食管胃結合部腺癌的定義、分型、分期及外科治療進展

宋旭東，吳旭，梁加政，陶國全

(南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院胃腸外科，江蘇 淮安 223300)

近年來，在消化道腫瘤中，食管胃結合部(eso-phagogastric junction，EGJ)腫瘤因其特殊的解剖部位越來越受關注。EGJ腫瘤在組織學上可分為鱗癌和腺癌，其中腺癌占絕大多數。目前，各國報道的食管胃結合部腺癌(adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG)發(fā)病率均呈一定上升趨勢，我國也不例外[1-3]。因此，越來越多的學者開始關注并重視該腫瘤。AEG的生長特性與食管癌、胃癌相似，但又有所不同，其淋巴結轉移既可向上轉移至縱隔又可向下轉移至腹腔。其病灶位于食管胃交接處，手術難點多，操作難度大。目前，國內外學者對該病的研究多集中在外科治療上，尤其是淋巴結的轉移及清掃。然而，由于對AEG認識的不足，特別是定義、分型、分期的不統一，諸多研究成果尚未得到廣泛推廣[4]。如日本作為AEG高發(fā)國家對該腫瘤的研究較深入，文獻報道較多，但該國實行的AEG分型與國際流行的分型方法差異較大，諸多研究成果難以推廣普及。因此，為提高對該疾病的認識，尋求更加合理的外科治療策略，現就AEG的定義、分型、分期及外科治療進展予以綜述。

1 AEG概述

1.1定義 EGJ作為一特殊部位，其定義仍存在爭議。從解剖學、病理學、內鏡直視以及上消化道造影的角度來定義該部位，均有其獨特性與準確性。2018年中國專家共識指出，EGJ為管狀食管與囊狀胃結合處所在的虛擬解剖交界線[5]，且該共識還強調了解剖交界線可以與組織交界線不相重疊。學者們對AEG的定義已達成一定的共識，世界衛(wèi)生組織將其定義為：腫瘤中心居于EGJ上下5 cm范圍內，且腫瘤本身須跨越或直接接觸EGJ，兩個條件缺一不可[6]。既往國內外有大量“賁門癌”的相關研究，其大多可歸于AEG，因此近年來不再建議使用“賁門癌”這一定義。

1.2分型 由于國內專家學者對AEG的研究起步較晚，并未提出有效的分型方式，故通常采用現行國際流行的分型。目前，國際上使用的分型方法主要有Siewert分型[7]及Nishi分型[8]。其中，Siewert分型具體為：Ⅰ型，腫瘤中心居于EGJ以上1～5 cm內，并整體有累及EGJ；Ⅱ型，腫瘤中心居于EGJ以上1 cm至以下2 cm，并整體有累及EGJ；Ⅲ型，腫瘤中心居于EGJ以下2～5 cm內，并整體有累及EGJ。

Nishi分型更早地提出了EGJ腫瘤的定義和分型，然而該分型只強調了該部位的腫瘤，未進一步明確腺癌這一組織分型，結合我國AEG患者診斷時往往病期已較晚，腫瘤范圍廣，故Nishi分型并不適用于患者進一步手術治療。相信隨著我國胃鏡篩查率的提高，Nishi分型有望進一步普及。因此，當進行外科或綜合治療方案時，建議術前常規(guī)行Siewert分型。另外，NCCN指南[9]和最新的2019年中國專家共識[10]均建議對AEG分型時選擇Siewert分型。

1.3分期 準確的臨床分期是術前評估的重要內容之一，然而目前缺乏獨立、完善的針對AEG的TNM分期系統。文獻報道，最適合AEG的分期方式為美國癌癥聯合委員會(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)和國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)聯合發(fā)布的第8版食管及食管胃交界部癌TNM分期系統[11-12]，即規(guī)定腫瘤中心位于EGJ以下2 cm近側(含2 cm)且侵犯EGJ，按照食管癌進行分期；腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以遠，無論是否侵犯EGJ均按照胃癌進行分期。但需注意的是，第8版AJCC/UICC TNM分期系統首次將新輔助化療后病理分期(postneoadjuvant pathologic stage groups，ypTNM)獨立出來。已有證據證實，新輔助化療對局部進展期AEG治療有效，能增加手術概率[13]。然而，新輔助化療后的手術患者與直接手術者共享同一分期系統明顯欠妥，故ypTNM分期應引起學者們的重視。相信隨著AEG新輔助化療研究的不斷深入，ypTNM分期的應用將會越來越普及。

2 AEG的外科治療

2.1手術路徑的選擇 目前，對于Siewert Ⅰ型與Ⅲ型AEG手術路徑的選擇爭議較少。其中，Ⅰ 型AEG近似于遠端食管癌，Ⅲ 型AEG更接近胃癌。2018年發(fā)布的AEG外科治療中國專家共識[5]推薦，Ⅰ 型AEG選擇經右胸上腹入路徑，Ⅲ 型AEG選擇經腹食管裂孔(abdominal transhiatal approach，TH)路徑。Siewert Ⅱ 型AEG因腫瘤中心靠近且本身累及EGJ，故手術路徑選擇多樣，常見的有經TH、經左側胸腹聯合切口(left thoracoabdominal approach，LTA)和經右胸、腹兩切口等。

一項研究將220例Siewert Ⅰ型和Ⅱ型AEG患者隨機分為經TH入路組(96例)和經右胸入路組(103例)，兩組均行完整的淋巴結清掃。結果顯示，其5年生存率分別為34%和36%；單獨分析Ⅱ型AEG患者，兩組的5年生存率分別為31%和27%[14]。后續(xù)相關研究也支持經TH入路的安全性[15]。一項回顧性病例對照研究分析了442例Siewert Ⅱ型AEG患者的臨床病理資料，結果顯示經TH手術路徑組(121例)患者的1、3、5年生存率分別為83.6%、50.4%、37.8%，經胸腹聯合手術路徑組(183例)分別為79.6%、38.8%、23.8%[16]。該研究再次支持了經TH手術路徑的安全性與可行性。

日本的JCOG-9502研究[17]將侵犯食管3 cm以內的AEG患者隨機分為LTA組和TH組，比較了兩種手術入路下Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者的長期生存率和手術并發(fā)癥發(fā)生率。結果顯示，兩組患者的10年總生存期比較差異無統計學意義，而LTA組術后并發(fā)癥發(fā)生率高于TH組。因此，建議侵犯食管3 cm以內的Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG患者采用經TH手術路徑。日本《胃癌治療指南》第5版中提到，食管浸潤<3 cm的AEG推薦行TH手術入路[18]。同年，發(fā)布的AEG外科治療中國專家共識(2018年版)[5]建議，食管受累距離<3 cm的Siewert Ⅱ型AEG首選TH手術入路。

2.2手術切除范圍 AEG的切除范圍需要根據Siewert分型和腫瘤的TNM分期進一步確定。2018年AEG外科治療中國專家共識建議，Siewert Ⅰ型AEG行經胸食管切除+近端胃大部切除術，Siewert Ⅲ型AEG行全胃切除術[5]。然而，Siewert Ⅱ型AEG是選擇行近端胃切除術(proximal gastrectomy，PG)還是行全胃切除術(total gastrectomy，TG)目前并未統一。

Chen等[19]檢索多個數據庫并對患者5年總生存率、復發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率及血清營養(yǎng)水平進行了Meta分析，結果顯示，PG與TG的5年總生存率和復發(fā)率比較差異均無統計學意義；進一步分析血清營養(yǎng)水平及并發(fā)癥發(fā)生率發(fā)現，PG術后患者的血清白蛋白指標及腸梗阻發(fā)生率均優(yōu)于TG。一項多中心研究(胃切除術后綜合征評估量表-45)分析了TG和PG術后長期生存質量差異發(fā)現，PG組患者的體重減輕、腹瀉、傾倒綜合征等發(fā)生率及癥狀程度均優(yōu)于TG組[20]。該研究認為，PG對于保留消化功能更有價值。

雖然近端胃切除較全胃切除受益大，但是受限于腫瘤根治切緣問題，近端胃切除實際應用較少。2019年發(fā)布的中國專家共識[10]建議：若下切緣距離符合標準(分期為cT1的Siewert Ⅱ型AEG的下切緣≥3 cm，或分期≥cT2的Siewert Ⅱ型AEG的下切緣≥5 cm)，且能保證殘胃≥1/2，Siewert Ⅱ 型AEG可行近端胃切除術。

2.3淋巴結清掃 AEG的淋巴結具有同時向胸腔和腹腔轉移的特點，因此清掃該腫瘤淋巴結時，往往將其分為縱隔淋巴結的清掃和腹腔淋巴結的清掃。

2.3.1縱隔淋巴結清掃 當AEG的腫瘤位置較高時，其縱隔淋巴結的清掃不容忽視，可能與患者的預后息息相關，因此受到學者們的廣泛重視?？v隔淋巴結的具體清掃范圍與腫瘤分型密切相關。Feith等[21]對1 602例AEG患者進行回顧性分析發(fā)現，AEG的淋巴結轉移在不同類型之間差異極大：在 Siewert Ⅰ型AEG患者中，下縱隔區(qū)淋巴結和上縱隔淋巴結轉移率分別達到50%和15%；在Siewert Ⅱ型AEG患者中，下縱隔淋巴結轉移率超過10%，而上縱隔淋巴結轉移率僅為1%。

縱隔淋巴結的具體清掃范圍除了與腫瘤分型相關外，還與腫瘤侵犯食管下端距離相關。Kurokawa等[22]回顧性收集了315例接受R0或R1切除術的pT2～4Siewert Ⅱ型AEG患者的數據，對上、中和下縱隔淋巴結的轉移或復發(fā)率進行了研究。結果顯示，當腫瘤侵犯食管下段2～3 cm時，上、中、下縱隔淋巴結轉移或復發(fā)率分別為6.8%(5/74)、9.5%(7/74)及24.3%(18/74)；當侵犯食管下段長度>3 cm時，相應淋巴結轉移或復發(fā)率分別為13.9%(5/36)、19.4%(7/36)及30.6%(11/36)?？梢?，EGJ至原發(fā)腫瘤近端的距離是影響Siewert Ⅱ型AEG患者縱隔淋巴結轉移的關鍵因素，當距離>2 cm時，下縱隔淋巴結轉移或復發(fā)率為24.3%；當距離>3 cm時，中、上縱隔淋巴結轉移或復發(fā)率明顯增加，均超過10%[22]。Koyanagi等[23]進行了類似研究發(fā)現，Siewert Ⅱ型AEG下縱隔淋巴結總體轉移率為13.7%(23/168)，當侵犯食管距離<2.5 cm時，下縱隔淋巴結轉移率為9.3%(11/118)，而侵犯距離≥2.5 cm時，下縱隔淋巴結轉移率高達24.0%(12/50)。

除了腫瘤分型、腫瘤侵犯食管下端距離外，腫瘤浸潤深度對術中縱隔淋巴結清掃也具有一定意義。Yamashita等[24]回顧研究了2 800余例AEG手術患者發(fā)現，當腫瘤中心偏向食管側且浸潤深度達到pT3/4時，下縱隔淋巴結轉移率>10%，且以No.110淋巴結轉移為主。

一項關于EGJ惡性腫瘤淋巴結轉移定位的全國性、多中心前瞻性研究納入了358例cT2～4期EGJ惡性腫瘤手術患者，其中AEG 332例、鱗癌26例[25]。該研究針對腫瘤累及食管距離進行了相應亞組分析，結果顯示當食管侵犯距離分別為2.0～3.0 cm、3.0～4.0 cm、>4.0 cm時，No.110淋巴結轉移率分別為10.8%(7/65)、20.8%(11/53)、28.6%(8/28)?？隙死奂笆彻芫嚯x越長，下縱隔淋巴結轉移率也越高的結論。因此，建議在食管受累超過2.0 cm的情況下清掃No.110組淋巴結。

同年發(fā)布的《Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識》[10]中建議，侵犯食管距離≥2 cm的Siewert Ⅱ型AEG須行下縱隔淋巴結清掃。

2.3.2腹腔淋巴結清掃 腹腔淋巴結的具體清掃范圍與腫瘤分型相關，且已有學者開展相關的研究。Hosokawa等[26]對179例AEG術后患者進行回顧性研究發(fā)現，轉移率>10%的淋巴結分別有SiewertⅠ型(No.1、2、3、7)，SiewertⅡ型(No.1、2、3、7、9、11p、16)及SiewertⅢ型(No.1、2、3、4sa、4d、7、8、10、11p、16)。Yoshikawa等[27]調查了381例Siewert Ⅱ型AEG患者的腹腔淋巴結轉移率發(fā)現，Ⅱ型AEG轉移率>10%的腹腔淋巴結包括第1、2、3、7、9、11p和16組，與Hosokawa等[26]的研究結果一致。

Yamashita等[24]研究發(fā)現，無論腫瘤在偏食管側還是偏胃側，腹腔轉移淋巴結均主要集中于No.1、2、3、7。在Matsuda等[28]的研究中，Siewert Ⅱ型AEG患者腹腔淋巴結轉移同樣集中于No.1、2、3、7，具體淋巴結陽性率分別為40.8%(159/389)、31.7%(122/384)、43.2%(172/398)、27.6%(107/387)。2019年，日本發(fā)布的關于定位EGJ惡性腫瘤淋巴結轉移的前瞻性研究中定義了三個category[25]。category-1：淋巴結轉移率>10%，依次為No.1(36.4%)、2(27.5%)、3(38.8%)、7(23.2%)、9(13.0%)、11p(14.2%)，強烈推薦清掃；category-2：淋巴結轉移率為5%～10%，包括No.8a、19、110，淋巴結轉移率分別為6.2%、5.6%和9.0%，推薦清掃；category-3：淋巴結轉移率<5%，不推薦清掃。

2.4腔鏡下消化道重建方式的選擇 近年來，腔鏡微創(chuàng)技術飛速發(fā)展，在一定程度上為患者帶來良好的獲益。經中國腹腔鏡胃腸外科研究組發(fā)起的CLASS-01研究證實，腹腔鏡手術治療進展期胃癌具有一定可行性和安全性[29]。此外，也有小樣本研究肯定了腹腔鏡下手術治療AEG的可行性和安全性[30]。AEG的腹腔鏡下消化道重建可分為兩大類，即腹腔鏡下近端胃切除及全胃切除術后消化道重建，具體重建方式有多種選擇。

腹腔鏡下近端胃切除術后消化道重建相對簡單，通常運用食管殘胃吻合方式，一定程度上維持了消化道的生理結構，但食管反流發(fā)生率高，以致患者術后生活質量嚴重下降。因此，如何減少術后反流性食管炎的發(fā)生成為臨床研究熱點，學者們研究出多種抗反流術式，常見的有雙肌瓣吻合術、Side-overlap吻合術、食管管狀胃吻合術、空腸間置術以及雙通道吻合術。

腹腔鏡下全胃切除術后消化道重建方式選擇較多，大致分為管型吻合和直線型吻合兩種。依據釘砧座放置方式，管吻又分為傳統的直接插入法、經口置入釘砧座裝置(Orvil法)和反穿刺法。另外，直線型吻合方式主要有側側吻合、功能性端端吻合、π型吻合和自牽引后離斷方式等。

3 小 結

近年來，AEG越來越受到重視，目前我國對其定義為腫瘤中心位于管狀食管與囊狀胃解剖交界線上下5 cm且累及該交界線的腺癌。國內外學者公認選擇Siewert分型。第8版AJCC/UICC TNM分期系統通過腫瘤中心及自身與EGJ的關系，將AEG的TNM分期劃分到食管癌或胃癌的TNM分期中，仍作為AEG分期的首選。外科治療為當前治療AEG的重要手段，有條件的中心可以選擇微創(chuàng)外科治療手段。腫瘤位置、大小及浸潤深度作為AEG外科治療的重要影響因素，直接影響手術路徑的選擇、手術切除范圍和淋巴結清掃范圍等。腔鏡下的消化道重建方式各有利弊，需根據患者實際情況選擇。相信隨著相關研究的不斷深入，未來對AEG的認識及外科治療水平會顯著提高。