(yī)院按上呼吸道感染靜脈滴注左氧氟沙星治療1周無效,后每日下午發(fā)熱,體溫37.2~38℃,無明顯其他不適,間斷口服速效感冒膠囊后,體溫可降至正常,半年來大部分時間癥狀與上述類似,2個月前曾試用中藥半個月,仍無效。1 d前出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐,嘔吐物為胃內(nèi)容物,體溫升至39℃,遂就診我院,門診以發(fā)熱待查收住院。既往體健。查體:體溫39℃,無陽性體征,神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。血常規(guī)正常。皮膚結(jié)核菌素試驗(-),自身抗體(-),血培養(yǎng)(-)。骨髓穿刺未見異常。X線胸片未見異常,腹部超聲未見異常,心臟超聲示心包腔極少量積液。給予頭孢替安及喜炎平治療1周無效,且1周后出現(xiàn)頭痛,再次查體出現(xiàn)頸部抵抗,頦胸距4橫指。遂行腰椎穿刺檢查示:顱壓380 mmH2O,腦脊液白細胞140/μl,中性分葉核細胞0.04,淋巴細胞0.96,蛋白2.23 g/L,氯101.5 mmol/L,糖2.27 mmol/L,細菌學檢測(-),抗酸染色(-),墨汁染色(-)。頭顱MRI示:左側(cè)頂深部見一小圓形明顯增強信號影,直徑0.3 cm,邊界清晰,周圍未見水腫信號,腦室稍大,印象:左頂深部炎性結(jié)節(jié)。結(jié)合臨床考慮結(jié)核球,輕度腦積水。根據(jù)腦脊液改變及頭顱MRI檢查結(jié)果初步診斷為結(jié)腦,腦結(jié)核球。遂予HRZE(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇)抗結(jié)核治療,間斷腰椎穿刺椎管注射異煙肼,體溫逐步下降,1周后體溫降至正常,頭暈惡心及飲食逐步好轉(zhuǎn),治療2個月后顱壓恢復(fù)正常,但腦脊液蛋白時升時降,波動在1.9~3.3 g/L,病程遷延不愈(考慮與腦膜增厚、藥物通透性差有關(guān)),治療約3個月后,出現(xiàn)意外死亡。

    【例2】男,37歲。因間斷發(fā)熱10 d住院。10 d前患者無誘因出現(xiàn)發(fā)熱,體溫38~39.5℃,熱型無規(guī)律,無其他不適,在當?shù)蒯t(yī)療機構(gòu)輸液治療(具體不詳)無效,遂來我院就診,以發(fā)熱待查收住院。既往體健。查體:體溫38.1℃,無陽性體征。血常規(guī)正常。自身抗體(-)。皮膚結(jié)核菌素試驗弱陽性。胸部CT示肺紋理重。初步診斷為急性支氣管炎,給予左氧氟沙星抗感染治療1 d后體溫恢復(fù)正常,無任何不適,共抗感染治療1周,病情穩(wěn)定出院。出院后約10 d,患者又突然出現(xiàn)發(fā)熱,體溫40℃,無頭痛及其他不適,再次住院,此時(病程約1個月時)腰椎穿刺顱壓及腦脊液化驗無異常,頭顱MRI未見異常,應(yīng)用莫西沙星抗感染治療約2周后體溫明顯下降,但仍間斷低熱,遂轉(zhuǎn)上級醫(yī)院,該院建議回家停藥觀察除外藥物熱,回家后發(fā)熱又逐步加重,出現(xiàn)高熱、多汗,應(yīng)用冰塊降溫,發(fā)熱病程約兩個半月時出現(xiàn)嘔吐、嗜睡、煩躁,無頭痛,第三次入我院。查體:意識尚清,煩躁,頸軟無抵抗。腰椎穿刺檢查示:顱壓350 mmH2O,腦脊液白細胞0.01×109/L,多核細胞百分比0.20,單核細胞百分比0.80,糖2.58 mmol/L,蛋白0.59 g/L,氯117 mmol/L,細菌學檢測(-),抗酸染色(-),墨汁染色(-),基因X-pert(-),TB-DNA(-),瘤細胞(-),病毒檢測(-)。血清自身抗體檢測(-),血清腫瘤標志物檢測(-)。皮膚結(jié)核菌素試驗(-),結(jié)核感染T細胞檢測(-)。初步診斷為結(jié)腦,開始HRZE抗結(jié)核治療,體溫逐步恢復(fù)正常,抗結(jié)核治療3個月后病情穩(wěn)定出院,院外繼續(xù)抗結(jié)核治療,療程2年停藥,觀察至今病情穩(wěn)定。

    【例3】女,53歲。因發(fā)熱,惡心,不能進食6 d住院?;颊? d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高39.5℃,伴惡心、嘔吐,不能進食,無明顯其他不適,來我院就診。既往體健,無其他病史。查體無陽性體征。血常規(guī)正常。胸部CT未見明顯病變。初步診斷為細菌感染,門診給予左氧氟沙星、萘普生靜脈滴注3 d,療效不顯,以發(fā)熱待查收住院。查體:體溫38℃左右,午后明顯,無陽性體征。查血紅細胞沉降率96 mm/h,白細胞9.92×109/L,紅細胞3.11×1012/L,血紅蛋白98 g/L,血小板243×109/L,感染、自身免疫及血清腫瘤標志物均(-)。全身影像檢查未見明顯異常。皮膚結(jié)核菌素試驗(-),結(jié)核感染T細胞檢測(-)。骨髓穿刺無重要發(fā)現(xiàn)。腰椎穿刺檢查示:顱壓150 mmH2O,有核細胞40/μl,中性分葉核細胞0.38,淋巴細胞0.62,糖2.65 mmol/L,蛋白0.53 g/L,氯116.20 mmol/L,細菌學檢測(-),抗酸染色(-),墨汁染色(-)。先后給予頭孢孟多、亞胺培南西司他丁、頭孢哌酮/舒巴坦抗感染治療2周無效,患者仍每日發(fā)熱,午后明顯,體溫波動在38℃左右,復(fù)查腰椎穿刺檢查示:顱壓105 mmH2O,有核細胞16/μl,糖3.27 mmol/L,蛋白0.62 g/L,氯117.70 mmol/L,細菌學檢測(-)??紤]結(jié)核不除外,遂開始給予異煙肼注射液靜脈滴注診斷性抗結(jié)核治療,約8 d后體溫逐步下降至接近37℃,惡心減輕,食欲好轉(zhuǎn),考慮抗結(jié)核治療有效,遂加用利福平繼續(xù)抗結(jié)核治療1周后,體溫恢復(fù)正常,此時復(fù)查腰椎穿刺示:顱壓100 mmH2O,有核細胞2/μl,糖2.94 mmol/L,蛋白0.94 g/L,氯117.70 mmol/L,細菌學檢測(-)。腦脊液蛋白繼續(xù)上升。支持結(jié)腦診斷,因治療有效,加用莫西沙星(吡嗪酰胺不能耐受)及乙胺丁醇加強抗結(jié)核治療,抗結(jié)核總療程1個月時復(fù)查腰椎穿刺示:顱壓95 mmH2O,有核細胞8/μl,糖3.25 mmol/L,蛋白1.66 g/L,氯121.50 mmol/L,細菌學檢測(-)?;颊唧w溫穩(wěn)定正常,惡心癥狀消失,飲食恢復(fù)正常,出院繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物治療。抗結(jié)核治療半年時腰椎穿刺腦脊液檢查完全恢復(fù)正常,療程2年后停藥,觀察至今無復(fù)發(fā)。

    2 討論

    2.1病例分析 結(jié)腦預(yù)后取決于早期診斷及盡早治療,幾天的延遲都可能導(dǎo)致預(yù)后的極大差異。但部分病例早期表現(xiàn)缺乏特異性,容易誤診或漏診。本文3例表現(xiàn)均極不典型,均長期誤診為不明原因發(fā)熱。

    本文例1表現(xiàn)為單純發(fā)熱長達半年之久,午后發(fā)熱明顯,半年后病情突然加重,出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈,而仍無頭痛,無腦膜刺激征,因此接診醫(yī)生忽略了結(jié)腦的可能,繼續(xù)行抗菌藥物治療1周后才出現(xiàn)頭痛及腦膜刺激征,腰椎穿刺檢查發(fā)現(xiàn)顱壓高,腦脊液糖、氯低,蛋白增高,皮膚結(jié)核菌素試驗陰性,胸部影像學檢查正常,初步診斷為結(jié)腦,直至診斷性抗結(jié)核治療有效才最后確診。

    例2以發(fā)熱起病,熱型無規(guī)律,無其他伴隨癥狀及體征,曾先后2次應(yīng)用喹諾酮類藥物抗感染治療暫時有效,但病情不穩(wěn),間斷發(fā)熱兩個半月時出現(xiàn)煩躁、嗜睡,仍無頭痛,無腦膜刺激征。腰椎穿刺檢查發(fā)現(xiàn)顱壓高,腦脊液呈混合細胞反應(yīng),多核細胞百分比0.20,單核細胞百分比0.80,腦脊液糖、氯低,蛋白輕度增高。皮膚結(jié)核菌素試驗陰性。胸部影像學檢查無重要發(fā)現(xiàn)。初步診斷為結(jié)腦,直至診斷性抗結(jié)核治療有效方確診。

    例3以發(fā)熱、惡心起病,無頭痛及其他不適,無腦膜刺激征,腰椎穿刺檢查示:顱壓高,腦脊液呈混合細胞反應(yīng),中性分葉核細胞0.38,淋巴細胞0.62,腦脊液糖、氯低,蛋白輕微升高。皮膚結(jié)核菌素試驗陰性。胸部影像學檢查無重要發(fā)現(xiàn)。反復(fù)抗感染治療無效,后間斷復(fù)查腰椎穿刺示腦脊液蛋白持續(xù)升高。考慮結(jié)腦不除外,直至診斷性抗結(jié)核治療有效才最后確診為結(jié)腦。

    2.2誤診原因分析

    2.2.1目前結(jié)腦缺乏理想的檢測手段:結(jié)腦行病原學檢查的陽性率很低[4-5],不能滿足臨床診斷的需要。該病的診斷主要依據(jù)患者癥狀、體征以及血常規(guī)檢查、腦脊液檢查等結(jié)果,抗結(jié)核治療有效也是重要的診斷依據(jù)。因本病在疾病早期缺乏特異性的癥狀體征,故容易出現(xiàn)誤漏診情況。

    2.2.2臨床醫(yī)生對結(jié)腦認識度及關(guān)注度不足:接診醫(yī)生誤以為患者無神經(jīng)系統(tǒng)受累的癥狀及體征,如頭痛及腦膜刺激征等,就不考慮神經(jīng)系統(tǒng)感染,因此未及時行腰椎穿刺檢查。本文例1,發(fā)熱半年后才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn),導(dǎo)致長期誤診,病程遷延,且療效差。文獻報道,結(jié)腦發(fā)病早期,可無頭痛、嘔吐等高顱壓癥狀,隨著病情進展,才逐漸出現(xiàn)明顯顱內(nèi)壓增高癥狀及腦膜刺激癥狀[6]。甚至有些神經(jīng)系統(tǒng)感染可以表現(xiàn)為長期不明原因發(fā)熱而缺乏神經(jīng)系統(tǒng)體征[7]。亦有研究發(fā)現(xiàn),大部分結(jié)腦患者有結(jié)核中毒癥狀,且為主要首發(fā)癥狀,僅有約一半患者存在神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)[8]。故在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核感染的診斷上僅依靠臨床癥狀及體征極易導(dǎo)致漏誤診,因為結(jié)腦的臨床表現(xiàn)是基底腦膜纖維化和血管炎性反應(yīng)的結(jié)果,可能缺乏細菌性腦膜炎的一些典型癥狀,如頸部強直[9-11]。

    2.2.3結(jié)腦早期腦脊液改變不典型甚至正常:本文例2發(fā)病約1個月時腰椎穿刺顱壓及腦脊液無異常,發(fā)病兩個半月時才出現(xiàn)顱壓增高,腦脊液出現(xiàn)輕微異常。例3初期腦脊液檢查亦不典型,隨著病程的延長,腦脊液蛋白才逐步增高。且例2和例3腦脊液細胞學表現(xiàn)亦不典型,因此難以及時確診。有個別報道結(jié)腦患者反復(fù)腦脊液檢查正常[12]。亦有文獻報道,在一些結(jié)腦患者發(fā)病早期,其腦脊液檢查并不具有特異性,與病毒性腦膜炎、化膿性腦膜炎無法準確鑒別,此時需要反復(fù)多次動態(tài)觀察腦脊液變化[8,13-14]。另有報道,結(jié)腦腦脊液細胞學檢查以混合細胞反應(yīng)為主,其次為淋巴細胞反應(yīng),病毒性腦膜炎以淋巴細胞反應(yīng)為主,化膿性腦膜炎以多形粒細胞反應(yīng)為主,以腦脊液混合細胞反應(yīng)診斷結(jié)腦的準確率高達83.78%[15-16]。因為結(jié)核桿菌侵入人體后通常寄生在單核巨噬細胞上,在繁殖復(fù)制過程中會出現(xiàn)混合細胞反應(yīng),一般持續(xù)2周左右,隨病程的延長,單核細胞比例及嗜中性粒細胞比例降低,淋巴細胞比例上升,故腦脊液混合細胞反應(yīng)可作為結(jié)腦診斷的有效手段。

    2.2.4喹諾酮類藥物抗感染治療干擾了疾病的發(fā)展過程:本文例2在確診前先后2次應(yīng)用喹諾酮類藥物抗感染治療,該類藥物對結(jié)核菌有效,盡管未完全對癥,但是也在一定程度上干擾了疾病的自然發(fā)展過程,增加了診斷的難度,雖然可暫時性改善病情,但是對本病診治及預(yù)后產(chǎn)生了重大的影響[17-18]。

    2.2.5初步結(jié)核感染相關(guān)檢查無陽性發(fā)現(xiàn):本文3例皮膚結(jié)核菌素試驗陰性或弱陽性,胸部影像未發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核,不支持結(jié)核病診斷。皮膚結(jié)核菌素試驗陽性是結(jié)核感染的標志,但皮膚結(jié)核菌素試驗陰性不能排除結(jié)核感染,免疫功能低下人群亦可能造成皮膚結(jié)核菌素試驗假陰性結(jié)果。有研究表明,皮膚結(jié)核菌素試驗陰性是重癥結(jié)核病的危險因素,建議對于存在免疫功能低下危險因素的人群使用皮膚結(jié)核菌素試驗篩查結(jié)核感染時,對陰性者需考慮重癥結(jié)核病的可能[19]。結(jié)腦屬于重癥結(jié)核,此時患者免疫功能低下,可以出現(xiàn)皮膚結(jié)核菌素試驗陰性結(jié)果而導(dǎo)致誤診[11]。

    2.3防范誤診措施 ①臨床醫(yī)生應(yīng)加強對結(jié)腦的學習,提高對該病的認識。②對于不明原因發(fā)熱患者,無論有無神經(jīng)系統(tǒng)受累臨床表現(xiàn),均應(yīng)常規(guī)行腰椎穿刺檢查。③對腦脊液改變不典型者,應(yīng)動態(tài)觀察腦脊液變化。④對發(fā)熱伴嘔吐原因不明者、發(fā)熱伴煩躁原因不明者均應(yīng)行腰椎穿刺檢查。⑤當臨床高度懷疑結(jié)腦時,可給予診斷性抗結(jié)核治療,一旦開始診斷性抗結(jié)核治療,建議完成足夠療程[20]。文獻報道,凡有以下情況亦應(yīng)高度懷疑結(jié)腦,需及時反復(fù)行腰椎穿刺檢查明確診斷:發(fā)熱1周以上伴困倦無欲狀者,不明原因嗜睡或哭鬧、失眠等腦部癥狀者,出現(xiàn)不明原因神經(jīng)定位癥狀者,癲癇樣抽搐伴發(fā)熱者,持續(xù)2周以上的不明原因頭痛者,神經(jīng)系統(tǒng)外有活動性結(jié)核者[21]。

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