老年甲狀腺結(jié)節(jié)的診治進(jìn)展

付金蓉，關(guān)海霞

1.廣東省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院內(nèi)分泌科，廣東廣州510080；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧沈陽(yáng)110001；3.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510000

甲狀腺結(jié)節(jié)在老年人中非常常見(jiàn)，其患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。隨著我國(guó)逐漸步入老齡化社會(huì)，老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的數(shù)量也呈上升趨勢(shì)。盡管目前對(duì)老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診治多參照一般人群的管理方案，但由于老年人具有癥狀不典型、共病情況復(fù)雜、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高和自我管理能力差等特點(diǎn)，在甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷、治療和隨訪方面兼具特殊性。因此，目前亟需對(duì)老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的管理進(jìn)行規(guī)范化指導(dǎo)，以改善患者的臨床預(yù)后和遠(yuǎn)期結(jié)局。本文重點(diǎn)回顧近5年老年甲狀腺結(jié)節(jié)領(lǐng)域相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其疾病特征、診斷和管理作一綜述。

1 老年甲狀腺結(jié)節(jié)的疾病特征

在關(guān)注患病率升高這一事實(shí)的同時(shí)，也應(yīng)注意到并非所有的甲狀腺結(jié)節(jié)都具有臨床意義。由此，明確老年甲狀腺結(jié)節(jié)的疾病特征是理解和決策進(jìn)一步診治方案的關(guān)鍵點(diǎn)之一。

1.1 甲狀腺微小結(jié)節(jié)比例較大 這可能與高分辨率超聲的廣泛應(yīng)用有關(guān)。一項(xiàng)基于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)的研究納入了1 045 例65 歲以上的老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者，其中近35%的患者甲狀腺結(jié)節(jié)直徑在1 cm 以下[1]。韓國(guó)的多中心研究顯示，70 歲以上人群的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率顯著高于30 歲以下人群（54.9% 12.9%），但近70%的甲狀腺結(jié)節(jié)直徑<1 cm[2]。

1.2 惡性風(fēng)險(xiǎn)較低 多項(xiàng)關(guān)于老年甲狀腺結(jié)節(jié)的縱向研究表明，甲狀腺結(jié)節(jié)的惡變風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的升高而降低。對(duì)992例無(wú)癥狀甲狀腺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行的平均5年隨訪發(fā)現(xiàn)，僅有0.3%的患者最終被確診為甲狀腺癌。此外，與45 歲以下的研究對(duì)象相比，60 歲以上的患者甲狀腺結(jié)節(jié)增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)較低（=0.5）[3]。另一項(xiàng)納入了773 例70 歲以上甲狀腺結(jié)節(jié)患者的研究，經(jīng)過(guò)16年的隨訪后僅12.6%的研究對(duì)象最終發(fā)生甲狀腺癌。且年齡每增加1 歲，甲狀腺結(jié)節(jié)轉(zhuǎn)為惡性的風(fēng)險(xiǎn)降低2.2%[4]。

1.3 可出現(xiàn)高致死率的侵襲性甲狀腺癌 除了病灶本身高惡性度導(dǎo)致的預(yù)后不佳外，老年侵襲性甲狀腺癌患者共病情況復(fù)雜也對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不良影響[5-8]。與65 歲以下的乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma,PTC）患者相比，65歲以上PTC 患者的甲狀腺腫瘤體積較大，更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。2018年，有學(xué)者提出了重大風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺癌（significant-risk thyroid cancers,SRTC）這一概念，涵蓋了甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma,ATC）、低分化型甲狀腺癌和甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma,MTC）[7]，同時(shí)認(rèn)為SRTC 是70 歲以上甲狀腺結(jié)節(jié)患者的主要致死原因。

2 老年甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷

2.1 臨床病史 甲狀腺結(jié)節(jié)引起的癥狀主要取決于結(jié)節(jié)的大小和位置，多數(shù)老年患者癥狀不明顯。部分患者可出現(xiàn)咽部異物感、吞咽困難和呼吸困難；毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者可出現(xiàn)甲亢癥狀；甲狀腺結(jié)節(jié)惡變后侵犯頸部周圍組織可出現(xiàn)聲嘶和疼痛。體格檢查可觸及甲狀腺腫物及頸部淋巴結(jié)，或有觸痛。在評(píng)估過(guò)程中應(yīng)注意是否存在壓迫癥狀、甲狀腺功能異?；驉盒哉飨蟆Ｅc此同時(shí)，應(yīng)詢問(wèn)患者有無(wú)甲狀腺癌家族史或放射接觸史，以協(xié)助評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1 甲狀腺功能檢測(cè) 發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)后，首先應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能檢測(cè)以評(píng)估甲狀腺的功能狀態(tài)。若伴有甲狀腺毒癥的癥狀和體征，且促甲狀腺激素（thyroidstimulatinghormone,TSH）水平降低，需排除功能自主性結(jié)節(jié)，可通過(guò)核素顯像進(jìn)一步確診。若甲狀腺功能正常，可通過(guò)細(xì)針穿刺（fineneedle aspiration,FNA）活檢或診斷性手術(shù)明確結(jié)節(jié)的良惡性[9]。TSH 水平升高者提示存在甲狀腺功能減退，還應(yīng)檢測(cè)甲狀腺自身抗體判斷TSH 升高是否源自自身免疫性甲狀腺炎。需要注意的是，血清TSH 水平有隨年齡增加而升高的趨勢(shì)[10]，建議在對(duì)老年患者的甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)估時(shí)采取年齡特異性參考范圍，并考慮合并疾病、服用藥物和檢測(cè)方法對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

2.2.2 血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)對(duì)于常見(jiàn)的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma,DTC）尚無(wú)有診斷意義的血清腫瘤標(biāo)記物。但疑似MTC 的患者可進(jìn)行降鈣素（calcitonin,Ctn）檢測(cè)，若Ctn 水平超過(guò)50～100 pg/mL 提示存在MTC[9]。不過(guò)，由于MTC 在人群中的患病率較低，且Ctn 的診斷閾值和檢測(cè)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益尚不明確，目前尚未推薦對(duì)老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者常規(guī)篩查Ctn[11]。

2.3 甲狀腺超聲和細(xì)胞學(xué)檢測(cè)

2.3.1 甲狀腺超聲超聲作為一種無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、方便的檢查手段，是甲狀腺結(jié)節(jié)篩查和診斷的重要方法?；诔晥?bào)告提示的甲狀腺結(jié)節(jié)以及淋巴結(jié)的影像學(xué)特征，可對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層[9]。在常用的超聲風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)中，ACR TI-RADS 分層系統(tǒng)是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的甲狀腺結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[12]，并且對(duì)老年甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能較高[13-14]。此外，將患者的年齡納入超聲風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估體系中，也有助于改善分層系統(tǒng)的診斷效能[15]。

2.3.2 FNA 對(duì)于存在高危特征的結(jié)節(jié)，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行FNA明確結(jié)節(jié)性質(zhì)[9,16]。FNA 是術(shù)前鑒別甲狀腺良惡性的金標(biāo)準(zhǔn)方法[9,17]。目前FNA 的評(píng)估結(jié)果主要基于2017年的Bethesda系統(tǒng)，Bethesda VI 類結(jié)節(jié)中甲狀腺癌的比例高達(dá)97%～99%[18]。然而，細(xì)胞學(xué)不確定診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)（主要指Bethesda III 類和IV 類結(jié)節(jié)）中甲狀腺癌比例僅為10%～40%，需重復(fù)進(jìn)行FNA、分子標(biāo)記物檢測(cè)或診斷性手術(shù)以進(jìn)一步確診[19]，也有學(xué)者提出可通過(guò)FNA 聯(lián)合細(xì)胞免疫組化對(duì)該類甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行術(shù)前診斷[20]。

在FNA 的安全性方面，一項(xiàng)納入了1 129 例70 歲以上甲狀腺結(jié)節(jié)患者的研究發(fā)現(xiàn)，僅1 例患者在FNA 后發(fā)生短暫的頸部皮膚血腫[7]。因此，對(duì)于老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者而言，F(xiàn)NA 是一種安全、有效的診斷方法。但對(duì)于細(xì)胞學(xué)不確定診斷的結(jié)節(jié)，其評(píng)估和管理方案仍有待于進(jìn)一步探討。

2.3.3 分子診斷工具 國(guó)外多項(xiàng)研究提示，在FNA 樣本中開(kāi)展分子檢測(cè)很大程度改善了細(xì)胞學(xué)不確定診斷的甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別，尤其適用于在待檢甲狀腺結(jié)節(jié)中排除甲狀腺癌[17,21]。但是，目前尚缺乏分子診斷工具在老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者中的高質(zhì)量臨床研究，同時(shí)分子診斷在老年群體甲狀腺結(jié)節(jié)評(píng)估方面的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度也有待討論[22]。

3 老年甲狀腺結(jié)節(jié)的管理

3.1 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)老年患者中多數(shù)確診的甲狀腺結(jié)節(jié)為良性。同時(shí)，相較于心血管疾病或其他類型癌癥，甲狀腺癌的進(jìn)展相對(duì)較緩，對(duì)健康結(jié)局的影響相對(duì)較小，因此建議根據(jù)患者情況適當(dāng)放寬干預(yù)力度[23]。目前尚無(wú)針對(duì)老年甲狀腺結(jié)節(jié)的特定監(jiān)測(cè)方案，對(duì)于年齡較大、甲狀腺結(jié)節(jié)惡性程度較低、基礎(chǔ)狀況不適于手術(shù)的患者，建議通過(guò)定期超聲隨訪對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行監(jiān)測(cè)[9,24]。若甲狀腺結(jié)節(jié)具備高度可疑的超聲特征，應(yīng)在12 個(gè)月內(nèi)復(fù)查超聲；若具備中至低度可疑的超聲特征，應(yīng)在12～24 個(gè)月內(nèi)復(fù)查超聲；若超聲顯示極低危，則復(fù)查周期可延長(zhǎng)至24 個(gè)月以上。對(duì)于達(dá)到穿刺標(biāo)準(zhǔn)的可疑結(jié)節(jié)，可進(jìn)一步穿刺并考慮進(jìn)行甲狀腺手術(shù)。在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，應(yīng)密切觀察手術(shù)指征的變化，根據(jù)腫瘤性質(zhì)、患者特征和醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的管理能力制定個(gè)體化的監(jiān)測(cè)方案[9]。

3.2 非手術(shù)治療 甲狀腺結(jié)節(jié)的非手術(shù)治療包括TSH 抑制、中醫(yī)中藥、經(jīng)皮乙醇注射（percutaneous ethanol injection,PEI）、放射性碘（radioactive iodine,RAI）治療和各類熱消融（射頻消融、激光消融、微波消融及高強(qiáng)度超聲聚焦療法）等。首先要強(qiáng)調(diào)的是，上述治療方法均不是老年人甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)治療手段。對(duì)于評(píng)估后符合定期隨訪指征的老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者，沒(méi)有必要采用這些治療手段，否則徒增不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，造成過(guò)度治療。

TSH 抑制治療主要用于（碘缺乏地區(qū)）良性、較小體積的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫年輕患者，目前未見(jiàn)老年患者的相關(guān)數(shù)據(jù)，且在老年人中應(yīng)用可能增加亞臨床甲狀腺毒癥帶來(lái)的不良反應(yīng)，故不建議使用。PEI 對(duì)甲狀腺良性囊腫及含有大量液體的混合性甲狀腺結(jié)節(jié)有療效，但有一定復(fù)發(fā)率，且不適用于單發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。RAI 適用于具有自主攝取功能并伴有甲亢的良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者。

對(duì)于不斷增大、出現(xiàn)癥狀、導(dǎo)致美觀問(wèn)題的實(shí)質(zhì)性或混合性良性甲狀腺結(jié)節(jié)，國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)均支持可在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心進(jìn)行熱消融治療[25-28]。國(guó)外指南反對(duì)在可疑惡性、FNA 細(xì)胞學(xué)為濾泡性腫瘤和證實(shí)為惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)中進(jìn)行熱消融治療[25]。而在嚴(yán)格遵循相關(guān)法律法規(guī)、醫(yī)學(xué)倫理審查流程[32]，尤其是患者知情同意的情況下，對(duì)于經(jīng)過(guò)嚴(yán)格評(píng)估的低危甲狀腺微小乳頭狀癌，國(guó)內(nèi)共識(shí)并不反對(duì)開(kāi)展前瞻性臨床研究。盡管熱消融相對(duì)手術(shù)而言損傷小，在老年患者中的應(yīng)用有一定優(yōu)勢(shì)，但不應(yīng)作為常規(guī)治療方法，不應(yīng)盲目擴(kuò)大其適應(yīng)證，更不應(yīng)該避而不談其他干預(yù)措施和熱消融的風(fēng)險(xiǎn)，誘導(dǎo)性地推薦老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者接受治療。

3.3 手術(shù)治療相較于一般人群，老年人的基礎(chǔ)狀況偏差，多合并心腦血管疾病、糖尿病、認(rèn)知障礙等多系統(tǒng)疾病[29]，同時(shí)麻醉和手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)也隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[30-31]。2015年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南[9]建議對(duì)病灶較大（>4 cm）、腫瘤侵犯腺體外器官以及存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者進(jìn)行甲狀腺全切；對(duì)于病灶大小1～4 cm、不存在腺體外侵襲以及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者建議選擇甲狀腺腺葉切除術(shù)。一項(xiàng)納入了3 214 例66 歲以上低危甲狀腺癌患者的研究顯示，進(jìn)行甲狀腺全切或甲狀腺腺葉切除患者的疾病特異性死亡率無(wú)顯著差異[32]?？紤]到手術(shù)及并發(fā)癥對(duì)于老年患者預(yù)期壽命的影響，建議決策時(shí)采取較為保守的手術(shù)方案，嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證，全面評(píng)估患者的健康狀態(tài)。

3.4 術(shù)后管理 老年患者甲狀腺手術(shù)后的術(shù)后管理要兼顧其基礎(chǔ)特征、全身狀態(tài)、合并疾病和預(yù)期壽命等，不能僅僅著眼于甲狀腺疾病本身，這對(duì)于改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。由于衰老后腎功能下降可能影響131I 的清除，老年甲狀腺癌患者如術(shù)后擬進(jìn)行RAI 治療可考慮適當(dāng)減少同位素治療的藥物劑量[2]。而對(duì)于術(shù)后需進(jìn)行TSH 抑制治療的老年DTC 患者，考慮這部分群體中心血管疾病和骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)較高，TSH 抑制過(guò)于嚴(yán)格的弊大于利，所以應(yīng)在規(guī)范治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí)適當(dāng)放寬TSH 管理目標(biāo)[9]，同時(shí)做好心血管事件和骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療[33]。

4 結(jié)語(yǔ)

甲狀腺結(jié)節(jié)是老年人的常見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)上呈現(xiàn)“兩極化”。一方面老年人結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)較低；另一方面老年侵襲性甲狀腺癌的惡性程度較高且患者基礎(chǔ)狀況較差，是臨床管理的難題。在制定老年甲狀腺結(jié)節(jié)的管理方案時(shí)，應(yīng)理清該群體與其他年齡人群的“共性”和“個(gè)性”，關(guān)注患者的腫瘤特征、基礎(chǔ)健康狀況、合并疾病以及治療意向。期待未來(lái)以改善老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床結(jié)局為目標(biāo)，開(kāi)展設(shè)計(jì)良好的老年甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和干預(yù)的臨床研究，探討老年甲狀腺結(jié)節(jié)患者預(yù)后不良的特異性因素，制定最佳管理決策。