IVIM在膠質瘤中的研究進展及臨床應用

李波，李歡，徐聃，周杰，徐海波

膠質瘤是顱內最常見的原發(fā)腫瘤，5年病死率僅次于胰腺癌及肺癌[1]。膠質瘤可分為低級別及高級別膠質瘤，不同級別的膠質瘤治療手段不同，預后相差較大，且膠質瘤復發(fā)率高，需要影像檢查密切監(jiān)測。傳統(tǒng)MR灌注成像技術已廣泛應用于臨床，但需要注入對比劑，在腎功能不全、孕婦及兒童患者中的應用受到限制。研究表明在進行過多次對比劑注入后，即使在無血腦屏障破壞的情況下，也發(fā)現(xiàn)了釓對比劑可在顱內沉積[2]。體素內不相干運動(intravoxel incoherent motion，IVIM)作為一種非對比劑MR灌注成像方法，可以同時監(jiān)測組織內微血管灌注及水分子擴散情況，較傳統(tǒng)MR灌注成像方法更加安全無害、應用范圍更廣，在膠質瘤的術前診斷、分級和分型以及治療后評估方面具有廣闊前景。

磁共振IVIM成像原理

磁共振DWI是一種廣泛應用于臨床的無創(chuàng)性探測水分子運動的成像技術，它假定組織中分子的擴散形式為布朗運動引起的自由擴散，并認為擴散驅動的分子運動服從高斯定律。然而，生物體內分子運動并不完全服從高斯定律，水分子自由擴散并非組織內唯一的運動形式，還應包括毛細血管網中的血流微循環(huán)。當運用多個b值成像時，用于描述自由擴散的單指數(shù)衰減模型不能擬合組織內真實的信號曲線，更無法提供臟器或病變的血流灌注信息。為了將擴散及灌注效應區(qū)分開并進行定量分析，研究人員提出了新的模型和計算方法。目前應用較多的是Le Bihan等[3]提出的體素內不相干運動雙指數(shù)模型，即涵蓋每個圖像體素中存在的所有類型的不相干運動。

IVIM雙指數(shù)模型的計算公式如下：

Sb/S0=(1-f)×exp(-b×D)+f×exp[-b×(D*+D)]

(1)

其中Sb和S0分別代表某個b值(b≠0)及b=0 s/mm2時的信號強度；b值為依賴于掃描序列的擴散敏感因子，單位為s/mm2；D(又稱Dslow)為真擴散系數(shù)，代表體素內單純水分子擴散；D*為灌注相關擴散系數(shù)，也稱偽擴散系數(shù)，代表體素內由微循環(huán)引起的擴散；f為灌注分數(shù)，代表體素內快速擴散占總體擴散效應的百分率。在低b值(0～200 s/mm2)時，通常代表與灌注相關的快速擴散；在高b值(>200 s/mm2)時，通常代表與水分子擴散相關的慢速擴散；通過雙指數(shù)模型擬合算法即可分別得到灌注和擴散的相關信息。

IVIM在膠質瘤中的研究進展及臨床應用

1.基礎實驗研究

大鼠膠質瘤模型已經廣泛應用于醫(yī)學科研中。有學者在大鼠9L膠質瘤模型中應用IVIM技術獲得擴散和灌注參數(shù)并與病理對照，證實IVIM成像可提供微血管灌注的相關信息，腫瘤微血管密度和IVIM參數(shù)中的f值之間具有相關性，但腫瘤與對側白質區(qū)的D*沒有明顯差異[4]。Yang等[5]分別采用動態(tài)對比增強MRI和體素內不相干運動MRI來監(jiān)測大鼠使用貝伐單抗治療后血管正常化窗口，發(fā)現(xiàn)IVIM-MRI和DCE-MRI在定量分析腫瘤的血流灌注和評估腫瘤的進展等方面有一定幫助。國內學者應用體素內不相干運動成像評估大鼠C6腦膠質瘤模型的腫瘤微環(huán)境乏氧狀態(tài)，造模第21及第28天，IVIM參數(shù)中f值和D值與HIF-1α評分之間均呈負相關關系[6]。國內外文獻報道中與IVIM成像相關的大鼠腦膠質瘤模型的實驗研究較少，IVIM參數(shù)與膠質瘤微血管的相關性有必要在動物模型中進一步驗證。

2.診斷及鑒別診斷

Shim等[7]將IVIM技術應用于膠質母細胞瘤、轉移瘤和淋巴瘤的鑒別診斷中，結果顯示ADC和f值在鑒別診斷中有一定價值，而D值在鑒別診斷中的價值有限。有學者應用IVIM技術鑒別膠質母細胞瘤和原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤，結果亦顯示IVIM相關參數(shù)中f值在鑒別診斷中有一定價值[8]。Yamashita等[9]研究發(fā)現(xiàn)IVIM作為無創(chuàng)性成像方法，在原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤與膠質母細胞瘤的鑒別診斷中可提供有價值的定量信息，但此研究中以D值的診斷性能較好。國內學者的研究結果則顯示IVIM可區(qū)分高級別膠質瘤和腦轉移瘤的腫瘤實質以及瘤周1 cm水腫區(qū)的擴散和灌注特征的差異，為鑒別診斷提供依據(jù)[10]。以上研究均證實IVIM技術在膠質瘤的診斷和鑒別診斷中有一定價值，但不同研究之間IVIM參數(shù)的診斷性能方面卻存在分歧。

3.膠質瘤術前分級

IVIM參數(shù)評估膠質瘤病理分級的效能：對膠質瘤分級診斷相關研究較多，各項研究均認為IVIM在膠質瘤分級診斷中有一定價值，但在具體參數(shù)效能的比較中卻存在明顯差異。Hu等[11]認為D值在膠質瘤分級診斷中最具價值，部分學者也得出類似結論[12-13]，但也有不少研究結果顯示f值的診斷價值較好[14-16]。Lin等[17]認為D*值診斷價值最高，Zou等[16]卻認為D*值分級診斷價值最低，張晶等[18]甚至認為D*值無診斷價值。一項收集了9個小樣本研究的Meta分析結果顯示，基于IVIM成像技術獲得的ADC、D和D*值有助于鑒別高級別和低級別膠質瘤，而f值的診斷價值有限，但同時作者指出由于研究中樣本量較小，對研究結果的解釋需謹慎[19]。Shen等[20]研究認為IVIM衍生參數(shù)f×D*在膠質瘤分級中具有最佳效能，是術前分級膠質瘤的有前途的生物標志物，而黃珊等[21]卻認為f×D*診斷效能最低。以上研究結果表明，IVIM參數(shù)在膠質瘤術前評估中的準確性和穩(wěn)定性并不理想，在應用于臨床實踐之前還有待進一步的研究進行驗證。對于造成各項研究結果之間存在較大差異的原因，下文中將予以分析。

IVIM與其它MR功能成像技術在膠質瘤術前分級中診斷效能的比較：Zou等[16]對比分析了酰胺質子轉移(amide proton transfer magnetic resonance imaging，APTW)和IVIM MRI在膠質瘤分級診斷中的價值，結果顯示APTW技術在膠質瘤分級診斷中的價值優(yōu)于IVIM，ROC曲線下面積由大至小依次為rAPTW 、APTW、f、D和D*。有研究結果顯示IVIM技術在鑒別高級別和低級別膠質瘤方面顯示出比三維動脈自旋標記(3D-ASL)技術的效能更高，但低于傳統(tǒng)DWI的效能[17]。Bai等[22]比較了單指數(shù)、雙指數(shù)和拉伸指數(shù)模型DWI和DTI定量參數(shù)在膠質瘤分級診斷中的價值，結果顯示水分子擴散異質性指數(shù)和平均峰度值在膠質瘤不同分級間的差異高于雙指數(shù)模型的相關灌注參數(shù)。以上研究結果均顯示多種檢查技術相結合可提高診斷性能，但IVIM技術在膠質瘤分級診斷中與其他磁共振功能成像技術比較并未顯示出明顯優(yōu)勢。

4.IVIM與其它MRI技術及分子病理學的相關性

為了驗證IVIM參數(shù)的準確性，有學者將IVIM參數(shù)與其它MR灌注技術獲得的定量參數(shù)進行了相關性分析，部分研究中還將灌注參數(shù)與病理結果進行了對比分析。王嵇等[15]對比分析了腦膠質瘤IVIM DWI與動態(tài)對比增強T1WI結果的相關性，顯示f值與Ktrans值之間具有強相關性。另一項研究結果則顯示Dfast與Ve、Vp呈中度相關，與其它參數(shù)無明顯相關性[23]。林園凱等[24]應用體素內不相干運動與三維動脈自旋標記磁共振成像在膠質瘤中進行對照研究，認為CBF值和D*值呈正相關性，這與黃珊等[21]研究結果一致。有研究選取了94例手術證實膠質瘤患者，探討IVIM成像與動態(tài)磁敏感對比增強灌注成像(dynamic magnetic sensitive contrast enhanced perfusion imaging，DSC)的相關性，認為IVIM灌注成像參數(shù)中的Dfast值與CBV值之間具有顯著相關性，是無需外源性對比劑示蹤的非侵入性活體評價膠質瘤灌注的潛在標記物[25]。而Federau等[26]認為f值與CBV值的相關性更好。大部分研究結果顯示不同灌注參數(shù)間存在一定相關性，IVIM灌注參數(shù)具備一定的準確性，但不同研究結果間仍有較大差異，甚至有研究認為D*，f與DSC和DCE派生的指標之間沒有明顯相關性，并推測可能由于不同的灌注理論背景及不同構建模型造成，并且DSC、DCE、ASL等僅受灌注因素影響，而IVIM成像參數(shù)還摻雜了非灌注因素[27]。國內兩項研究結果顯示IVIM參數(shù)與Ki-67指數(shù)之間存在相關性[13,28]，也進一步證明了IVIM技術可用于評價膠質瘤的侵襲程度。IVIM與膠質瘤其它相關病理分子學指標之間是否存在相關性尚待進一步研究。

5.IVIM預測膠質瘤分子表型及生存期

2016年將分子組織學納入膠質瘤病理分型[29]，為膠質瘤的診斷及治療提供了新的思路，MR新技術用于預測腫瘤分子表型也成為最近研究的熱點。Wang等[30]應用IVIM技術預測異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)的突變狀態(tài)，研究結果顯示：與野生型IDH1相比，在低級別膠質瘤中具有IDH1突變的腫瘤具有更高的ADC值；在高級別膠質瘤中有IDH1突變的腫瘤具有更高的ADC值、較小的D*值和較小的f值，其AUC分別為0.766、0.841和0.992。此項研究結果說明IVIM技術可用于預測膠質瘤的分子表型。IVIM DWI還被用于預膠質瘤患者的生存期。有研究報道最大灌注分數(shù)(f)、最大相對腦血容量(rCBV)和最小ADC均可用于預測腦膠質瘤患者2年生存期，其中以最小ADC的效果最好[31]。Puig等[32]認為IVIM參數(shù)中f和D*是診斷膠質母細胞瘤6個月生存率的最有前途的生物標志物，并計算出預測患者6個月生存期的最佳臨界值是f>9.86%和D*>21.712×10-3mm2/s。

6.膠質瘤術后評估價值

在膠質瘤術后評估方面，IVIM技術也顯示出一定的價值。Miyoshi等[33]研究了IVIM磁共振成像在貝伐單抗治療后復發(fā)膠質瘤中的作用，認為IVIM MRI可以確定貝伐單抗治療后腫瘤的進展情況，相對D值下降代表腫瘤進展。IVIM技術還可結合直方圖分析用于膠質瘤術后的鑒別診斷中。Kim等[34]研究結果顯示，IVIM定量參數(shù)的直方圖分析可作為鑒別膠質母細胞瘤腫瘤復發(fā)與治療后進展的非侵入性成像生物標志物。有學者制定了IVIM-DWI和3D-ASL的組合用于鑒別放化療后多形性膠質母細胞瘤假性進展與真實進展的前瞻性診斷試驗研究方案，該方案的診斷價值尚有待觀察[35]。

以上研究表明IVIM在膠質瘤術前分級、診斷及鑒別診斷、預測分子表型及生存期、術后評估等方面均存在研究價值，但目前各研究結果之間存在一定差異，相關研究不具系統(tǒng)性，目前仍未獲得統(tǒng)一的結論，但也為IVIM技術的后續(xù)研究提供了新的方向和思路，也許能進一步提高IVIM技術的診斷價值。

7.影響IVIM參數(shù)的因素

IVIM已廣泛應用于全身多臟器及其相關疾病的診斷及鑒別診斷、療效評估或預測、病變分級等方面的研究中，在膠質瘤中也有不少研究，其價值得到大部分學者的認可，但廣泛應用于臨床仍面臨不少挑戰(zhàn)，尤其是參數(shù)的穩(wěn)定性及準確性需要提高。現(xiàn)就影響IVIM參數(shù)的部分因素進行總結分析。

b值的選取是影響IVIM參數(shù)的重要因素，但目前在腦膠質瘤研究中b值的選取并未標準化，這也是造成不同研究結果產生巨大差異的重要原因。①b值的取值范圍。各類研究中取值范圍寬窄不一，較多的b值選擇范圍為0～1000或0～3500 s/mm2，選擇后者的研究多認為D值更具診斷價值，考慮可能原因是D值與擴散因素的相關性更大，而高b值通常代表擴散相關信息，獲得的D值相對更準確。但b值增加導致信噪比減低，從而影響IVIM參數(shù)的準確性[36]，因此有學者建議在研究腦血流灌注時b值在小于1000 s/mm2范圍內選取[37]。②b值個數(shù)的選取。各類研究中b值選取個數(shù)各不相同，在一項大鼠實驗研究中甚至選取了多達72個b值[4]，大多數(shù)研究b值個數(shù)約10～16個，無研究表明更多的b值可以增加參數(shù)的準確性，但過多的b值個數(shù)意味著檢查時間的延長，這明顯不利于臨床應用。有學者研究了簡化的三個b值得出IVIM相關參數(shù)，發(fā)現(xiàn)三個b值的簡化IVIM成像可用于膠質瘤分級[38]，甚至有學者用3個b值得出的IVIM衍生參數(shù)較多b值得出的參數(shù)在膠質瘤分級診斷中顯示出更好的診斷效能[39]。如何在保證參數(shù)準確性的基礎上縮短檢查時間也是IVIM的研究方向之一。③選取b值中低b值比重。低b值與灌注參數(shù)密切相關，對0～200 s/mm2范圍內b值選用個數(shù)的不同將對灌注成像結果產生較大影響。有研究者指出0～50 s/mm2范圍內b值個數(shù)對于D*的探測非常重要，并建議在此范圍至少需加入2個b值[40]。增加0～200 s/mm2范圍中低b值個數(shù)可增加對快彌散成分的探測權重，因此，與灌注相關參數(shù)的計算就更敏感和準確，在上文的部分研究中也顯示出低b值比重與D*及f的診斷效能存在一定關系，在選取多b值時適當增加低b值個數(shù)是有必要的。目前不同組織及不同器官中b值的選取仍無統(tǒng)一標準，但這也為IVIM的深入研究提供了方向。

影響參數(shù)準確性因素較多，除了b值選取，模型及算法選擇、噪聲和ROI選取等問題均可對參數(shù)測量結果產生影響。不同模型及算法的選擇對IVIM灌注參數(shù)及其區(qū)分不同組織的能力具有重要影響[41]。雙指數(shù)模型是應用最多的模型，但在低灌注組織中IVIM灌注參數(shù)的準確性受到限制[42]，在低灌注情況下D*值明顯被高估，這也影響到了其對低級別膠質瘤的診斷能力。在b值選取時還要平衡信號和噪聲的問題，噪聲對參數(shù)結果有明顯影響[36]。因腦脊液、血液及腫瘤組織的弛豫效應的相互作用影響，f值測量的準確性還受到回波時間的影響[43]。此外，病變尤其是腫瘤內成分不均勻且血管分布存在差異，不同研究中的感興趣區(qū)選取方式也無統(tǒng)一規(guī)范，這些因素都是造成研究結果差異的重要原因。此外，不同磁共振機型、組織背景等因素都可能對參數(shù)的測量結果產生影響。

有部分學者對IVIM參數(shù)的穩(wěn)定性及可重復性進行了研究。Bisdas等[44]對IVIM DWI對評估腦膠質瘤的可行性進行了分析，結果顯示f值和D*值在不同級別腫瘤之間顯示出比ADC和D值更高的變異系數(shù)。Wu等[45]也認為f值的變異系數(shù)較D值更大。 另一項研究中比較了IVIM灌注相關參數(shù)f和D*，認為f值的穩(wěn)定性較D*值好，可用于組織內血流灌注情況的評估，并認為D*值的平均誤差和變異系數(shù)較高，可重復性不佳[37]，這與Meeus等[42]的研究結果基本一致。IVIM技術獲取的定量參數(shù)中，擴散相關參數(shù)的穩(wěn)定性及可重復性較灌注相關參數(shù)更好，而D*值的穩(wěn)定性及可重復性最差，這可能是上文中部分研究結果顯示D*值診斷較能最低的主要原因。

展望

IVIM技術還不夠成熟，而且目前的科研體系尚不完善，這些原因都限制了IVIM技術的臨床應用。IVIM應用于臨床尚需在以下方面有所進展：①優(yōu)化模型及算法，最終制定較為統(tǒng)一的模型及算法，提高相關定量參數(shù)的準確性及可重復性；②開展大樣本量的臨床研究，促進成像技術的標準化和規(guī)范化，統(tǒng)一操作流程及檢查參數(shù)設置，尤其是b值及ROI的選取方案需要統(tǒng)一，以提高不同實驗結果的可比性；③簡化圖像后處理流程，縮短檢查時間，結合人工智能等新技術對定量參數(shù)分析后給出輔助診斷結論等。

磁共振IVIM技術在安全無創(chuàng)的基礎上同時提供腫瘤擴散和灌注信息，不僅可以較好地反映組織和細胞微觀結構及微循環(huán)狀態(tài)對膠質瘤進行診斷和分級，還可為膠質瘤提供額外信息，如病理特征和分子表型等，對于臨床制訂手術計劃、改善治療策略和預后等有較大幫助。相信隨著MRI技術的不斷進步，IVIM技術有望在臨床工作中得到廣泛應用。