老年人甲狀腺疾病診治現(xiàn)狀與展望

萬仁輝，石勇銓

海軍軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200003

老年人是甲狀腺疾病發(fā)生的高風險人群。伴隨年齡的增長，臨床和亞臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）、亞臨床甲狀腺功能亢進癥（甲亢）和甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率逐漸升高，而甲亢的患病率卻逐漸降低[1-2]。我國老年人甲狀腺疾病患病率超過50%，其中甲狀腺結(jié)節(jié)患病率超過30%，亞臨床甲減患病率接近20%[2-3]。老年人甲狀腺疾病與代謝性疾?。ㄈ绱x綜合征、糖尿病、血脂異常等）共病十分普遍，超20%的老年2型糖尿病患者伴有甲狀腺疾病[4-5]。

老年人甲狀腺疾病的發(fā)病受多種因素影響，其中碘營養(yǎng)狀態(tài)是主要因素。在碘缺乏地區(qū)，甲亢的患病率隨增齡而增加[6]，而碘充足地區(qū)老年人甲亢的患病率低于普通成人[7]，且老年人碘過量引起的甲亢在缺碘地區(qū)更易出現(xiàn)[8]。老年人甲狀腺疾病的診斷和治療與其他人群并不完全相同，近年來隨著循證醫(yī)學證據(jù)逐漸增加，其治療原則亦隨之發(fā)生變化，但仍有許多方面存在爭議。

1 老年人甲亢

老年人甲亢并不多發(fā)，但臨床表現(xiàn)與年輕患者有所不同。起病隱匿，往往缺乏典型的高代謝癥狀，而是以心血管癥狀為首發(fā)癥狀[9]。甲亢與環(huán)境因素密切相關(guān)，在碘充足地區(qū)老年人甲亢主要是Graves ??；而在碘缺乏地區(qū)主要為毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫[7]。老年人臨床多見“淡漠型甲亢”，這些患者發(fā)生甲亢危象時，臨床也多表現(xiàn)為淡漠型危象[10]，因此對于不伴有高熱的老年昏迷患者，如有甲亢病史需警惕甲亢危象的發(fā)生。研究顯示僅5%左右的亞臨床甲亢會發(fā)展為臨床甲亢[11]。

1.1 診斷和鑒別診斷老年人甲亢的診斷標準依據(jù)激素水平確定，血清游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）或游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）升高，促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone,TSH）降低可診斷為甲亢。血清FT4和FT3正常，僅血清TSH降低可診斷為亞臨床甲亢。亞臨床甲亢根據(jù)TSH 水平可分為重度（<0.1 mU/L）和輕度（0.1 mU/L～正常值范圍下限）；根據(jù)病程分為暫時性（<3 個月）和持續(xù)性（≥3 個月）。部分患者血清甲狀腺素（thyroxine,T4）水平正常，只有血清三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine,T3）升高，血清TSH 降低，稱為“T3型甲亢”。

值得關(guān)注的是，老年人甲狀腺功能伴隨年齡增長而變化，主要表現(xiàn)為血清T3、FT3水平下降，F(xiàn)T4水平輕度升高或保持不變，TSH 水平升高[12-13]。這種變化可能與TSH 生物活性下降有關(guān)；也可能是由于老年人T4轉(zhuǎn)化為T3減少，對TSH 反饋抑制減弱，從而引起TSH 升高。年齡增大主要影響TSH 參考范圍的上限值，而對參考范圍下限無明顯影響[14]。因此，是否需要重新界定老年人甲亢的TSH 標準目前存在爭議。

老年人內(nèi)源性甲亢的常見病因是Graves 病、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及高功能腺瘤。過量碘引起的甲亢在老年人中常見，老年人使用含碘造影劑引起碘致甲亢的風險增大。6%～10%服用胺碘酮的患者會發(fā)生甲亢[8]。甲亢病因的鑒別，促甲狀腺激素受體抗體是診斷Graves 病的指標。目前甲狀腺攝碘率并不常規(guī)用于甲亢的診斷，而是主要用于甲狀腺毒癥的鑒別診斷和甲狀腺放射性碘（radioactive iodine,RAI）治療劑量的評估。此外，超聲也有助于甲亢病因的鑒別。1.2 治療無論患者年齡如何，臨床甲亢均需治療。治療手段有抗甲狀腺藥物（antithyroid drug,ATDs）、RAI和手術(shù)治療。治療前應(yīng)進行老年綜合評估，給予個體化治療方案[15]。

針對病情輕且沒有心臟相關(guān)并發(fā)癥的Graves 病甲亢，首選ATDs。起始劑量不宜過大，甲巰咪唑每日總量5～20 mg 或丙硫氧嘧啶每日總量50～300 mg 分次口服，療程12～18 個月。低劑量甲巰咪唑維持治療能有效避免甲亢復發(fā)，在老年人中耐受性較好[16]。老年人使用ATDs 更易發(fā)生粒細胞缺乏癥，產(chǎn)生肝毒性[17]，治療前后應(yīng)密切監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。而抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎在老年人中少見。

對于合并心臟并發(fā)癥、毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或高功能腺瘤的老年甲亢患者首選RAI 治療[7]。老年人對131I 敏感性較差，治療時需增加劑量。RAI 治療后短期可致甲狀腺激素的一過性升高，需警惕甲亢危象和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)定期監(jiān)測甲狀腺功能。

手術(shù)治療僅在巨大甲狀腺腫有壓迫癥狀、懷疑合并惡性結(jié)節(jié)或合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進時才作為首選治療方案[18]。老年甲亢患者術(shù)前應(yīng)使用ATDs 和受體阻滯劑控制甲狀腺激素水平和心率，術(shù)中切除范圍盡可能徹底，避免復發(fā)。

老年人亞臨床甲亢建議根據(jù)相關(guān)風險的嚴重程度，結(jié)合病因、年齡和血清TSH 水平進行分層，采取個體化的治療策略。輕度亞臨床甲亢患者首選ATDs治療；對于ATDs 不耐受、病情復發(fā)或合并心臟疾病者，可考慮采用RAI 治療。重度亞臨床甲亢或輕度亞臨床甲亢伴有心臟并發(fā)癥者則建議予以ATDs 治療，可減少心血管事件風險。對于毒性多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫或高功能腺瘤首選RAI 或手術(shù)治療。若甲狀腺腫大明顯、有局部壓迫癥狀、合并原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進或懷疑甲狀腺癌者，選擇手術(shù)治療。

2 老年人甲減

老年人甲減起病隱匿，主要表現(xiàn)為畏寒、乏力、睡眠障礙和體重增加等。黏液性水腫昏迷是其最嚴重的并發(fā)癥，常表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、低體溫和心動過緩等。老年人甲減大部分為原發(fā)性甲減，自身免疫性甲狀腺炎是最常見的原因。

2.1 診斷和鑒別診斷診斷原發(fā)性甲減主要依靠TSH和FT4水平。臨床甲減是指血清TSH 升高，F(xiàn)T4水平低于正常。亞臨床甲減是指血清TSH 升高，而FT4處于正常范圍內(nèi)。亞臨床甲減同樣根據(jù)TSH 水平分為輕度（正常值范圍上限～10 mU/L）和重度（>10 mU/L）。

與原發(fā)性甲減相比，中樞性甲減血清TSH 和FT4均降低，主要由垂體或下丘腦病變引起。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,TPOAb）及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,TgAb）是支持橋本甲狀腺炎的指標，而甲亢治療后引起的甲減多有藥物、同位素或手術(shù)治療史。老年人因ATDs、胺碘酮等藥物引起的甲減較多見。服用胺碘酮治療心律失常的患者中，高達20%的患者會出現(xiàn)甲減，是老年人藥物性甲減最常見的原因[8]。

2.2 治療臨床甲減治療前同樣需要進行老年綜合評估來定制個體化治療方案。甲減的主要替代治療藥物是左甲狀腺素（L-thyroxine,L-T4），早餐前服用。老年人起始劑量低于成年人，約0.5～1.0 g/（kg·d）；維持劑量也低于成年人，通常需終身服藥。對于60～70歲不合并心臟病的患者， TSH 控制標準和正常人一樣；對于70 歲以上的患者，TSH 應(yīng)控制在4～6 mU/L；對于合并心律失?；蚬钦埏L險的老年甲減患者，TSH需控制在6～7 mU/L。L-T4替代治療過度可導致醫(yī)源性甲狀腺毒癥，過度治療或治療不足都會增加患者的死亡率，且過度治療對死亡率的影響更大，因此L-T4替代治療后應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能。

老年亞臨床甲減的替代治療是否能夠減少心血管疾病風險仍存在爭議。Blum 等[19]報道經(jīng)過平均18.4個月的L-T4治療后，治療組與安慰劑組頸動脈內(nèi)膜中層厚度、最大頸動脈斑塊厚度的差異均無統(tǒng)計學意義。另一項為期7.6年隨訪的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，40～70歲的亞臨床甲減患者補充L-T4可以降低心血管事件的發(fā)生風險，而在>70 歲的患者中使用L-T4卻無此作用[20]。因此，國內(nèi)指南[21]推薦老年人亞臨床甲減需考慮TSH水平、年齡和預期壽命等選擇個體化治療方案。80 歲以上的高齡亞臨床甲減患者不建議常規(guī)L-T4替代治療，建議每6 個月監(jiān)測1 次甲狀腺功能。70～80歲的老年患者，當TSH≥10 mU/L 同時伴有甲減癥狀和心血管疾病危險因素時考慮給予L-T4治療；TSH<10 mU/L 時建議每6 個月監(jiān)測1 次甲狀腺功能。TSH<10 mU/L 的60～70 歲患者，若有癥狀、TPOAb陽性和心血管疾病風險可酌情選擇替代治療。因癥狀選擇治療者，在TSH 控制3～4 個月后癥狀仍未緩解則應(yīng)逐漸停止治療；如無上述情況不建議治療，每6個月監(jiān)測1 次甲狀腺功能即可；TSH 超過10 mU/L 建議治療。

3 老年人甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌

甲狀腺結(jié)節(jié)有良性結(jié)節(jié)和惡性結(jié)節(jié)（即甲狀腺癌，包括乳頭狀癌、濾泡狀癌、髓樣癌以及未分化癌）。老年人惡性結(jié)節(jié)約占所有結(jié)節(jié)的10%，碘缺乏、女性、高齡、超重和家族史是出現(xiàn)結(jié)節(jié)的危險因素[2]。多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)患者無特殊癥狀，少部分患者由于結(jié)節(jié)壓迫引起聲音嘶啞、呼吸/吞咽困難等癥狀。甲狀腺髓樣癌因為降鈣素和5-羥色胺的異常分泌，多有類癌綜合征的表現(xiàn)。

3.1 診斷和鑒別診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷主要依靠體格檢查和影像學檢查。惡性結(jié)節(jié)多為不規(guī)則形，與周圍組織黏連，質(zhì)地硬，邊界不清，不能隨吞咽移動，可伴頸部淋巴結(jié)腫大。

甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷首選超聲檢查，通過甲狀腺影像和數(shù)據(jù)報告系統(tǒng)的分級來指導臨床治療。超聲引導下的甲狀腺細針穿刺活檢（fine-needle aspiration biopsy,FNAB）是術(shù)前鑒別良惡性的金標準。對于FNAB仍不能明確者，甲狀腺癌相關(guān)分子標記物將有助于鑒別診斷。

3.2 治療老年良性甲狀腺結(jié)節(jié)患者可以長期隨訪，隨訪周期為1～2年[22-23]。隨訪過程中，結(jié)節(jié)體積顯著增大或出現(xiàn)惡性特征，可考慮行FNAB。對于老年良性甲狀腺結(jié)節(jié)不推薦常規(guī)采用TSH 抑制治療。對其他符合指征的甲狀腺結(jié)節(jié)可以選擇經(jīng)皮無水乙醇注射、激光或射頻消融、RAI 和手術(shù)治療[23-26]。

除未分化癌外，老年人甲狀腺癌首選手術(shù)治療，手術(shù)方式多為全甲狀腺切除術(shù)。根據(jù)術(shù)后復發(fā)風險輔以RAI 治療和TSH 抑制治療，術(shù)后持續(xù)檢測甲狀腺球蛋白和TgAb 以評估治療反應(yīng)及復發(fā)風險。甲狀腺乳頭狀癌和濾泡狀癌預后好，生存期較長。未分化癌預后差，選擇手術(shù)結(jié)合放化療是主要的治療方式。

4 問題及展望

老年人甲狀腺激素的增齡性變化、甲狀腺疾病癥狀不典型與共患病等情況增加了老年人甲狀腺疾病診治的復雜性。有專家建議對老年人血清TSH 采用年齡參考范圍，但目前尚無證據(jù)表明改變TSH 參考范圍對老年甲狀腺疾病患者的健康結(jié)局有積極影響，因此在臨床上老年人仍沿用成人TSH 參考范圍。

老年人甲狀腺疾病患病率高、癥狀隱匿、危害較大，但指南[21]僅推薦老年人住院、體檢時篩查血清TSH。老年人亞臨床甲減對認知功能和生活質(zhì)量的影響尚不明確[27-30]，且L-T4過度治療會引起更高的醫(yī)源性甲亢和全因死亡風險[31-32]，因此老年亞臨床甲減患者替代治療要更加謹慎，需要有更多證據(jù)明確使用LT4治療的時機和指征。