臨床藥師在阿奇霉素致QT間期延長(zhǎng)不良反應(yīng)中的實(shí) 踐 與 分 析

蔡柔熒,鄭 琛,林梅玉,劉 琴,張 良,林 魁

(1.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院,福建 福州 350003；2.福建省老年醫(yī)院藥劑科，福建 福州 350003)

阿奇霉素是一種半合成的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用，臨床用于敏感菌引起的呼吸道感染、皮膚與軟組織感染等。但伴隨著阿奇霉素在臨床的大范圍應(yīng)用，其不良反應(yīng)的報(bào)道也日益增加，F(xiàn)DA曾于2012年3月15日就阿奇霉素的安全性發(fā)出警告[1]，聲稱(chēng)該藥有發(fā)生QT間期延長(zhǎng)或尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TDP)的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)分析臨床藥師在臨床實(shí)踐過(guò)程中遇到的一例急性冠脈綜合征(ACS)伴肺部感染患者使用阿奇霉素導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的病例，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，男性，69歲。因“暈厥伴發(fā)熱一天”收入院。診斷為“急性冠脈綜合征(KillipⅠ級(jí))、支氣管擴(kuò)張、肺部感染”，患者有青霉素、克林霉素、頭孢類(lèi)過(guò)敏史。

入院查體：T 37.5℃，HR 67次/分，呼吸19次/分，BP 121/78mmHg。神清，氣平，無(wú)貧血貌，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心濁音界大致正常，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音。

實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC 15.95×109/L，N% 79%，CRP 70.11mg/mL；TnI 1.19ng/mL，CK-MB 8.7ng/mL，MyO 51.8ng/mL，BNP 162pg/mL。心電圖(ECG)示竇律，HR 78次/分，V1-V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，V2、V3導(dǎo)聯(lián)可見(jiàn)病理性q波，QT間期340ms，QTc間期374ms。胸部CT示右肺下葉支氣管擴(kuò)張伴感染。心臟彩超示各房室腔內(nèi)徑正常，LVEF 63%。

主要治療經(jīng)過(guò)：入院后予阿司匹林腸溶片100mg，qd、替格瑞洛片90mg，bid，美托洛爾緩釋片47.5mg，qd、硝酸甘油持續(xù)靜脈滴注，阿托伐他汀鈣片20mg，qn，注射用阿奇霉素0.5g，qd，ivgtt治療。治療第二日，ECG示竇律，律齊，HR 83次/分，QT間期412ms，QTc間期452ms。臨床藥師考慮，患者QTc間期較前有所增加，不能排除由阿奇霉素所致，應(yīng)引起重視，建議醫(yī)師，若患者QTc間期進(jìn)一步延長(zhǎng)需考慮停用該藥，醫(yī)師采納。治療第三日，患者晨起突發(fā)胸悶，面色蒼白，煩躁，心電監(jiān)護(hù)示HR 43次/分，為交界性逸搏，急查ECG示QT間期528ms，QTc間期475ms，予嗎啡鎮(zhèn)靜，阿托品提高心率，給藥后HR恢復(fù)至 83次/分，復(fù)查ECG示竇律，QT間期472ms，QTc間期511ms。半小時(shí)后患者HR 200次/分，心電監(jiān)護(hù)示室速，急查電解質(zhì)血鉀4.5mmol/L，復(fù)律后，HR恢復(fù)至89次/分。臨床藥師建議醫(yī)師停止使用阿奇霉素，停藥后第二日患者HR 75次/分，復(fù)查ECG，QT間期434ms，QTc間期463ms。停藥后第三日，患者HR 66次/分，QT間期436 ms，QTc間期449ms，患者未再發(fā)生QT間期延長(zhǎng)。

2 分析與討論

2.1 阿奇霉素致QT間期延長(zhǎng)的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

心電圖上QT間期是指從QRS波起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的持續(xù)時(shí)間，反映了心室除極與復(fù)極的總時(shí)間。QT間期的長(zhǎng)短和心率快慢有關(guān)，為消除心率對(duì)QT間期的影響，通常用校正的QT間期(corrected QT interval, QTc)來(lái)表示，也就是QTc間期[2]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCA)推薦[3]QTc間期正常值男性為470ms, 女性為480ms；不論男女，QTc>500ms均屬明顯異常。

QT間期延長(zhǎng)綜合征，又叫長(zhǎng)QT間期綜合征(LQTS)是一種心室復(fù)極時(shí)程延長(zhǎng)、不均一性增大的疾病[4]。臨床上將QT間期延長(zhǎng)綜合征分為先天性和獲得性，患者入院時(shí)QTc間期正常，可排除先天性因素，而獲得性的長(zhǎng)QT間期綜合征通常是由心臟疾病、代謝異常或藥物等因素引起，其中藥物因素最為常見(jiàn)。根據(jù)《獲得性長(zhǎng)QT間期綜合征的防治建議》[4]，該患者具有導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素：該患者確診急性冠脈綜合征，心肌缺血，心肌酶升高，ECG相應(yīng)改變?；仡櫰洳∈?，入院時(shí)ECG示竇律，HR 78次/分，QTc374ms，查閱其初始治療藥物包括阿司匹林、美托洛爾、阿奇霉素、替格瑞洛、阿托伐他汀、硝酸甘油，其中除阿奇霉素外，其他藥物均無(wú)相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道，且不存在藥物相互作用及患者代謝器官功能障礙。因此，根據(jù)ADR關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)原則：①患者入院時(shí)，ECG示竇律，HR 78次/分，QTc間期374ms，予阿奇霉素后第一日，QTc間期延長(zhǎng)至452ms，第二日QTc間期進(jìn)一步延長(zhǎng)至475ms，超過(guò)正常上限?；颊叱霈F(xiàn)交界性逸搏，予阿托品0.5mg后，心率較前有所提高，但QTc間期繼續(xù)延長(zhǎng)至511ms，之后發(fā)生室速?；诖耍⑵婷顾氐膽?yīng)用與QT間期延長(zhǎng)呈明顯時(shí)間相關(guān)性;②阿奇霉素藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)文獻(xiàn)提示，QT間期延長(zhǎng)是其已知悉的不良反應(yīng)類(lèi)型；③停用阿奇霉素次日復(fù)查心電圖，結(jié)果顯示其 QTc間期逐漸恢復(fù)至正常；④患者住院期間未再用阿奇霉素；⑤其QT間期延長(zhǎng)不可以合并用藥產(chǎn)生的反應(yīng)、病情發(fā)展及其他治療帶來(lái)的影響予以解釋?zhuān)鶕?jù)ADR相關(guān)性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)Naranjo 評(píng)分法，該不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)得分為7分，由此可知該患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)很可能是因阿奇霉素而導(dǎo)致的。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物致QT間期延長(zhǎng)的機(jī)制與高危因素

阿奇霉素是一種具有15元氮環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，具有廣譜抗菌活性，應(yīng)用前不需要進(jìn)行皮試，安全性較高，因而被臨床廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，屢有文獻(xiàn)報(bào)道靜脈或口服應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥會(huì)引起心臟毒性，其中報(bào)道最多的品種是紅霉素，用藥后出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TDP)，部分患者發(fā)生心源性猝死；阿奇霉素相關(guān)報(bào)道相對(duì)較少，Tilelli曾報(bào)道一名9個(gè)月的嬰兒，靜脈應(yīng)用阿奇霉素后QT間期延長(zhǎng)至620ms，發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩和完全性房室傳導(dǎo)阻滯；Russo曾報(bào)道一名65歲男性，因口服阿奇霉素0.5g出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)但未發(fā)生TDP。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物延長(zhǎng)QT間期的主要機(jī)制為抑制延遲整流鉀電流(IKr), 這是心肌細(xì)胞3期復(fù)極的重要離子流，由基因hERG編碼，該基因的功能缺失可阻滯心肌細(xì)胞外向電流，進(jìn)而明顯延遲心臟復(fù)極化，引起QT間期延長(zhǎng)。

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物引起QT間期延長(zhǎng)，甚至誘發(fā)TDP的危險(xiǎn)因素有：①女性；②高齡(尤其年齡>65歲的更易發(fā)生)；③心臟相關(guān)基礎(chǔ)疾?。虎芑A(chǔ)QTc間期≥450ms；⑤電解質(zhì)紊亂(尤其是低血鉀癥)；⑥同時(shí)使用能引起QT間期延長(zhǎng)的其他藥物；⑦膿毒血癥；⑧用藥后QTc間期延長(zhǎng)>60ms；⑨可能的遺傳傾向。根據(jù)QTc間期延長(zhǎng)危險(xiǎn)因素評(píng)分表，該患者危險(xiǎn)因素評(píng)分為6分，屬于中危人群。

2.3 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物致QT間期延長(zhǎng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

通過(guò)FDA對(duì)阿奇霉素的安全警告和已有的文獻(xiàn)報(bào)道，可知大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物尤其是阿奇霉素可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)甚至誘發(fā)TDP，要給予高度重視。本例患者存在心臟基礎(chǔ)疾病，應(yīng)用阿奇霉素后產(chǎn)生QT間期延長(zhǎng)，因此筆者認(rèn)為對(duì)存在心臟基礎(chǔ)疾病患者，應(yīng)用可能引起QT間期延長(zhǎng)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物時(shí)應(yīng)進(jìn)行監(jiān)護(hù)：①在用藥前應(yīng)評(píng)估有無(wú)高危因素，是否有必要使用該類(lèi)藥物；若確有必要使用，要避免使用其他會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的相關(guān)藥物。②關(guān)注藥物相互作用，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物既是CYP3A4酶的底物，又可抑制CYP3A4酶，此類(lèi)藥物對(duì)CYP3A4酶抑制作用的強(qiáng)度依次為克拉霉素>紅霉素>羅紅霉素>地紅霉素>阿奇霉素。若與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑合用時(shí)，血藥濃度會(huì)急劇升高，更易引發(fā)心臟毒性，發(fā)生QT間期延長(zhǎng)甚至是致死性TDP。③用藥過(guò)程中要關(guān)注監(jiān)測(cè)心電圖(尤其是QTc間期)，一旦出現(xiàn)QTc間期>500ms，要馬上停用能使QT間期延長(zhǎng)的相關(guān)藥物；④注意監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)水平(尤其是K+、Mg2+、Ca2+濃度)、肝腎功能等；若出現(xiàn)低鎂血癥或低鉀血癥，要迅速糾正；若肝腎功能出現(xiàn)異常，也應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。⑤臨床藥師要充分發(fā)揮自身專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，實(shí)施全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)，善于查找并發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，加強(qiáng)同醫(yī)師的溝通與合作，在治療有效的同時(shí)，充分保障患者的用藥安全。

3 總結(jié)與體會(huì)

本病例為一例ACS伴肺部感染患者應(yīng)用阿奇霉素致QT間期延長(zhǎng)的案例。阿奇霉素是臨床常用的抗菌藥，安全性較好，然而對(duì)于存在QT間期延長(zhǎng)高危因素的患者，尤其存在心臟基礎(chǔ)疾病者，在藥物選用上應(yīng)更為謹(jǐn)慎，若使用該類(lèi)藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)QT間期，防止心律失常的發(fā)生。作為一名臨床藥師，應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)，保障臨床用藥的有效性與安全性。