缺血性腦卒中后患者情感障礙發(fā)病機(jī)制及治療的研究

任曉莉，趙月琦

（天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300192）

缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）是常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，具有較高的發(fā)病率及死亡率，且預(yù)后大多不佳，易引起情感障礙等并發(fā)癥[1]。卒中后焦慮（post-stroke anxiety disorder，PSA）與卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）均是CIS 患者的常見(jiàn)情感障礙類(lèi)型，據(jù)研究證實(shí)[2]，PSA 與PSD對(duì)CIS 患者的生活質(zhì)量、軀體功能及認(rèn)知功能的康復(fù)均具有直接的影響，嚴(yán)重情況下可引起卒中再發(fā)，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)的產(chǎn)生。因此，重視CIS 患者的情感障礙情況，給予及早有效的防治措施，是改善其功能恢復(fù)及預(yù)后生存的重要方式?，F(xiàn)階段，CIS 情感障礙的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其治療方案也存在一定差異。本文就缺血性腦卒中后患者情感障礙的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制及治療情況作一綜述，以期為該病的深入研究提供更為可靠的參考信息。

1 流行病學(xué)特征

情感障礙屬于臨床綜合征，多伴有情緒低落、被動(dòng)消沉、社交活動(dòng)減少、情緒晝夜變化明顯等癥狀表現(xiàn)[3]。近年來(lái)，大量報(bào)道顯示PSA 與PSD 等情感障礙呈現(xiàn)出不斷增加的發(fā)展趨勢(shì)，由此提示卒中后情感問(wèn)題的嚴(yán)重性。研究指出[4]，CIS 發(fā)生后的4 個(gè)月是情感障礙的高發(fā)期，其中PSA 的發(fā)生率可達(dá)20%左右，PSD 的發(fā)病率則在23%左右，且伴有二者合并的情況，對(duì)患者預(yù)后生存造成了嚴(yán)重影響。此外，據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示[5]，相較于男性，女性CIS 患者通常具有更高的情感障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且病情程度也更為嚴(yán)重，當(dāng)CIS 發(fā)生6 個(gè)月后，其差異性可逐漸消失，具有較大的時(shí)間依賴(lài)性。因此，現(xiàn)階段臨床認(rèn)為，時(shí)間、性別等因素均可對(duì)CIS 情感障礙的發(fā)病構(gòu)成一定影響。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 心理社會(huì)因素 通常情況下，CIS 疾病具有較高的致殘率，卒中后致殘及認(rèn)知功能障礙等負(fù)性事件，可導(dǎo)致患者心理狀態(tài)的失衡，進(jìn)而誘發(fā)PSA、PSD 等情感障礙的形成，已成為影響CIS 情感障礙發(fā)生與發(fā)展的重要因素[6]。同時(shí)，二者間往往存在長(zhǎng)期的雙向因果關(guān)系，利用相反的正性事件，可有效緩和CIS情感問(wèn)題的發(fā)生[7]。此外，基礎(chǔ)疾病、家庭關(guān)系、經(jīng)濟(jì)條件以及人格特質(zhì)均是影響CIS 情感障礙的常見(jiàn)因素[8]，臨床可基于此進(jìn)行相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估與預(yù)測(cè)。

2.2 生物學(xué)因素

2.2.1 神經(jīng)遞質(zhì)紊亂 CIS 發(fā)病后，患者腦干中的5-羥色胺（5-HT）與去甲腎上腺素（NE）的相關(guān)傳導(dǎo)通路受到了一定影響，當(dāng)5-HT 受體無(wú)法上調(diào)以及單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成不斷減少時(shí)，即可導(dǎo)致焦慮的形成，同時(shí)促進(jìn)抑郁的發(fā)生[9]。此外，研究表明[10]，機(jī)體中5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)性區(qū)域（5-HTT LPR）、5-羥色胺2a 受體與PSD 的發(fā)生及發(fā)展存在密切的關(guān)聯(lián)，其中5-HTTLPR 的LL 基因型與SS 基因型對(duì)CIS 患者的情緒調(diào)控具有一定的反作用，其情感障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與5-HT 系列基因密切相關(guān)[11]。在神經(jīng)遞質(zhì)的研究中，CIS 引起的腦缺氧可導(dǎo)致谷氨酸（Glu）等興奮性氨基酸水平的上升，同時(shí)抑制其再攝取過(guò)程，隨著該物質(zhì)在細(xì)胞外的大量積聚，可造成突觸后神經(jīng)元的過(guò)度興奮與壞死，進(jìn)而誘導(dǎo)PSD的發(fā)生[12]。而γ-氨基丁酸（GABA）等神經(jīng)遞質(zhì)的減少，可進(jìn)一步導(dǎo)致NE 水平的降低，對(duì)情感障礙的出現(xiàn)具有一定促進(jìn)作用[13]。

2.2.2 細(xì)胞因子平衡失調(diào) CIS 的出現(xiàn)可引起機(jī)體內(nèi)白介素（IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18）及腫瘤壞死因子（TNF）等促炎細(xì)胞因子的異常表達(dá)，由此可造成腦血管損害的加劇，從而誘發(fā)焦慮等負(fù)面狀態(tài)的產(chǎn)生[14]。同時(shí)，相關(guān)研究指出[15]，機(jī)體炎癥反應(yīng)可通過(guò)吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1）基因表達(dá)的上調(diào)，介導(dǎo)其情感障礙狀態(tài)。此外，隨著臨床研究的不斷深入，越來(lái)越多報(bào)道顯示[16]，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）對(duì)神經(jīng)元的分化與存活具有較強(qiáng)的調(diào)控作用。由此提示，此類(lèi)蛋白質(zhì)與CIS 情感障礙的發(fā)生具有密切的關(guān)聯(lián)，BDNF 已成為CIS 情感障礙的潛在治療靶標(biāo)之一。

2.2.3 下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸異常 HPA 軸異?？蓪?dǎo)致皮質(zhì)醇這一壓力激素水平的升高，從而引起情感問(wèn)題的產(chǎn)生。高表達(dá)的糖皮質(zhì)激素對(duì)機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的損害作用，當(dāng)HPA 軸過(guò)度活化時(shí)，可進(jìn)一步引起下丘腦內(nèi)源性大麻素受體水平的異常，與情感障礙的形成具有重要的關(guān)聯(lián)[17]。此外，促炎性細(xì)胞因子可激活HPA 軸，進(jìn)而促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）與皮質(zhì)醇水平的上調(diào)，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病的惡化，而高水平的皮質(zhì)醇可引起炎癥反應(yīng)的加劇，從而造成HPA 軸的失調(diào)，二者存在雙向的調(diào)節(jié)關(guān)系[18]。

2.2.4 卒中損傷區(qū)域 大量研究顯示情感障礙的發(fā)生與卒中區(qū)域存在密切的關(guān)聯(lián)，但其結(jié)論并不統(tǒng)一，其中PSA 與PSD 共病多見(jiàn)于左腦半球損傷中，且維持時(shí)間明顯長(zhǎng)于單一病癥。此外，CIS 情感障礙的嚴(yán)重程度與機(jī)體皮層下病變部位至額葉的距離呈反比[19]，通常情況下，此區(qū)域功能異?？蓪?dǎo)致感情障礙及認(rèn)知障礙的產(chǎn)生，而內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)（mPFC）損傷則可進(jìn)一步誘發(fā)PSA 與PSD 的形成，其中左側(cè)mPFC 的損傷可導(dǎo)致更為明顯的卒中后情感問(wèn)題。

3 治療情況

3.1 藥物治療 現(xiàn)階段，藥物治療仍是CIS 情感障礙的主要治療方式，其中5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、三環(huán)類(lèi)藥物（TCAs）、NE 能和特異性5-HT 能抗抑郁藥（NaS-SAs）以及苯二氮卓類(lèi)藥物（BZDs）在CIS 情感障礙中的應(yīng)用療效已逐漸得到證實(shí)。SSRIs類(lèi)藥物可作用于突觸前神經(jīng)末梢，通過(guò)5-HT 再攝取的抑制，提高腦內(nèi)可用5-HT 的水平，進(jìn)而發(fā)揮療效，且效果顯著，已成為治療PSA 的一線藥物[20]，包括舍曲林、氟西汀、西酞普蘭以及帕羅西汀等。而TCAs 作為臨床的第一代抗抑郁藥物，可通過(guò)5-HT與NE 再攝取的抑制，促進(jìn)突觸間隙單胺濃度指標(biāo)的升高，進(jìn)而達(dá)到抗抑郁目的。但相較于SSRIs 類(lèi)藥物，TCAs 在老年患者中伴有較高的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較低，現(xiàn)已不提倡作為CIS 患者情感障礙的一線治療藥物[21]。NaSSAs 是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的新型抗抑郁藥物，該藥可拮抗突觸前α2 受體，以此改善NE 與5-HT 水平，其中以米氮平最為常見(jiàn)，對(duì)CIS患者情感障礙具有較好的防治效果，是一種安全有效的抗抑郁與鎮(zhèn)靜藥物[22]。BZDs 主要包括阿普唑侖、地西泮以及氯硝西泮等藥物，不同于以上藥物種類(lèi)，BZDs 可通過(guò)γ-氨基丁酸作用的加強(qiáng)，減少與其相關(guān)的焦慮癥狀，同時(shí)緩解患者的抑郁狀態(tài)，具有一定的抗焦慮、鎮(zhèn)靜與催眠作用，但通常限于短期使用，若長(zhǎng)期應(yīng)用可引起依賴(lài)性的產(chǎn)生[23]。

3.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）治療 rTMS 是現(xiàn)階段精神疾病的常用治療方式，該技術(shù)可通過(guò)電能產(chǎn)生一定的脈沖磁場(chǎng)，通過(guò)磁場(chǎng)作用于機(jī)體的腦皮層神經(jīng)細(xì)胞，以此誘發(fā)相應(yīng)的感應(yīng)電流，促使該區(qū)域細(xì)胞的去極化，從而引起抑制性或興奮性突觸后電位的產(chǎn)生。此外，rTMS 方案還可對(duì)腦內(nèi)多巴胺及5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，以此促進(jìn)內(nèi)源性多巴胺物質(zhì)的釋放，同時(shí)抑制神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺的降解，由此增加同側(cè)尾狀核周?chē)亩喟桶匪?，通過(guò)提高BDNF 濃度與特定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的葡萄糖代謝，發(fā)揮抗抑郁作用，對(duì)情感障礙癥狀具有顯著的改善價(jià)值[24]。

3.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)認(rèn)為，CIS 情感障礙屬于“郁證”范疇，其發(fā)病機(jī)制多與臟腑虧虛、心火郁結(jié)等因素有關(guān)，可引起氣血郁滯不暢、肝氣失其條達(dá)以及心神無(wú)主等狀況的出現(xiàn)，致使神明失其進(jìn)展從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生[25]。此外，在中醫(yī)的認(rèn)知中，腦為元神之府，通過(guò)腦的支配，機(jī)體氣血陰陽(yáng)以及五臟六腑等功能方可達(dá)成協(xié)調(diào)，才可進(jìn)行正常的情志活動(dòng)。對(duì)此可采用針灸（百會(huì)、神庭、四神、內(nèi)關(guān)、神門(mén)、三陰交等穴）及肝氣調(diào)節(jié)類(lèi)藥物（小柴胡湯）進(jìn)行治療，以此緩解其情志不舒、氣機(jī)不暢之狀。隨著近年來(lái)中醫(yī)在臨床應(yīng)用中的不斷優(yōu)化與改良，電針這一綜合技術(shù)也廣泛應(yīng)用到了CIS 情感障礙的治療中，通過(guò)中醫(yī)理論與現(xiàn)代化醫(yī)療器械的有效結(jié)合，在增強(qiáng)針感的同時(shí)，大大提高了針灸的治療效果，且完全性高，不僅可緩解卒中后的情感障礙，且有利于患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。同時(shí)，九味鎮(zhèn)心顆粒、注射用丹參多酚酸等中成藥也為該疾病的治療提供了新方向[26]。

3.4 心理治療 心理治療是針對(duì)CIS 情感障礙的必要方案之一，包括認(rèn)知行為療法（CBT）、正念干預(yù)措施（MBIs）、眼動(dòng)脫敏與再加工（EMDR）療法。其中CBT 結(jié)合了認(rèn)知治療與行為治療，主要是通過(guò)患者思想觀念的轉(zhuǎn)變，幫助其克服消極心理問(wèn)題，有益于心態(tài)的良性調(diào)控[27]。MBIs 則是以“正念”為基礎(chǔ)，可通過(guò)冥想等正念練習(xí)，幫助患者集中精神、感受當(dāng)下，包括正念減壓療法與正念認(rèn)知療法，以此減輕患者精神壓力，治療其情緒問(wèn)題。EMDR 屬于綜合類(lèi)心理治療手段，可利用音樂(lè)、眼球運(yùn)動(dòng)、觸覺(jué)等方面的刺激，結(jié)合其認(rèn)知、情緒、行為及感覺(jué)，以此構(gòu)建針對(duì)性的信息處理方式，有利于CIS 患者情感障礙的緩解。

3.5 其他治療 隨著研究的不斷深入，CIS 情感障礙的治療措施也逐漸多元化。目前，運(yùn)動(dòng)以及音樂(lè)療法也廣泛應(yīng)用到了該病的臨床治療中，為患者提供了更為人性化的方案選擇。運(yùn)動(dòng)的缺乏可增加CIS患者的情感障礙風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)阻礙其運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)，因此，通過(guò)合理的有氧運(yùn)動(dòng)可有效調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子前體（proBDNF）與BDNF 的相對(duì)水平，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，以此改善患者的情感障礙問(wèn)題[28]?，F(xiàn)以太極拳、慢走等運(yùn)動(dòng)方式最為常見(jiàn)，有利于卒中后情感障礙的緩解。音樂(lè)療法則是近年來(lái)較為推崇的新型治療方式，適當(dāng)?shù)囊魳?lè)欣賞可促進(jìn)體內(nèi)多巴胺等有益小分子物質(zhì)的釋放，從而緩解患者的抑郁、焦慮癥狀，對(duì)CIS 及其他疾病導(dǎo)致的精神問(wèn)題均具有積極的改善價(jià)值，且對(duì)生活質(zhì)量的提升也存在一定的推動(dòng)作用。

4 總結(jié)

隨著臨床對(duì)心理醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的逐漸重視，缺血性腦卒中引發(fā)的情感障礙也獲得了廣泛關(guān)注?，F(xiàn)如今，該病的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，基于臨床提出的生物學(xué)因素與心理社會(huì)因素，采取及時(shí)有效的防治措施，已成為控制卒中后情感障礙的重要途徑，對(duì)其功能康復(fù)及預(yù)后生存均具有重要的意義。