老年人甲狀腺功能亢進癥診治的新進展

吳藝捷

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海200080

近年來人口老齡化現(xiàn)象在發(fā)達國家日益突顯。作為人口最多的發(fā)展中國家，我國已步入老齡化社會，60 歲以上老年人口比重上升。如何進一步提升老年人甲狀腺功能亢進癥（甲亢）的防治水平值得關(guān)注，為此本文簡介了近年來老年人甲亢診治的一些新進展。

1 病因及流行病學(xué)

甲亢又稱甲狀腺毒癥，是臨床上的常見病，在一般人群中其病因以Graves 病最為常見，其次是毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或毒性甲狀腺腺瘤等。老年人甲亢的病因構(gòu)成比與一般人群有所不同，表現(xiàn)為毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性甲狀腺腺瘤等占比上升，Graves病占比有所下降[1-2]。這是由于年輕人甲亢的發(fā)病機制主要與自身免疫相關(guān)，因此Graves 病占據(jù)主導(dǎo)地位；而老年人群中非自身免疫機制所致的甲亢比例明顯上升，故毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、毒性甲狀腺腺瘤占比明顯增加[1-5]。更有學(xué)者認為，毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是老年人甲亢最常見的病因，隨后是毒性甲狀腺腺瘤和Graves 病，這種變化在部分高齡老人或居住在碘攝入不足地區(qū)的老年人中更為突出[4]。

老年人甲亢可按嚴重程度分為臨床甲亢和亞臨床甲亢。前者臨床癥狀明顯，血清三碘甲腺原氨酸和甲狀腺素升高，促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）降低。后者往往沒有明顯癥狀，僅有TSH 降低，常通過篩查發(fā)現(xiàn)并確診[6-7]。雖然Graves 病的發(fā)病率隨著年齡增長而降低，但在80～90 歲的老年人中依然可以見到[5]。Colorado Health Fair 研究發(fā)現(xiàn)TSH降低者占社區(qū)老年人群的2.2%[8]，而美國的全國健康和營養(yǎng)調(diào)查（NHANES III）顯示臨床及亞臨床甲亢的患病率為1.3%[9]。亞臨床甲亢的患病率隨著年齡增長而增加，在≥70 歲以上人群中可達4%～7%[6]。歐洲的資料亦表明，老年人亞臨床甲亢的發(fā)病率與患病率較一般人群更高[10]。Delitala[7]的研究發(fā)現(xiàn)，75 歲以上老年人中亞臨床甲亢的患病率可高達15.4%，有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者的患病率更高。我國31 個省市的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，老年人甲狀腺疾病的患病率高于總體人群，雖然60 歲以上群體中臨床甲亢的患病率稍低于總體人群，但亞臨床甲亢患病率高于總體人群[11]。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 臨床甲亢有學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲亢的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)年齡相關(guān)的變化，老年人甲亢心血管系統(tǒng)癥狀較為突出，而年輕人則主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮[6]。老年患者既能出現(xiàn)典型的怕熱、多汗、消瘦等高代謝癥狀，亦可以疲乏無力、情緒紊亂、氣急、厭食等淡漠型甲亢的癥狀為主[5]。不少老年甲亢患者病程中容易出現(xiàn)心房顫動（atrial fibrillation,AF）、充血性心衰、缺血性急性冠脈綜合征等，甚至以此作為首要臨床表現(xiàn)，從而掩蓋了甲亢的存在[5-6]。雖然Graves 病和自主性甲狀腺腺瘤是老年人甲亢的主要臨床類型，但二者的自然史卻大相庭徑。Graves 病可以中、重度甲亢癥狀突然發(fā)作，癥狀的嚴重程度在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)達到高峰。而自主性甲狀腺腺瘤則癥狀輕微，血清TSH 水平處于正常低限或抑制狀態(tài)，持續(xù)數(shù)年，癥狀進展緩慢。正是由于自主性甲狀腺腺瘤臨床表現(xiàn)上的差異，常導(dǎo)致診斷的延誤[6]。而血清促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb）等自身抗體檢測，甲狀腺超聲、核素、CT、MRI 等影像學(xué)檢查以及甲狀腺細針穿刺活檢等可有助于明確甲亢的病因[1-2,4-5]。

老年臨床甲亢患者發(fā)生AF、心衰和骨質(zhì)疏松的風(fēng)險明顯增加[1,5,12-14]。無論甲亢的病因為何，老年甲亢患者發(fā)生AF 的患者更常見，老年甲亢與年輕甲亢患者的AF 患病率為35%vs 2%，差異極其明顯[6]。此外確診Graves 病治療1年后，血清TSH 水平仍處于持續(xù)性抑制狀態(tài)者的全因死亡率可增加1.55 倍，AF及其他不良心血管事件等是其潛在的致死性原因[12-14]。

2.2 亞臨床甲亢

2.2.1 診斷要點需要注意的是，血清TSH 水平處于持續(xù)性抑制狀態(tài)是診斷亞臨床甲亢的先決條件。在發(fā)現(xiàn)血清TSH<0.1 mU/L，診斷為亞臨床甲亢前，應(yīng)在3～6個月中重復(fù)檢測血清TSH 水平，這既能確保TSH 確實是持續(xù)抑制的，也可排除由于甲狀腺炎等所致的暫時性TSH 抑制狀態(tài)[1]。另外，接受甲狀腺激素（thyroid hormone,TH）治療的老年人血清TSH 水平多處于抑制狀態(tài)，這顯然不是由于甲狀腺本身功能亢進導(dǎo)致的后果，亦有別于內(nèi)源性的、由甲狀腺結(jié)構(gòu)破壞引起大量激素釋放導(dǎo)致的TSH 水平降低，需要進行鑒別[4]。

2.2.2 對機體的危害 盡管亞臨床甲亢屬于病情較輕的甲亢類型，但不少研究發(fā)現(xiàn)甲亢導(dǎo)致的危害同樣可出現(xiàn)在亞臨床甲亢患者中?？v向研究顯示，老年亞臨床甲亢可導(dǎo)致全因死亡率增加[1]。以色列學(xué)者Grossman等[16]利用一個覆蓋370 萬人群、由醫(yī)務(wù)人員實時輸入的醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫（CHMO）資料，查詢每例個體的性別、年齡、實驗室結(jié)果、診斷、合并的疾病、治療藥物、死亡等數(shù)據(jù)，選擇年齡≥65 歲的個體，完成回顧性隊列研究。在剔除最初已經(jīng)確診的各種其他甲狀腺疾病患者后，最終納入17 440 例、平均年齡83歲的亞臨床甲亢患者，分析從2002年至2012年10年間的資料發(fā)現(xiàn)，與甲狀腺功能正常者相比，亞臨床甲亢的死亡風(fēng)險增加了2.33 倍。對5 316 例接受普伐他汀治療的荷蘭、蘇格蘭和愛爾蘭老年患者（年齡70～82 歲，平均年齡75 歲）隨訪3.2年后發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能正常者與亞臨床甲亢患者的死亡率、AF、致死性心血管事件以及非致死性心血管事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。校正年齡和性別后，亞臨床甲亢患者心衰的風(fēng)險增加了2.93 倍，多變量校正后其心衰風(fēng)險更是高達3.27 倍[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，65 歲以下女性的亞臨床甲亢AF 發(fā)病率為2.3 次/人年，而65 歲以上女性可高達22.7 次/人年[1]。有學(xué)者認為老年人亞臨床甲亢與AF 密切相關(guān)，但與高血壓、卒中和心衰的關(guān)系則尚不明了[7]。而Ross 等[1]則證實，老年亞臨床甲亢患者發(fā)生卒中的風(fēng)險較甲狀腺功能正常者增加了3.39 倍。在蘇格蘭小鎮(zhèn)的研究中，對比平均年齡66.5歲的2 004 例亞臨床甲亢和10 111 例對照者后發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢患者心血管疾病的患病率增加了1.69 倍[14]。上述研究均提示亞臨床甲亢可導(dǎo)致全因死亡率、心腦血管事件和心衰的風(fēng)險增加。

此外，有研究表明老年亞臨床甲亢患者還會伴有情緒改變、認知功能下降、體能降低等方面的癥狀，但由于老年患者常伴有一些慢性疾病，可能會掩蓋這些癥狀[1-2]。Virgini 等對1 455 例65 歲以上老年男性進行研究，根據(jù)甲狀腺功能進行分組，采用心血管健康研究指數(shù)評估受試者是否存在肌肉減少、軟弱無力、精疲力竭、遲鈍或活動減少等，得分≥3 分者定義為衰弱，1～2 分為輕度衰弱。結(jié)果顯示，≥65 歲亞臨床甲亢患者衰弱的風(fēng)險較正常老年男性增加了2.48倍，≥74 歲者的衰弱風(fēng)險可達3.63 倍[15]。

2.2.3 臨床轉(zhuǎn)歸 處于亞臨床甲亢狀態(tài)者部分可自發(fā)性恢復(fù)正常，也可進展為臨床甲亢[1,4]。通常認為，血清TSH 處于抑制狀態(tài)（<0.01 mU/L）者較可檢測狀態(tài)（0.01～0.4mU/L）者而言，更易進展為臨床甲亢[1]。而亞臨床甲亢患者若同時存在血清TSH 處于抑制狀態(tài)和TRAb 陽性者，3年內(nèi)進展為臨床甲亢的比例可達30%[5]。

3 治療

3.1 臨床甲亢的治療總體而言，老年人臨床甲亢治療與一般人群沒有太多的差異。老年臨床甲亢發(fā)生心血管事件風(fēng)險增加，有效治療可以獲得確切的益處[1-2,5,13]。歐洲甲狀腺學(xué)會（European Thyroid Association,ETA）指南[5]指出，嚴重的老年Graves 病治療與一般的年輕人群相似，首選抗甲狀腺藥物甲巰咪唑，若無相關(guān)禁忌癥可聯(lián)用受體阻滯劑，恢復(fù)甲狀腺功能。但如果患者存在AF 等快速性心律失常等，應(yīng)盡早采用131I等根治性治療，預(yù)防由于甲亢反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的心臟并發(fā)癥。美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association,ATA）認為，由于老年甲亢患者中毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和毒性甲狀腺腺瘤的占比明顯增加，在面對這類非自身免疫機制所致的甲亢患者時，其治療的方式應(yīng)有所不同。多選擇131I 或手術(shù)治療，但治療前應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目辜谞钕偎幬锘蚴荏w阻滯劑以控制甲亢癥狀和TH 水平。毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和毒性甲狀腺腺瘤在接受131I 治療后3 個月時，半數(shù)以上能夠有效控制甲亢，在6 個月時有效率可達80%。治療后16年，老年患者尤其是70 歲以上者發(fā)生甲狀腺功能減退癥（甲減）的比例遠較年輕人低（約為36%）。對于有頸部壓迫癥狀、體征，甲狀腺巨大（如>80 g）向胸骨后延伸，或擔(dān)心合并甲狀腺癌、甲狀旁腺功能亢進時多采用手術(shù)治療[1]。

對于年老體弱、無心血管疾病或甲亢病情輕微的患者，ETA 指南認為長期小劑量甲巰咪唑（2.5～5 mg/d）不失為一種有效、安全、耐受性很好的方案，尤其適用于不能耐受131I、手術(shù)治療或存在禁忌證的患者[5]。ATA 指南推薦高齡患者、存在可導(dǎo)致預(yù)期壽命縮短的其他疾病者、不能耐受手術(shù)或不適宜131I 治療者，采用抗甲狀腺藥物治療。為了保持甲狀腺功能穩(wěn)定，可長期甚至終身采用小劑量甲巰咪唑（5～10 mg/d）治療[1]。理論上而言，只要沒有藥物不良反應(yīng)，終身采用抗甲狀腺藥物治療并無不妥[2]。

在老年甲亢治療中同樣需要密切關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。在新診斷的甲亢以及在接受抗甲狀腺藥物治療后的患者中，常會出現(xiàn)粒細胞減少等血象變化[18]。有資料顯示，老年人甲亢可能更易出現(xiàn)抗甲狀腺藥物誘發(fā)的粒細胞減少/缺乏癥[19]。大約三分之一的甲亢患者，尤其是接受131I 治療者，病程中可出現(xiàn)不同程度的甲狀腺相關(guān)眼病[20-21]。研究顯示眼病發(fā)病的高峰年齡盡管出現(xiàn)在40～60 歲，但相對于年輕甲亢患者，老年甲亢更容易發(fā)生甲狀腺相關(guān)性眼病[20-22]。戒煙、嚴格避免治療中出現(xiàn)甲減是預(yù)防甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)生的基礎(chǔ)。應(yīng)充分告知患者在治療過程中不僅要戒煙，還要注意監(jiān)測血象和TH 的變化，對于存在認知障礙者還應(yīng)提供書面材料告知其親屬或監(jiān)護人[1,5]。

3.2 亞臨床甲亢的處理不同于年輕患者，老年人亞臨床甲亢容易發(fā)生心血管疾病，故處理應(yīng)當(dāng)更為積極[1,5]。ATA 指南推薦，血清TSH 持續(xù)<0.1 mU/L，年齡>65 歲，伴有心血管危險因素、心臟疾病、骨質(zhì)疏松，絕經(jīng)后婦女未接受雌激素或雙磷酸鹽治療，或存在甲亢癥狀時均需進行治療。年齡>65 歲，血清TSH水平持續(xù)處于0.1～0.4 mU/L 之間，有心臟疾病、骨質(zhì)疏松、甲亢癥狀者同樣應(yīng)予以治療[1]。治療的方式取決于病因，通常與臨床甲亢相似。ETA 推薦亞臨床Graves 病首選抗甲狀腺藥物治療[5]。ATA 則認為，如患者年齡較大，存在毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等病因時更適合采用放射性碘治療。治療目標(biāo)是使甲狀腺功能、TSH 水平恢復(fù)正常[1]。不過有關(guān)亞臨床甲亢治療的方式，仍需要進一步的前瞻性研究。