磁共振成像判斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH基因突變的意義

王首超，徐聃，周杰，李波，李歡，徐海波

在所有原發(fā)性腦及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中，膠質(zhì)瘤約占26%，占惡性腫瘤的81%。在所有腦和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤中，最常見的是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(47.7%)[1]。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的組織學(xué)特征包括細(xì)胞增生、核多態(tài)性、有絲分裂活性高、微血管增生明顯和/或壞死。磁共振成像(MRI)是診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的主要非侵入性技術(shù)[2]。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)基因突變與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的產(chǎn)生和發(fā)展有著密切關(guān)系。根據(jù)2016年世界衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)腫瘤的分類，將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為：IDH野生型(約90%患者)，IDH突變型(約10%患者)，NOS(not otherwise specified，未進(jìn)行全面IDH評估時的診斷)[3-4]。大量研究表明，IDH1 (isocitrate dehydrogenase-1，IDH-1)的突變狀態(tài)與膠質(zhì)瘤的預(yù)后有著非常密切的關(guān)系[5]。本文就近年來MRI技術(shù)判斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH基因突變狀態(tài)的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

IDH突變及臨床意義

IDH為三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)和二氧化碳。IDH1基因突變使IDH與底物結(jié)合能力下降，突變型IDH1與野生型競爭底物形成二聚體，造成α-KG含量下降，細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)穩(wěn)定性增加，HIF信號通路激活，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[6]。2008年P(guān)arons等[7]首先利用全基因組測序，提示IDH1基因突變可能是腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素，這種突變主要發(fā)生在很大一部分年輕患者和大多數(shù)繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，并且與總生存期增加有關(guān)。IDH1突變患者的預(yù)后明顯改善，中位總生存期為3.8年，而野生型IDH1患者為1.1年。后續(xù)許多研究表明，IDH基因突變在腫瘤的早期發(fā)生，鑒定是否具有IDH1突變可在臨床上用作預(yù)后標(biāo)記[8]。與野生型IDH1相比，IDH1突變是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者更長的總生存期和無進(jìn)展生存期的獨立因素。IDH1突變對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤預(yù)后的意義為治療開辟了新途徑[9]。通過術(shù)前磁共振判斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH基因突變的狀態(tài)，可以更好地進(jìn)行治療方案的選擇、藥物的臨床應(yīng)用以及完善對患者預(yù)后的判斷。組織活檢對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的創(chuàng)傷較大，因此通過磁共振進(jìn)行無創(chuàng)輔助判斷具有很大價值。

IDH突變相關(guān)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤MRI特征

1.常規(guī)MRI

有文獻(xiàn)報道常規(guī)MRI對IDH野生型和突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤不同生長特點的研究。Carrillo等[10]對202例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的MRI影像進(jìn)行了回顧性評估，探究不同IDH基因型在腫瘤的大小、強(qiáng)化、腫瘤非強(qiáng)化區(qū)(non-contrast enhancing tumor，nCET)、壞死、水腫、囊變、多灶性、與腦室或皮層的關(guān)系以及位置在內(nèi)的特征差異，結(jié)果顯示突變型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤體積更大、非強(qiáng)化區(qū)百分比更高以及更容易出現(xiàn)多灶性和囊變。Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)IDH野生型的患者平均年齡更大、病灶更容易強(qiáng)化，但突變型的患者病灶更容易出現(xiàn)多灶性。Yamashita等[2]結(jié)果顯示野生型最大壞死區(qū)域面積和強(qiáng)化病灶內(nèi)壞死面積百分比顯著高于突變型。同樣，張巧瑩等[12]報道患者年齡、瘤腦界面、強(qiáng)化程度、囊變最大徑可以輔助判斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH基因的狀態(tài)。由此可見，年齡以及病灶的基礎(chǔ)MRI特征如強(qiáng)化等對鑒別腫瘤的基因型具有一定價值。

2.表觀擴(kuò)散系數(shù)

關(guān)于IDH1野生型和突變型的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值報道結(jié)果不一。Yamashita等[2]報道IDH基因的狀態(tài)與ADC值沒有相關(guān)性。但同時Hong等[13]的研究結(jié)果顯示IDH突變型的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的平均ADC值更高。Xing等[14]報道了突變型腫瘤具有更高的增強(qiáng)區(qū)的相對最小ADC值。張巧瑩等[12]研究分析了IDH野生型和突變型的平均、最大、最小ADC 值，發(fā)現(xiàn)IDH1 野生型均高于突變型，且最大ADC值對評估IDH1 基因狀態(tài)更有預(yù)測價值。

3.動脈自旋標(biāo)記和動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)MRI

Yamashita等[2]除了基礎(chǔ)序列外，還采用了動脈自旋標(biāo)記(arterial spin-labeling，ASL)序列，結(jié)果表明野生型患者的平均腫瘤血流量、相對腫瘤血流量顯著高于突變型，且有可能提供其他預(yù)后信息。Tan等[15]回顧性分析91例經(jīng)病理證實的星形細(xì)胞瘤的術(shù)前動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)(dynamic susceptibility contrast，DSC)MRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)各個等級的星形細(xì)胞瘤的IDH1基因突變型和野生型的rCBV(relative cerebral blood volume，相對腦血容量)比值存在差異，IDH野生型的rCBV值均高于同級別IDH突變型。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)為0.94，rCBV比值的截止值為5.63。Xing等[14]報道增強(qiáng)區(qū)域相對最大腦血容量值(relative maximum CBV values in the enhancing region，rCBVmax-t)或增強(qiáng)周圍區(qū)域相對最大腦血容量值(relative maximum CBV values in the peri-enhancing region，rCBVmax-p)可作為評估膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH狀態(tài)的優(yōu)選的影像指標(biāo)。Hempel等[16]結(jié)合直方圖說明在獨立的分子特征時，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的所有IDH1/2突變組腫瘤rCBV的所有直方圖參數(shù)均顯著低于野生型IDH1/2突變組。

4.磁共振波譜成像

腦膠質(zhì)瘤IDH突變型會導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞中2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)增多，磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)可無創(chuàng)檢測病變內(nèi)相關(guān)分子代謝水平的改變，可應(yīng)用于膠質(zhì)瘤IDH基因型突變狀態(tài)的研究。Pope等[17]通過對患者術(shù)前MRS圖像以及術(shù)后IDH基因檢測和液相色譜分析得出，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)，IDH突變型的腫瘤與野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，其MRS 顯示出明顯的額外峰，其共振頻率約為2.25 ppm，其膠質(zhì)瘤中2-HG升高(P=0.003)。并且使用MRS在患者體內(nèi)測得的2-HG水平與使用液相色譜-質(zhì)譜法離體切除的腫瘤組織樣品中測得的2-HG水平之間差異具有顯著相關(guān)性。Nagashima等[18]研究報道IDH1突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中2HG的水平升高(P<0.001)，IDH1突變型神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的谷氨酸、谷氨酰胺和谷胱甘肽水平低于IDH1野生型神經(jīng)膠質(zhì)瘤，對2-HG和谷氨酸的組合測量對IDH1突變具有較高的診斷符合率，敏感度為88%，特異度為100%，AUC為0.98。

5.擴(kuò)散峰度成像

Hempel等[19]探究擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)判斷IDH基因型突變狀態(tài)的價值，發(fā)現(xiàn)在所有星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤(彌漫性星形細(xì)胞瘤Ⅱ級，間變性星形細(xì)胞瘤Ⅲ級和Ⅳ級神經(jīng)膠質(zhì)瘤)患者的亞組分析中，IDH1/2突變組的平均峰度值顯著低于IDH1/2野生型組(0.39±0.11與0.57±0.10，P<0.001)，而IDH1/2突變組的平均擴(kuò)散率更高(P=0.002)。

6.擴(kuò)散張量成像

Price等[20]探討了擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)定義的IDH突變型和IDH野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的侵襲性表型。研究表明，與IDH1野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相比，在IDH1突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，DTI顯示出侵襲性較小的腫瘤特征。所有IDH1突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤均表現(xiàn)出在DTI中定義的微創(chuàng)表型，而該表型先前顯示與良好的預(yù)后相關(guān)。由于大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者會因局部腫瘤進(jìn)展而死亡，有限的局部浸潤可能有助于在IDH突變的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中觀察到更好的預(yù)后。然而Tan等[21]報道了在II級和III級星形膠質(zhì)瘤中，IDH1突變型和野生型的最大分?jǐn)?shù)各向異性和最大分?jǐn)?shù)各向異性比值差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，但在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。

7.計算機(jī)輔助診斷

近年來計算機(jī)算法已經(jīng)應(yīng)用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的成像研究，基于從常規(guī)MRI提取的成像特征預(yù)測膠質(zhì)瘤患者的基因型和生存結(jié)果。Zhang等[22]的回顧性研究中，對120例原發(fā)性Ⅲ級(n=35)和Ⅳ級(n=85)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行了術(shù)前MRI檢查。對于每個神經(jīng)膠質(zhì)瘤病例，提取5類特征(解剖位置、形狀、紋理、多峰體素參數(shù)和直方圖)，以最大程度地表征腫瘤。放射學(xué)研究人員按區(qū)域(額、顳、頂葉、枕葉和深腦)和側(cè)面(左、右)定義了解剖特征，剩余的形狀、紋理、多峰參數(shù)特征和ADC特征由MRI計算得出。結(jié)果顯示結(jié)合MRI和臨床特征的模型可以預(yù)測Ⅲ級和Ⅳ級腫瘤的IDH基因型，具有最高預(yù)測值的功能包括患者年齡、參數(shù)強(qiáng)度、紋理和形狀特征。同樣Li等[23-24]也報道可通過計算機(jī)分析MRI圖像中的特征對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH基因突變的狀態(tài)進(jìn)行預(yù)測。

8.深度學(xué)習(xí)與人工智能

將成像特征與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的遺傳改變相關(guān)聯(lián)的現(xiàn)有經(jīng)典機(jī)器學(xué)習(xí)方法通常依賴于人類對其特征的提取，盡管這提高了分類的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性，但是手動選擇特征仍然是一個固有的限制因素，因為這取決于專家的意見和對相關(guān)特征的假設(shè)[25]。于是，最近出現(xiàn)了一種使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)的端到端機(jī)器學(xué)習(xí)的模式轉(zhuǎn)變。CNN方法通過應(yīng)用前饋人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來模擬動物視覺皮層，以模擬在一個視野內(nèi)重疊區(qū)域的多層神經(jīng)元組織，每一層都將原始輸入圖像轉(zhuǎn)化為更復(fù)雜、層次化和抽象的表現(xiàn)形式[26]。這些模型能夠在復(fù)雜的成像數(shù)據(jù)集中自動識別模式，從而將特征選擇和分類結(jié)合到一個算法中，并且消除了訓(xùn)練過程中直接人工交互的需要。通過深度學(xué)習(xí)方法，大程度降低了流行的計算機(jī)視覺基準(zhǔn)的分類錯誤率，并且在同一任務(wù)上的表現(xiàn)已經(jīng)超過了人類[27-29]。Chang等[30]使用34層殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來預(yù)測Ⅱ～Ⅳ級神經(jīng)膠質(zhì)瘤的IDH基因型，結(jié)合MRI影像資料和患者年齡，符合率高達(dá)89%。同樣Chang等[31]的研究結(jié)果也表明，深度學(xué)習(xí)CNN方法可以對低級別和高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的單個基因突變進(jìn)行準(zhǔn)確分類。他們的算法準(zhǔn)確預(yù)測了IDH1 基因的突變(平均值為94%；交叉驗證的值為90%～96%)。

小結(jié)與展望

通過磁共振成像技術(shù)預(yù)測膠質(zhì)母細(xì)胞瘤IDH基因突變狀態(tài)以及預(yù)后具有較高的臨床應(yīng)用價值，雖然目前仍然存在局限性，但未來結(jié)合膠質(zhì)瘤分子遺傳學(xué)特性與多種影像技術(shù)共同對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行分子診斷與治療是必然趨勢。聯(lián)合應(yīng)用多種MRI技術(shù)，進(jìn)行計算機(jī)輔助診斷以及利用深度學(xué)習(xí)與人工智能，進(jìn)行優(yōu)勢互補(bǔ)，多方位了解分析腫瘤的特征，有望進(jìn)一步提高膠質(zhì)瘤IDH基因型的無創(chuàng)術(shù)前診斷效能，可為精準(zhǔn)醫(yī)療和靶向藥物的研發(fā)提供幫助。