1例利奈唑胺致血小板減少的病例分析

張亞楠，丁 華

(1.鄂爾多斯市中醫(yī)醫(yī)院，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000；2.鄂爾多斯市藥品醫(yī)療器械檢驗研究中心，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000)

1 病例概況

患者，男，43歲，主因“突發(fā)頭痛頭暈伴惡心嘔吐3天”于2020年9月14日診斷腦膿腫入院?；颊呒韧罚焊哐獕?年、先天性心臟病、痛風7年。間斷服用碳酸氫鈉和雙氯芬酸鈉。于9月14日給予利奈唑胺(600mg，bid，ivgtt)聯(lián)合美羅培南(1g，tid，ivgtt)抗感染治療，用藥前(9月14日)測血常規(guī)：血小板109×109/L，血紅蛋白221g/L，中性粒細胞15.19×109/L。用藥后(9月17日)血常規(guī)：血小板124×109/L；9月29日血常規(guī)：血小板降至81×109/L；10月6日血常規(guī)：血小板降至48×109/L；10月8日血常規(guī)：血小板62×109/L。用藥期間血小板降低明顯(109×109/L降至48×109/L)，血紅蛋白和中性粒細胞無明顯變化。醫(yī)師給予完善各項檢查，排除疾病因素，臨床藥師積極協(xié)同醫(yī)師排查藥物因素。通過詳細詢問患者既往及現(xiàn)在用藥情況、病史等，查閱相關文獻，結合藥品說明書，考慮患者血小板減少很可能是利奈唑胺引起的。10月8日停用利奈唑胺，給予口服氨肽素片5粒/次，一天三次。繼續(xù)服用美羅培南治療3天，患者因經(jīng)濟原因出院，出院當日血小板升至136×109/L?；颊叱鲈汉笤傥词褂美芜虬纷⑸湟?，10月18日復查血小板263×109/L，血小板計數(shù)回升。

2 分析討論

2.1 關聯(lián)性評價

利奈唑胺是第一個用于臨床的全合成惡唑烷酮類抗菌藥，2000年在美國首次上市。通過作用于50s亞基上核糖體23s結合位點，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。它對金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、凝固酶陰性葡萄球菌(包括MRCNS)、腸球菌屬(包括VRE)、肺炎鏈球菌(包括青霉素耐藥株))等均有良好的抗菌作用。利奈唑胺生物利用度100%，組織穿透力強，尤其在腦組織中濃度達到70%，且腎毒性小，尤其在腎功能不全及特殊患者感染患者中具有獨特的優(yōu)勢。主要用于外科感染、蜂窩織炎、尿路感染、人工器械感染和骨髓炎。主要適應癥為明確或懷疑MRSA感染[1]。常見不良反應為腹瀉、頭痛和惡心，其他不良反應有嘔吐、失眠、便秘、皮疹、頭暈、發(fā)熱、口腔及陰道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味覺改變等，同時，它還會對血液系統(tǒng)造成影響，具有骨髓抑制(包括貧血、白細胞減少、各類血細胞減少和血小板減少)作用，通常停藥后可自行緩解。血小板一般在7～14d即可恢復至正常/基礎水平[2]。

有國外文獻[1]報道血小板減少是利奈唑胺最常見的不良反應。不同定義下患病率為15%～50%[1]，國內(nèi)多中心臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)臨床治療中血小板減少發(fā)生率較臨床試驗中的發(fā)生率遠遠升高[3]。西班牙潘普洛納納瓦拉大學一項回顧性研究表明：42%的患者存在血液毒性，血小板和中性粒細胞減少最為常見，其發(fā)生率在24%[4]。血液毒性被定義為血紅蛋白下降25%，血小板下降25%和/或中性粒細胞從基線下降50%[5]。他們發(fā)現(xiàn)腎衰竭和持續(xù)治療2周以上的患者，血小板下降的發(fā)生率更高，還發(fā)現(xiàn)既往使用萬古霉素也是一個危險因素。利奈唑胺說明書中也標明其可致血小板減少，但其發(fā)生率不同研究差異較大(國內(nèi)外報道的發(fā)生率為2.4%～64.7%)[6，7]。血小板減少發(fā)生時間短則1～2d，長達33d，多發(fā)生在用藥后11～14d[3，4]。本例患者在應用利奈唑胺第15天開始出現(xiàn)血小板降低，應用第23天血小板持續(xù)降至最低，具有時間相關性。

根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測的關聯(lián)性評價原則：(1)該患者使用利奈唑胺前其血小板維持在(109～124)×109·L-1，給予利奈唑胺后其血小板逐漸降低，用藥15d后血小板降至81×109·L-1，藥物與血小板減少之間有時間相關性；(2)利奈唑胺說明書中指出其存在骨髓抑制不良反應，包括貧血、白細胞減少、全血細胞減少和血小板減少；(3)停用利奈唑胺之后，予以口服氨肽素片治療后，血小板水平逐漸恢復正常；(4)之后未再次使用利奈唑胺；(5)患者所用藥物當中有可能導致血小板異常的有美羅培南，美羅培南說明書中雖提到可能發(fā)生血小板減少不良反應，但發(fā)生頻率極低(<0.1%)，且該患者停用利奈唑胺，繼續(xù)使用美羅培南血小板計數(shù)呈現(xiàn)上升現(xiàn)象。綜上分析，該患者很可能為利奈唑胺引起的血小板減少。

2.2 利奈唑胺導致血小板減少的機制

利奈唑胺致血小板減少的機制可能與可逆性骨髓抑制有關[1]，但也有學者認為血小板減少可能免疫介導參與其中或氧化應激。利奈唑胺血藥濃度的升高與全血細胞計數(shù)減少呈正相關[8]，當患者體內(nèi)利奈唑胺血藥濃度高于22.1μg/mL時，血小板計數(shù)會有明顯下降。進一步的研究發(fā)現(xiàn)骨髓抑制的發(fā)生可能存在以下幾種危險因素包括：1.高齡(>65歲)；2.血小板計數(shù)基礎值較低(<200×109/L)；3.用藥療程較長(>28d)；4.慢性肝病；5.腎功能不全(尤其是肌酐清除率<30mL/min)；6.高DPKD(日公斤劑量)；7.過往使用萬古霉素；8.兒童BW(平均體重)較低患者[9]；9.利奈唑胺聯(lián)合用藥者(聯(lián)合5-羥色胺類精神藥物、糖肽類、頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑等糖肽類、頭孢哌酮舒巴坦、氟康唑等)；10.低血清白蛋白水等是高危因素，其中年齡和基礎血小板計數(shù)為獨立因素。也有研究表明[10]利奈唑胺致血小板減少男性患者多于女性患者，與用藥天數(shù)之間也存在密切關系，療程大于10天更易發(fā)生血小板減少，應增加血常規(guī)檢測頻率。該患者入院時血小板109×109/L，男性患者，用藥15天出現(xiàn)血小板明顯減少，其同時具備了血小板基數(shù)低、男性、用藥療程長3個危險因素，在應用利奈唑胺的過程中，發(fā)生血小板減少的風險較大。

3 臨床應對策略

利奈唑胺致血小板減少的預防措施及處理措施：①嚴格掌握適應證：應該保留該藥作為多重耐藥菌株感染的最后治療藥物，不得濫用。②如果患者確實需要選擇此藥時，則在用藥前和用藥過程中均需對血常規(guī)進行監(jiān)測，應每周進行全血細胞計數(shù)的檢查，尤其是用藥超過2周的患者；治療前發(fā)現(xiàn)血小板水平偏低時則不宜使用。③當考慮為利奈唑胺所致的血小板減少時，應該立刻停藥，對于使用利奈唑胺引起的輕度血小板減少癥患者，停藥后1～3周，其指標可上升并恢復至治療前水平，重度血小板減少癥必要時給予促血小板生成素、糖皮質(zhì)激素并輸注血小板。④避免長時間應用，療程一般不宜超過2周。(藥物濃度監(jiān)測：利奈唑胺最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度維持在2～7mg/L或藥時曲線下面積為160～300mg/L有助于提高長期接受利奈唑胺治療患者的安全性)。⑤避免多藥聯(lián)用：糖肽類、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氟康唑均可引起血小板減少；與右美沙芬、偽麻黃堿、氟西汀、西酞普蘭聯(lián)合使用造成5-羥色胺綜合癥。⑥對應用利奈唑胺的患者應每周進行全血細胞計數(shù)的檢查，尤其是用藥超過兩周的或用藥前已有貧血、粒細胞減少、血小板減少、骨髓抑制或者合并應用可降低上述指標或功能產(chǎn)生不良影響的、患有嚴重腎功能不全的患者；接受治療10～14天以上的患者或患慢性感染既往或目前合并接受其它抗生素治療的患者，只有在可以密切監(jiān)測血紅蛋白、白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)的情況下這些患者才能使用利奈唑胺。⑦當考慮為利奈唑胺相關性血小板減少時，應立即停藥，血小板一般在7～14d即可恢復至正常/基礎水平。當血小板顯著降低時可考慮輸注血小板、皮下注射重組人血小板生成素等治療。

4 小結

利奈唑胺引起血小板計數(shù)減少的發(fā)病機制目前尚未明確，可能存在骨髓抑制、免疫介導、氧化應激等三種學說。其文獻報道的利奈唑胺致血小板計數(shù)減少的發(fā)生率差異較大，低基礎血小板計數(shù)接受利奈唑胺治療及長時間使用等會增加引起血小板計數(shù)減少的風險，采取相應的防治措施，有助于減少不良反應的發(fā)生，提高臨床用藥的安全、合理性。