放射性膀胱炎的高壓氧治療研究進展

范丹峰綜述，胡慧軍審校

0 引 言

放射性膀胱炎通常發(fā)生在盆腔惡性腫瘤的放射治療之后，如婦科腫瘤和前列腺癌。放射性膀胱炎根據(jù)發(fā)生的時間分為急性放射性膀胱炎，遲發(fā)性放射性膀胱炎。急性放射性膀胱炎通常發(fā)生在放射治療期間或治療后不久，而遲發(fā)性放射性膀胱炎，則發(fā)生在放射治療后數(shù)月到數(shù)年不等[1]。盆腔惡性腫瘤放射治療發(fā)生放射性膀胱炎的概率約為10%[2]。急性放射性膀胱炎的主要臨床表現(xiàn)為：排尿困難，尿頻和尿急。遲發(fā)性放射性膀胱炎則以持續(xù)或反復(fù)肉眼血尿為主要癥狀，程度可從輕度到危及生命；多伴有尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀，并伴有下腹恥骨上膀胱區(qū)的觸痛；少數(shù)患者可因膀胱內(nèi)血凝塊導(dǎo)致尿道堵塞；隨著病程進展，可出現(xiàn)膀胱出血，潰瘍穿孔，膀胱陰道(直腸)瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。

放射性膀胱炎的治療方法包括藥物膀胱灌注(福爾馬林、鋁鹽、前列腺素類等)，栓塞療法，共軛雌激素，微創(chuàng)手術(shù)等。高壓氧治療是指在高于1個大氣壓(通?！?.4 ATA)環(huán)境下給予呼吸100%氧氣的治療方法。作為一種特殊的治療方法，高壓氧在放射性膀胱炎的治療中，越來越受到臨床的重視。本文就放射性膀胱炎高壓氧治療的研究進展作一綜述。

1 放射性膀胱炎的病理生理

在細(xì)胞水平，放射的效應(yīng)是雙重的。細(xì)胞體效應(yīng)通常是由于水分子分解產(chǎn)生的活性氧自由基(羥基和超氧化物自由基)引起的?；钚曰鶊F促進脂質(zhì)過氧化，細(xì)胞膜損傷及細(xì)胞死亡。遺傳效應(yīng)通常是核糖核酸直接吸收能量和間接與氧自由基反應(yīng)，引起突變和復(fù)制失敗，最終導(dǎo)致細(xì)胞遲發(fā)性死亡[3]。

不同組織對于放射的敏感性因其細(xì)胞增殖率差異而不同。正常的膀胱上皮細(xì)胞增值率低，對于放射敏感程度高。在放射暴露后，泌尿系中間層及基底層細(xì)胞出現(xiàn)損傷，上皮細(xì)胞開始脫落，失去了上皮的保護和滲透性屏障，大量水分和尿素滲入膀胱平滑肌層，使神經(jīng)過度興奮，逼尿肌功能紊亂，出現(xiàn)膀胱刺激癥狀，血尿。在放射暴露后，血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)水腫、增殖、損傷、血管周纖維化，導(dǎo)致血管閉塞和局部膀胱缺血。

膀胱平滑肌對于放射也是非常敏感的。放射暴露后，正常的膀胱平滑肌細(xì)胞水腫、損傷，被成纖維細(xì)胞所替代，引起膠原蛋白沉積，導(dǎo)致膀胱容積減少，順應(yīng)性降低。

2 高壓氧治療的作用機制

高壓氧治療的作用機理可分為兩部分：高壓力和高分氧。對于減壓病、氣栓癥等疾病，利用的主要是高壓力的作用，使體內(nèi)的氣泡重新溶解于體液，從而減輕氣泡對于組織的機械壓迫和生化作用。

更重要的是，高壓氧的生物學(xué)作用源于治療期間或治療后在體內(nèi)形成的一個高分壓氧環(huán)境。高壓氧治療可顯著提高組織和血液中的氧分壓和氧濃度，有效改善缺氧組織的氧的利用。高壓氧治療可促進膠原形成、纖維母細(xì)胞生長和新生血管形成，促使組織修復(fù)。高壓氧治療另一重要作用是可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，對于再灌注損傷、炎癥、免疫導(dǎo)致的疾病具有治療作用。高壓氧治療可以抑制黃嘌呤氧化酶的生成，減少脂質(zhì)過氧化損傷。高壓氧治療可以促進一氧化氮的生成，通過功能性抑制β2整聯(lián)蛋白和下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1的表達，減少中性粒細(xì)胞的黏附和聚集，降低活性氧的產(chǎn)生，減輕氧化應(yīng)激損傷。高壓氧治療具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以緩解自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度，提高宿主的移植耐受性。高壓氧治療還可以降低血漿腫瘤壞死因子-ɑ的濃度[4-5]。

高壓氧治療提高膀胱組織氧張力，減輕細(xì)胞水腫，促進新生血管形成和正常組織增長，促進損傷膀胱的修復(fù)。

3 高壓氧治療放射性膀胱炎的療效

近年來，隨著高壓氧在放射性膀胱炎治療的臨床研究逐漸深入，其治療效果越來越得到廣泛的肯定和認(rèn)可。

1995年，一篇關(guān)于放射性出血性膀胱炎高壓氧治療的長達8年的前瞻性臨床試驗研究結(jié)果顯示，納入研究的40例難治性放射性出血性膀胱炎患者，高壓氧治療總體有效率達92%，30例患者在高壓氧治療后的3個月內(nèi)未再出血，7例患者出現(xiàn)輕微出血，僅有3例患者在平均13.3個月后再次出現(xiàn)出血。治療初始階段的血尿嚴(yán)重程度對高壓氧治療的效果有明顯的影響。40例患者中，22例有輕到中度初始血尿的患者對高壓氧有部分或完全的效果，而初始血尿嚴(yán)重的18例患者中，則有83%獲得了滿意的療效[6]。

多個研究團隊對放射性膀胱炎高壓氧治療的療效進行了臨床研究。Chong等[7]回顧性分析了13年內(nèi)60例放射性出血性膀胱炎患者高壓氧治療的效果，總體有效率80%。Mougin等[8]對76例放射性膀胱炎患者高壓氧治療效果進行回顧性分析。結(jié)果表明，高壓氧對于放射性膀胱炎的有效率64.8%，治愈率52.1%，此研究平均隨訪15個月，最長達132個月。Degener等[9]回顧分析了10例放射性膀胱患者高壓氧治療效果，在35個月的隨訪中，80%的患者血尿癥狀完全消退。Chong等[10]對12例平均年齡78歲的放射性膀胱炎患者進行了平均443 d的隨訪，高壓氧治療對血尿的總體改善率67%。2014年，一項針對高壓氧治療放射性組織損傷的研究結(jié)果，同樣，高壓氧治療對于放射性膀胱炎起到了良好的治療效果，有效率達85%[11]。Bouaziz等[12]進行了一項隊列研究，包含了134例行高壓氧治療的放射性膀胱炎患者。研究表明，高壓氧治療在3個月時有效率為83%，而在1年時為81%。與高壓氧治療前相比，治療后住院人數(shù)減少了75%。初始血尿評分與療效呈負(fù)相關(guān)。Oscarsson等[13]一項前瞻性隊列研究結(jié)果表明，高壓氧治療可以有效改善76%放射性膀胱炎患者癥狀。

Dellis等[14]的研究結(jié)果更加令人興奮。在兩項臨床研究中，高壓氧對于重癥放射性膀胱炎總體有效率都達到100%。Dellis等[14]首先進行了一項探索性研究，研究對象為11例嚴(yán)重放射性膀胱炎患者，研究隨訪17.85個月。結(jié)果顯示，放射性膀胱炎完全緩解或部分緩解率分別為81.8%和18.2%。隨后，其團隊又對38例進行高壓氧治療的重癥放射性膀胱炎患者隨訪29.33個月，結(jié)果顯示完全和部分緩解率分別為86.8%和13.2%[15]。

一項涵蓋13項臨床研究，涉及602例接受高壓氧治療的放射性膀胱炎患者的范圍綜述和薈萃分析研究表明，84%的患者得到部分或完全緩解[16]。2019年，5家北歐醫(yī)院聯(lián)合開展的隨機對照試驗結(jié)果表明，在納入41例高壓氧治療組患者和38例對照組患者中，高壓氧治療顯著改善放射性膀胱炎的癥狀，提高放射性膀胱炎的好轉(zhuǎn)率[17]。

盡管，不同的研究對于高壓氧治療放射性膀胱炎的有效率存在差異，總體結(jié)果表明，高壓氧是放射性膀胱炎的一種有效的治療方法。相對于其它治療方法對于膀胱結(jié)構(gòu)和功能可能引起的副作用，高壓氧治療具有顯著的優(yōu)勢，易耐受，并發(fā)癥少，甚至可以避免手術(shù)。鑒于高壓氧治療對于放射性膀胱炎肯定的臨床效果，歐洲高壓氧醫(yī)學(xué)會議[18]、中華醫(yī)學(xué)會高壓氧醫(yī)學(xué)分會[19]都將放射性膀胱炎列為高壓氧治療的適應(yīng)癥。高壓氧治療也被寫入英國泌尿外科醫(yī)師學(xué)會《化學(xué)性膀胱炎和放射性膀胱炎的診斷、預(yù)防以及管理指南》[20]。

4 高壓氧治療放射性膀胱炎的時機

放射性膀胱炎一般發(fā)生在放療后6個月至10年, 最長可達20余年, 多數(shù)發(fā)生在放療后2～3年。長時間的遷延不愈，給患者帶來巨大的痛苦。研究表明，早期高壓氧治療的介入，能夠有效改善患者癥狀，提高治療的有效率，避免嚴(yán)重的不良預(yù)后，減輕患者的生理、心理及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

Chong等[7]研究表明，在出現(xiàn)血尿后6個月之內(nèi)行高壓氧治療，可使放射性膀胱炎治療的有效率從80%提高到96%。Dellis等[14-15]研究認(rèn)為，在血尿出現(xiàn)6個月之內(nèi)行高壓氧治療，能使嚴(yán)重的放射性膀胱炎得到完全緩解。Oliveira等[21]研究發(fā)現(xiàn)，血尿的緩解率隨著高壓氧治療介入時間的增長而逐漸降低。

高壓氧的早期介入，對于放射性膀胱炎的治療具有明顯的促進效果。但是，目前尚未見高壓氧預(yù)處理對于放射性膀胱炎的預(yù)防保護作用的研究報道。高壓氧預(yù)處理是指在放射性治療前，或者血尿出現(xiàn)前進行高壓氧治療的介入。研究證實，高壓氧預(yù)處理，能夠有效誘導(dǎo)多種器官和組織的缺血耐受，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肝臟、皮瓣等，同時在抗疲勞、預(yù)防減壓病等方面也顯示有益作用[22]。隨著基礎(chǔ)研究以及學(xué)者的認(rèn)識不斷深入，高壓氧預(yù)處理對于放射性膀胱炎的預(yù)防保護作用研究將得到實現(xiàn)和擴大。

5 高壓氧治療放射性膀胱炎的方案選擇

放射性膀胱炎已經(jīng)被列入美國、歐洲及中國的高壓氧治療適應(yīng)癥，但是目前尚沒有統(tǒng)一的治療方案。不同的臨床研究，研究者會根據(jù)患者病情的具體情況，癥狀好轉(zhuǎn)情況，選擇不同的治療方案。

常用的高壓氧治療壓力為2.0～2.5 ATA，呼吸純氧時間80～90 min，治療頻次基本為1次/d，而治療療程則根據(jù)不同的患者給予精準(zhǔn)調(diào)整。Oliveira等[21]比較不同療程高壓氧對于放射性膀胱炎預(yù)后的影響。在2.5 ATA-100% O2-90 min-1/d的高壓氧治療方案下，20次以下高壓氧治療，血尿的緩解率90%，而20～40次高壓氧治療可將血尿的緩解率提高至96.5%。Ferreira等[23]采用2.4 ATA-100% O2-80 min-1/d的方案，平均進行高壓氧治療40次，達到良好的治療效果。Chong等[7]采用2.36 ATA-100% O2-90 min-1/d，平均33次高壓氧治療的方案。Oscarsson等[24]采用2.0～2.4ATA-100% O2-90 min-1/d的高壓氧方案進行臨床研究，治療次數(shù)根據(jù)患者病情平均為36次(28～40次)。

Mougin等[8]采用2.5 ATA-100% O2-90 min-2/d的高壓氧治療方案，以20次為治療基礎(chǔ)，根據(jù)血尿持續(xù)情況，酌情增加10～20次高壓氧治療，取得明顯的治療效果。在放射性膀胱炎的高壓氧治療研究中，2次/d的高壓氧治療相對較少。若能在不增加高壓氧治療副作用以及能夠有效縮短治療周期的基礎(chǔ)上，達到相似或更好治療效果的話，2次/d的高壓氧治療可值得深入探討和研究。Dellis等[14-15]采用相對稍低壓力的高壓氧治療。采用1.8 ATA-100% O2-90 min-1/d，每周5次的間隔治療方案，治療次數(shù)30～40次，根據(jù)病情增至45次，同樣取得顯著的治療效果。也有采用更低的1.5 ATA的高壓氧治療壓力[1]。Cardinal等[16]對13項研究分析發(fā)現(xiàn)，高壓氧治療壓力從1.8～3.0 ATA不等，治療次數(shù)20～62次，吸氧時間60～95 min。

綜合研究結(jié)果分析，有專家推薦，對于放射性膀胱炎的高壓氧治療，治療療程至少40次，治療壓力不低于2.4 ATA，吸氧時間不少于90 min[25]。

6 結(jié) 語

隨著放療技術(shù)在盆腔惡性腫瘤治療中的廣泛應(yīng)用，放射性膀胱炎的發(fā)病率也更為常見。高壓氧對于放射性膀胱炎的確切治療效果得到越來越一致的認(rèn)識，是一種安全、有效、經(jīng)濟的治療方法。早期、精準(zhǔn)、科學(xué)的高壓氧治療，能夠給放射性膀胱炎患者帶來良好的預(yù)后，減輕患者的痛苦。在下一步的臨床研究中，需要更多的大規(guī)模、多中心、前瞻、雙盲、隨機的臨床試驗，進行高壓氧與放射性膀胱炎的“壓力-吸氧時間-次數(shù)”的劑量-效應(yīng)研究。