2 型糖尿病性干眼患者眼表改變的研究進(jìn)展

張婷，孫心怡，高衛(wèi)萍

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，江蘇南京 210000

當(dāng)今，繼心腦血管疾病、腫瘤及慢性呼吸系統(tǒng)疾病之后，2 型糖尿病（T2DM）已成為全球發(fā)病率、致殘率最高的疾病之一。根據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)顯示：目前全球共有4.25 億成人患有糖尿病，其中我國占比約27%[1]。 而臨床存在約81.82%的T2DM 患者通過實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為干眼[2]，63%的T2DM 患者存在干眼相關(guān)癥狀的主訴[3]。

另一方面，T2DM 患者干眼的發(fā)病率遠(yuǎn)高于常人，該原因與T2DM 可引起患者眼表功能紊亂之間關(guān)系密切。 同時(shí)， 糖尿病性干眼因其存在容易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)， 而普遍難以根治， 可對人們的生活質(zhì)量及身心健康，造成各種不良影響。

對于2 型糖尿病患者，可因體內(nèi)持續(xù)性的高血糖，進(jìn)而通過蛋白質(zhì)非酶糖基化、 多元醇通路等途徑損傷眼表組織結(jié)構(gòu)，并引起眼表炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致“淚膜不穩(wěn)定”和“眼表淚液滲透壓升高”，最終形成干眼。 該文現(xiàn)對T2DM 干眼的角膜、結(jié)膜、瞼板腺、淚腺等眼表結(jié)構(gòu)的改變及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 T2DM 干眼的眼表改變

1.1 角膜改變

1.1.1 角膜上皮損害 大量研究發(fā)現(xiàn)： 高血糖會(huì)導(dǎo)致角膜上皮普遍存在持續(xù)性缺損及角膜上皮再生能力下降。 吳燕妮等[4]認(rèn)為高血糖可以促進(jìn)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，ROS 損害表皮生長因子受體 （EGFR）-磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加。Jiang, QW 等[5]通過比較正常及糖尿病條件下角膜上皮細(xì)胞的愈合能力， 認(rèn)為糖尿病可以通過增加ROS和損傷Akt 信號(hào)來抑制小鼠和人類角膜上皮細(xì)胞的遷移和緊密連接， 且用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸（NAC）治療可顯著降低糖尿病角膜上皮細(xì)胞的ROS 產(chǎn)生，促使傷口愈合。

同時(shí)，MMPs 亦可能參與損傷角膜上皮， 作為降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的酶系統(tǒng)，它參與機(jī)體炎癥、傷口愈合、組織重建等一系列病理生理過程。 古麗努爾[6]等發(fā)現(xiàn)干眼患者血清中MMP-2 水平異常升高，它可以降解角膜上皮基底膜成分，促使角膜上皮損傷。有研究發(fā)現(xiàn)[7]：在DM 患者角膜內(nèi)的MMPs 的mRNA 表達(dá)增強(qiáng)。 為此，也不能排除MMPs 與糖尿病角膜上皮損傷存在關(guān)聯(lián)。但是，MMPs 異常只能說明眼表存在炎癥反應(yīng)， 但不能明確區(qū)別干眼與其他眼表疾病， 故MMPs 與糖尿病干眼的關(guān)系仍需進(jìn)一步深入研究。

此外，DM 患者角膜上皮病變或與蛋白質(zhì)非酶糖基化通路相關(guān)，糖基化終產(chǎn)物（AGEs）在基底膜（角膜上皮層組成部分）的細(xì)胞外基質(zhì)上沉積，造成膠原以及基質(zhì)變性，增加上皮與基底膜間的間隙，弱化角膜上皮的附著，且限制了它們的膨脹與遷移，從而減緩角膜上皮的修復(fù)[8]。 角膜上皮的完整性受損，愈合延遲，導(dǎo)致淚膜覆蓋不均，淚膜穩(wěn)定性降低。

1.1.2 角膜神經(jīng)病變 值得一提的是，T2DM 患者角膜知覺減退較正常人明顯。 在角膜共聚焦顯微鏡（CCM）下可發(fā)現(xiàn)其角膜神經(jīng)感覺層厚度及神經(jīng)纖維的形態(tài)發(fā)生變化。 Gao Y 等[9]發(fā)現(xiàn)T2DM 患者角膜上皮細(xì)胞密度降低及角膜神經(jīng)纖維變細(xì)、減少，角膜敏感性變鈍。 并且，這種變化與糖尿病的病程長短情況密切相關(guān)，尤其在增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（PDR）的患者中更為明顯。 即DM 病程越長，DR 病情越嚴(yán)重，則角膜知覺減退越明顯。 Ishibashi F 等[10]通過 CCM 觀察到 T2DM 患者角膜神經(jīng)纖維密度 （CNFD）、 角膜神經(jīng)纖維長度（CNFL）、角膜神經(jīng)分支密度（CNBD）均明顯下降，且在糖尿病性周圍神經(jīng)病變的患者中，CNFD 及CNFL 進(jìn)一步輕微降低。 而CNF 受損，可導(dǎo)致角膜敏感性減退，瞬目運(yùn)動(dòng)減少，從而促使眼表在缺乏淚膜保護(hù)的情況下，使角膜長期暴露在空氣中，進(jìn)而造成角膜上皮缺損。

同時(shí)，T2DM 患者角膜神經(jīng)病變與其病程及并發(fā)癥明顯相關(guān)， 所以一些病程長或伴有并發(fā)癥的糖尿病干眼患者的眼表刺激癥狀反而不明顯， 但其熒光素鈉染色情況較為嚴(yán)重， 這在一定程度上也不利于臨床對糖尿病性干眼患者做出及時(shí)而明確的診斷。 因而，在對糖尿病性干眼進(jìn)行積極防治的過程中， 如何更好的完善診斷標(biāo)準(zhǔn)，而更加有效的避免漏診、誤診，同樣也具有深入的研究價(jià)值。

1.2 結(jié)膜改變

1.2.1 結(jié)膜上皮損害 結(jié)膜上皮中的杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白層， 具有改善眼球表面親水性， 從而穩(wěn)定淚膜的作用。T2DM 患者結(jié)膜上皮損害主要表現(xiàn)在結(jié)膜上皮鱗狀細(xì)胞化生，杯狀細(xì)胞密度下降，導(dǎo)致黏蛋白分泌減少。Zhang C 等[11]通過印跡細(xì)胞學(xué)檢查比較結(jié)膜活檢組織，發(fā)現(xiàn)糖尿病干眼組的結(jié)膜鱗狀化生程度明顯高于非糖尿病干眼組及無干眼糖尿病組。曾忠玲等[12]同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的結(jié)膜杯狀細(xì)胞計(jì)數(shù)（73.74±59.41)個(gè)/mm2顯著少于非糖尿病患者（120.84±60.51）個(gè)/mm2，其結(jié)膜鱗狀化生程度也高于正常對照組。 劉芳[13]還認(rèn)為：T2DM患者的結(jié)膜損傷甚至早于角膜損傷。

1.2.2 結(jié)膜微循環(huán)障礙 結(jié)膜微循環(huán)障礙表現(xiàn)在結(jié)膜微血流速度減慢， 毛細(xì)血管基底膜增厚， 微血管形態(tài)扭曲、畸形，甚至閉塞，或形成微血管瘤。研究發(fā)現(xiàn)[14]T2DM患者結(jié)膜出現(xiàn)異常微血流、微血管管徑粗細(xì)不均、甚至毛細(xì)血管丟失等改變。 To WJ 等[15]同樣發(fā)現(xiàn)結(jié)膜微血管病變出現(xiàn)在DR 之前， 并提出結(jié)膜微血管病變作為DR早期預(yù)測及發(fā)展監(jiān)測的可實(shí)用性。 結(jié)膜微循環(huán)障礙造成角膜緣或穹隆部結(jié)膜血供不足，損傷角結(jié)膜上皮；結(jié)膜囊內(nèi)血管病變，高血糖的環(huán)境，加之細(xì)菌、內(nèi)毒素的作用，使得眼表炎癥發(fā)生幾率大大增加，均間接導(dǎo)致了干眼的發(fā)生。

1.2.3 結(jié)膜松弛 糖尿病性結(jié)膜松弛癥的發(fā)生亦可能是受到高血糖的影響。 高血糖可以激活細(xì)胞中無活性的醛糖還原酶 （AR）， 有活性的AR 增加了NADPH 的消耗，使還原性谷胱甘肽生成減少，組織的抗氧化能力下降，氧自由基清除率減低[16]，對結(jié)膜組織造成損傷。另一方面，實(shí)驗(yàn)研究還發(fā)現(xiàn)[17]，糖尿病兔球結(jié)膜組織中MMP-1、MMP-3、MMP-9 有較高的陽性表達(dá)， 作為 MMPs 的家族成員，它可破壞細(xì)胞的組織學(xué)屏障，引起結(jié)膜上皮的彈力纖維減少，結(jié)膜組織膠原變硬，脆性增加，彈性下降，導(dǎo)致了結(jié)膜松弛。 而松弛的球結(jié)膜影響了淚河形成，遮蓋了淚小點(diǎn)，引起淚液動(dòng)力學(xué)改變，及異物感、疼痛、溢淚、干澀等一系列眼部癥狀。

1.3 瞼板腺結(jié)構(gòu)和功能改變

瞼板腺分泌淚膜的脂質(zhì)層， 其具有維持淚膜穩(wěn)定的功能。 瞼板腺功能障礙影響了瞼板腺排脂，造成淚膜脂質(zhì)層異常，導(dǎo)致了蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼。 而現(xiàn)階段也存在多項(xiàng)研究[18-19]均充分顯示：T2DM 患者出現(xiàn)瞼板腺功能障礙的概率要高于非糖尿病患者。楊馨[20]通過瞼板腺檢查器發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的瞼板腺分泌能力遠(yuǎn)低于對照組，其瞼板腺缺失也更為明顯，二者變化皆與糖尿病病程顯著相關(guān)，即病程越長，瞼板腺分泌能力越差，瞼板腺缺失率更高。 于濤[7]在激光共聚焦顯微鏡下觀察到T2DM 患者的瞼板腺腺體出現(xiàn)扭曲、縮短和缺失，腺泡變形擴(kuò)張，脂質(zhì)堆積在瞼板腺開口及其中。 更有研究認(rèn)為高血糖還誘發(fā)了瞼緣炎癥， 間接造成瞼板腺開口阻塞，導(dǎo)致脂質(zhì)分泌減少[21]。

1.4 淚液改變

1.4.1 淚液量的減少 ①基礎(chǔ)淚液分泌減少； 持續(xù)性的高血糖環(huán)境，對眼表組織結(jié)構(gòu)造成的各種不利影響，包括促使淚腺的結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變， 造成淚液基礎(chǔ)分泌減少。 高糖通過蛋白質(zhì)非酶糖基化途徑使淚腺組織中的AGEs 及其受體含量增加，AGEs 結(jié)合其受體可以誘導(dǎo)炎癥因子如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等產(chǎn)生，并促使氧自由基增加，大量的氧自由基破壞淚腺細(xì)胞膜穩(wěn)定性， 激活細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路， 誘導(dǎo)淚腺細(xì)胞凋亡， 從而減少基礎(chǔ)淚液分泌量。②反射淚液分泌減少，有研究表明：T2DM 會(huì)引起角膜神經(jīng)病變[9-10]，導(dǎo)致角膜知覺減退，瞬目運(yùn)動(dòng)頻率減低，引起反射性淚液分泌減少，淚液蒸發(fā)加快，眼表清除率下降， 從而導(dǎo)致代謝產(chǎn)物及細(xì)菌等微生物聚積在角結(jié)膜，誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生。

1.4.2 淚液質(zhì)的改變 ①淚液炎癥反應(yīng)，目前，已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)： 糖尿病患者淚液中的細(xì)胞因子較常人明顯增加，Li B 等[22]通過對淚液蛋白光譜計(jì)數(shù)分析，認(rèn)為糖尿病增加了凋亡相關(guān)蛋白（如膜聯(lián)蛋白A1）、免疫和炎癥相關(guān)蛋白（如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶2 和簇集蛋白）及糖代謝相關(guān)蛋白（如載脂蛋白A-II）的表達(dá)。Rehman K[23]同樣發(fā)現(xiàn) IL-1β，IL-6，IL-8，TNF-α，TNF-β 等炎性因子在胰島素抵抗人群的血漿或淚液中表達(dá)增高。 而這些因子也已被證實(shí)與干眼的發(fā)生密切相關(guān)[24-25]。 王茜[26]也從光鏡下觀察到糖尿病小鼠的淚腺組織出現(xiàn)明顯的變性纖維化或炎性損傷， 這些淚液炎癥加重了糖尿病患者眼表功能的紊亂，進(jìn)一步促進(jìn)干眼的發(fā)生。 ②淚液滲透壓升高， 淚液滲透壓是干眼發(fā)病機(jī)制中的中心環(huán)節(jié)。 淚液滲透壓的升高通常是繼發(fā)于眼表結(jié)構(gòu)的改變，其影響因素包括淚膜穩(wěn)定性、淚膜脂質(zhì)層特性、瞬目頻率、眼表炎癥等。 瞬目運(yùn)動(dòng)減少，淚膜長時(shí)間暴露在空氣中， 蒸發(fā)加快以及糖尿病導(dǎo)致的結(jié)膜松弛影響了淚液排出，這些因素都可導(dǎo)致淚液滲透壓升高。 此外，淚液滲透壓與炎癥是一對惡性循環(huán)， 高糖促使眼表炎癥反應(yīng)明顯增加，導(dǎo)致淚液高滲，而淚液高滲狀態(tài)會(huì)使角膜上皮絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)上調(diào)， 誘發(fā)炎性反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，二者互為因果。Najafi L 等人[27]通過檢測了243 例DM 患者后發(fā)現(xiàn)：存在有27.7%的患者淚液滲透壓均顯示升高。楊柳等[28]測得糖尿病患者的淚液滲透壓為(313.25±6.93)mOsm/L，遠(yuǎn)高于正常淚液滲透壓。

2 小結(jié)

2 型糖尿病患者可因機(jī)體內(nèi)持續(xù)性的高血糖，不僅可以并發(fā)各種眼底病變， 同時(shí)也可并發(fā)各種眼表病變，從而對患者的生活質(zhì)量及健康狀況造成各種不利影響。

然而，目前對于糖尿病性干眼的發(fā)病機(jī)制、疾病演變過程中的認(rèn)識(shí)，依舊處于較為膚淺的層次。 糖尿病性干眼的治療也僅局限于改善患者的眼表不適，如眼干、眼痛、眼癢、異物感等，多滴用人工淚液，治標(biāo)不治本。若想從根本上治療糖尿病性干眼， 即如何通過有效途徑清除眼表糖基化終產(chǎn)物， 而減少各類炎癥因子的產(chǎn)生？ 以及如何改善組織細(xì)胞對糖的有效利用，避免糖基化終產(chǎn)物的形成？ 這都需要日后通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，進(jìn)行深入研究。

因此，對于糖尿病性干眼方面的研究，仍然存在巨大的研究空間和價(jià)值。 進(jìn)一步積極開展這方面的研究，也對提高患者的生活質(zhì)量，保護(hù)眼表健康，預(yù)測DR 的病情演變發(fā)展[15]等具有較大意義。