轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，促進 “減抗”行穩(wěn)致遠(yuǎn)

張鑫義 王孝武 王貴波 羅超應(yīng),* 鄭繼方,

（1四川省羌山農(nóng)牧科技股份有限公司，四川綿陽 621000；2中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蘭州畜牧與獸藥研究所/甘肅省中獸藥工程技術(shù)研究中心，甘肅蘭州 730050）

從2015年9月1日至2017年6月22日，原農(nóng)業(yè)部連續(xù)3次出臺抗生素“限/禁用”政策與計劃，從4種沙星類藥物的取締到硫酸粘桿菌素的禁用，再到《全國遏制動物源細(xì)菌耐藥行動計劃》，彰顯了政府解決畜牧業(yè)抗生素濫用問題的巨大決心[1]。2019年7月9日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部又發(fā)布第194號公告，規(guī)定自2020年1月1日起，退出除中藥外的所有促生長類藥物作為飼料添加劑。與此相協(xié)調(diào)，近年來多省市推進養(yǎng)殖業(yè)向“減抗”轉(zhuǎn)型的方向發(fā)展[2]。然而，無論是“減抗行動”還是中藥促生長飼料添加劑的發(fā)展，卻都并非很理想。究其原因是：其一，近年來我國獸用抗菌藥的總體使用量與每噸動物產(chǎn)品獸用抗菌藥使用量雖然整體呈下降趨勢，但2019年卻出現(xiàn)了反彈，2019年比2017年減少26.36%，但比2018年卻增加了3.79%[3]。其二，與此相應(yīng)的是，畜禽產(chǎn)品頻頻被通報抗生素殘留超標(biāo)[4,5]。其三，歐盟“減抗”一直以來都是全球的一面旗幟；而據(jù)報道，丹麥預(yù)防性飼料添加抗生素用量雖然從1996年的106噸/年降至2001年的0噸，但治療性抗生素使用量卻從每年的48噸上升到94噸，2004年達到112噸，2007年超過120噸，近幾年才沒有明顯增長[6]。有人給歐盟“減抗”總結(jié)出了12大教訓(xùn)，認(rèn)為用飼料或水中的其他物質(zhì)一對一地替代抗生素，實際上是不可能實現(xiàn)的[7]。其四，2012年6月1日原農(nóng)業(yè)部公告第1773號在《飼料原料目錄》中列入115種天然植物動物保健原料名單，2018年4月27日農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告第22號又將綠茶與迷迭香列入其中，使其品種達到117種，似乎是給獸用中藥的發(fā)展與使用增加了新途徑與新領(lǐng)域，但總體效果卻并不很理想。2009年我國獸用中藥年產(chǎn)值約為46.28億元，占全國獸藥總產(chǎn)值的23.62%；而2015—2019年獸用中藥市場規(guī)模（銷售額）依次為42.26億元、43.76億元、41.44億元、36.84億元與31.33億元，依次分別占全國獸藥總規(guī)模的10.22%（42.26/413.57）、 9.42% （43.76/464.5）、 8.76%（41.44/473.07）、 8.03% （36.84/568.97）、 7.11%（31.33/440.95）[8,9]，總體來說卻是處于下降的趨勢。筆者認(rèn)為，這與當(dāng)前傳統(tǒng)科學(xué)簡單化理念所造成的認(rèn)識誤區(qū)有直接關(guān)系，如果沒有認(rèn)識觀念的改變，就無法從根本上改變這一困局。故此不揣淺陋做一探討，以拋磚引玉。

1 抗生素濫用的簡單化認(rèn)識誤區(qū)及其不可替代性

抗生素從作用上可分為促生長抗生素（AGP）、治療用抗生素和離子載體類抗球蟲藥3類，目前最受關(guān)注的就是促生長抗生素。從抗生素促生長機制來看，無論是當(dāng)前的抗生素禁限還是替代，似乎都因為陷入了簡單化的認(rèn)識誤區(qū)而很難實現(xiàn)其目標(biāo)。⑴過去大量的飼用抗生素影響動物腸道微生物的研究，一般只在試驗期間取樣1次，普遍存在后期取樣次數(shù)偏少的現(xiàn)象。而采用在動物不同生長階段多次屠宰連續(xù)采樣的方法，對金霉素影響腸道微生物的研究結(jié)果表明，金霉素對大腸桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌可以產(chǎn)生明顯的抑制作用，但抑制作用并不是永久性的，且對不同細(xì)菌的抑制作用效果不同。對雙歧桿菌和乳酸桿菌的抑制作用較弱，且持續(xù)時間較短；對大腸桿菌的抑制作用較強，持續(xù)時間也較長。金霉素只對0～4周齡肉仔雞腸道中大腸桿菌產(chǎn)生明顯的抑制作用，且對肉仔雞生長前期的促生長作用比后期明顯。⑵飼用抗生素對各種腸道菌的影響并不都是抑制作用，還有促進與無影響。如飼用抗生素使大腸桿菌上升、下降和無效的變化次數(shù)比率分別為78%、17%和5%；使乳酸桿菌的變化比率分別為29%、53%和18%；使需氧菌總數(shù)的變化比率分別為45%、45%和10%；使厭氧菌總數(shù)的變化比率分別為18%、73%和9%。⑶相同劑量抗生素在不同的飼養(yǎng)環(huán)境中，促生長的作用效果不同，可能是因外界條件差異而引起動物機體內(nèi)部環(huán)境發(fā)生變化，從而影響了抗生素的促生長效果。⑷在無菌條件下，5周齡仔豬腸壁組織中幾乎沒有發(fā)現(xiàn)淋巴組織，而單獨用大腸桿菌攻毒10 d后，仔豬的內(nèi)腸壁組織結(jié)構(gòu)就與常規(guī)豬的相同，說明動物腸道中的微生物與宿主之間有一個相互適應(yīng)與促進的過程[10]。⑸抗生素促生長應(yīng)用與治療應(yīng)用的最大區(qū)別就在于前者的低劑量和持續(xù)使用，而有研究表明，亞致死濃度抗菌藥物會促進細(xì)菌入侵上皮細(xì)胞，增強對抗菌藥物的耐受性，使抗菌藥物與細(xì)菌之間形成“躲貓貓”；低水平抗菌藥物暴露可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞內(nèi)化的細(xì)菌在胞內(nèi)存活和滯留，致使內(nèi)化的細(xì)菌與細(xì)胞形成“特洛伊木馬”[11]。即由于巨大的簡單化認(rèn)識誤區(qū)，不僅使傳統(tǒng)的抗生素促生長應(yīng)用存在著嚴(yán)重的濫用與誤用，成為細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的最大成因；而且由于有效性的不確定，一方面使人們誤以為是由于劑量或時間不夠，誘導(dǎo)或迫使人們使用更大劑量或更長時間的藥物，造成了抗生素耐藥與濫用的惡性循環(huán)；另一方面，也使各種禁限抗生素措施很難持久執(zhí)行。因為一旦停止使用，不僅沒有了早期抗生素應(yīng)用經(jīng)驗所表明的對畜禽生長改善的5%～6%成績[12]，而且還會使畜禽疾病發(fā)生增多，治療性抗生素用量增加[6]。因此，認(rèn)為不能因為有濫用就否定一切應(yīng)用，因為其中的效益不僅不容忽視，而且從臨床實際情況來看，養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展仍離不開抗菌藥物[13]。

由于傳統(tǒng)科學(xué)簡單化認(rèn)識誤區(qū)所造成的抗生素濫用、病原耐藥與藥物殘留等問題，已經(jīng)形成了一個惡性循環(huán)，使其替代也是難以長久奏效。其一，具有抗生素作用的替代物的本質(zhì)還是抗生素，抗生素所具有的特點也不能完全免除。如青蒿素來源于中藥黃花蒿，因為替代已普遍產(chǎn)生耐藥性的傳統(tǒng)抗瘧藥奎寧等，拯救了千百萬人性命而獲得2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。然而，屠呦呦研究員在獲知自己獲得諾貝爾獎后，在接受記者采訪時卻擔(dān)憂道：用藥不規(guī)范會導(dǎo)致對青蒿素的耐藥，這個問題現(xiàn)在很難控制，希望大家重視[14]。其二，不具有抗生素作用的替代物不僅不能完全替代抗生素，而且也因作用不同而不應(yīng)該去替代，而應(yīng)該相互結(jié)合與補充，取長補短。如我國自20世紀(jì)50年代開始，就進行了大規(guī)模持續(xù)的抗菌抗病毒中藥的篩選工作，雖然已知有200多味中藥或其復(fù)方制劑具有抗菌抗病毒的作用；但其抗病原最小有效濃度（MIC）普遍太高，約為0.195～25.0 mg/mL，在臨床上幾乎無法達到而無法真正替代抗生素[15]。也許正是由于此，中醫(yī)溫病向來稱濕溫纏綿難愈，因濕邪重著粘膩；但諸如腸傷寒、鉤體病、波狀熱等濕溫類溫病，用特效抗生素治療多能迅速遏制病情，而傳統(tǒng)中醫(yī)療法的療效則甚為遜色[16]。相反，我國危重病急救醫(yī)學(xué)家王今達等將中醫(yī)學(xué)“四證四法”（活血化瘀法治療血瘀證、清熱解毒法治療毒熱證、扶正固本法治療急性虛證、通里攻下法治療腑氣不通證）與西藥抗感染相結(jié)合治療感染性多器官功能障礙綜合征，顯著地提高了臨床療效，降低了病死率，1982年被美國Science贊譽為“開拓中國危重病急救醫(yī)學(xué)新興學(xué)科的奠基人”[17,18]。因此筆者很是贊同沈建忠院士的觀點：養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展仍離不開抗菌藥物，直接替代抗菌作用是不可理解的[13,19]；并曾論述道，抗生素的根本出路在合理應(yīng)用，而其前提是轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念[20]。

2 轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，正確認(rèn)識與合理應(yīng)用抗生素

從以上的分析來看，無論是治療性還是促生長性抗生素的應(yīng)用，其效果都不僅僅只取決于抗生素與病原微生物的相互作用，還與機體、環(huán)境與時間等因素密切相關(guān)。因此，無論抗生素作用多么強大，最后殺滅和徹底清除微生物的還是機體健全的免疫功能；機體免疫功能狀態(tài)良好，抗生素選擇適當(dāng)，可迅速、徹底地殺滅病原微生物；而機體免疫功能低下，抗生素?zé)o論如何有用，也難以徹底殺滅并清除病原微生物等，臨床獸醫(yī)方面提出使用抗生素治療感染性疾病時，必須注意綜合治療，處理好抗生素、病原體與機體三者的相互關(guān)系，以使抗生素更好地發(fā)揮作用[21,22]。根據(jù)前述飼用抗生素的復(fù)雜影響效果，佟建明等[10]提出了“飼用抗生素、免疫系統(tǒng)和微生物三元平衡關(guān)系”的假說，認(rèn)為三者通過一定時間的相互影響，會逐漸建立一個三元平衡，且這個三元平衡影響著抗生素是否具有促生長作用。然而，臨床實際中影響抗生素作用的因素絕不止這3種，還有膿腫形成、抑制抗生素的物質(zhì)產(chǎn)生，或者在實驗室條件下沒有表現(xiàn)出來，但在動物活體中產(chǎn)生的毒素等；尤其是在臨床實際中，這些因素都是處于不斷的運動變化之中，使傳統(tǒng)科學(xué)“單因素線性分析與處理”很難對這些關(guān)系進行全面與準(zhǔn)確的認(rèn)識、把握與處理。這就像縱觀現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)發(fā)展史，從美國學(xué)者Engel的“生物—心理—社會醫(yī)學(xué)模式”到現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的“下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸”與“神經(jīng)、體液、免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說”乃至“系統(tǒng)生物學(xué)”等，雖然都是備受推崇，從理論上講似乎都很完善，但在臨床實踐中卻都難以深入而落到實處[23-25]。

與經(jīng)典科學(xué)不同，復(fù)雜性科學(xué)不僅強調(diào)要重視某一種物質(zhì)或因素本身的作用，也不忽視復(fù)雜系統(tǒng)中物質(zhì)或因素作用時的“初始條件”。即由于“初始條件”不同，復(fù)雜系統(tǒng)中某一種物質(zhì)或因素的作用會有很大的不同，而表現(xiàn)出明顯的“非線性作用特點”，從而對認(rèn)識、把握和處理該類問題提供一個新角度。如不僅抗生素的臨床療效要受機體免疫狀態(tài)、內(nèi)毒素形成與膿腫等因素的影響，而且還會受到藥物的過敏與耐受反應(yīng)、生物鐘現(xiàn)象及中藥與針灸的雙向調(diào)節(jié)作用等因素的影響，其實質(zhì)上就是由于機體條件等因素不同而表現(xiàn)出的“非線性作用特點”，在實際中不僅非常多見，而且不容忽視。經(jīng)典科學(xué)為了獲得一致結(jié)果，不惜對實驗條件進行愈來愈嚴(yán)格的人工控制，對臨床數(shù)據(jù)進行隨機大樣本統(tǒng)計分析處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一方面，愈來愈多的實驗研究結(jié)果在臨床實際中無法重復(fù)或?qū)崿F(xiàn)。如新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情初期，被媒體熱炒的瑞德西韋（Remdesivir）[26]與氯喹（Chloroquine）等抗病毒藥物的體外實驗室抗新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）效果非常好，EC90（90% maximal effective concentration，90%有效抑制病毒濃度）分別為1.76 μm（μmol/L）與6.90 μm（μmol/L），比中藥“連花清瘟”的效果要好很多，“蓮花清瘟”的IC50（50% inhibition concentration，半數(shù)有效抑制濃度）為411.2 μg/mL[27,28]。然而，臨床試驗結(jié)果卻表明，“連花清瘟”等中醫(yī)藥辨證施治對新冠肺炎（COVID-19）的有效率達90%以上，而瑞德西韋和氯喹的療效卻很小或根本沒有[29,30]。5 000例嚴(yán)重或危及生命的COVID-19患者采用恢復(fù)期血漿（抗體）治療，結(jié)果與嚴(yán)重感染的非治療對照相一致，即療效不明顯。在重癥患者中，炎癥和凝血問題可能比病毒復(fù)制更重要[31]。說明感染性疾病的發(fā)生并非完全是由病原微生物感染所致，還有機體及病理產(chǎn)物等其他因素的影響與作用；防治感染性疾病既非一定要通過殺滅病原微生物才能有效，也非殺滅了病原微生物就一定有效。即抗生素等抗病原微生物防治藥物與方法雖然是防治感染性疾病的非常重要的有效手段，但并非是全部，全盤肯定與否定既是不可能的，也是不可取的。另一方面，病原耐藥性與藥物臨床毒副反應(yīng)卻日趨多發(fā)與嚴(yán)重。如據(jù)統(tǒng)計，2001—2010年美國FDA共批準(zhǔn)了183種化學(xué)藥物和39種生物制劑，共計222種新藥，在平均11.7年的隨訪期內(nèi)（IQR，8.7～13.8年），發(fā)生了123起上市新藥安全性事件，其中3起撤銷藥物，61起警告與59起安全通報，共涉及71個新藥，占新藥總數(shù)32%；尤其是在生物制品等制劑中更為多發(fā)[32]。

中獸醫(yī)藥學(xué)辨證施治的本質(zhì)是對一種病理狀態(tài)的分析與處理，而由于病理狀態(tài)（證候）是一個多因素綜合作用的結(jié)果，不可能與某一種或幾種因素或組織器官發(fā)生固定的聯(lián)系，使得中獸醫(yī)藥學(xué)千百年來既沒有建立病原學(xué)等特異性病因診斷方法，也沒有篩選和開發(fā)出疫苗或抗生素類等特異性治療藥物，且大多是“非特異性”的調(diào)節(jié)，常常被認(rèn)為不科學(xué)而被忽視；但它可以通過對證候狀態(tài)的認(rèn)識與把握，把疾病發(fā)生過程中不斷變化的多因素相互作用轉(zhuǎn)化為許多個證候狀態(tài)的分析與處理，解決了臨床實際中各種因素不斷變化的“動”與研究分析需要對象相對要“靜”的矛盾，實現(xiàn)了對疾病發(fā)生及其防治中的“多因素綜合作用”規(guī)律——辨證施治規(guī)律的認(rèn)識、把握和處理。實現(xiàn)了在臨床上對復(fù)雜性科學(xué)強調(diào)的不忽視物質(zhì)或因素作用的“初始條件”的認(rèn)識與把握，從而使中獸醫(yī)藥學(xué)辨證施治與西獸醫(yī)藥學(xué)辨病治療盡管有很大的不同但卻具有很強的互補性；而且也使辨證與辨病相結(jié)合實現(xiàn)了復(fù)雜性科學(xué)所強調(diào)的既要重視某一種物質(zhì)或因素的作用，也不忽視它們作用時的“初始條件”，完善了臨床醫(yī)藥學(xué)認(rèn)識方法[33]。也就是為什么中西醫(yī)藥學(xué)辨證與辨病相結(jié)合不僅能夠彌補中醫(yī)藥學(xué)“有病無證可辨”與西醫(yī)藥學(xué)“有證無病可識”之不足，而且還顯著地提高和改善了抗生素等中西藥物的臨床療效。

在傳統(tǒng)科學(xué)“單因素線性分析與處理”的認(rèn)識理念與方法主導(dǎo)下，人們常常是重病輕證，以病解證或代證，將病證對號入座，將中西藥物互相代替，如將中獸醫(yī)藥學(xué)的溫（瘟）病與傳染病劃等號，用中藥代替抗生素等西藥。結(jié)果，不僅影響了中西獸醫(yī)藥的臨床療效，而且也極大地影響了中西獸醫(yī)藥學(xué)結(jié)合的進一步深入與發(fā)展[1 8]。因此，轉(zhuǎn)變科學(xué)觀念，重視當(dāng)前對抗生素的認(rèn)識與應(yīng)用誤區(qū)，以及中獸醫(yī)藥學(xué)的辨證施治在完善抗生素等西藥應(yīng)用方面的作用，促進抗生素合理應(yīng)用，走出抗生素單一禁限與替代的誤區(qū)，才是“減抗”行穩(wěn)致遠(yuǎn)的必由之路。

3 重視辨證與辨病相結(jié)合，促進 “減抗”行穩(wěn)致遠(yuǎn)

3.1 走出單一禁限與替代的誤區(qū)，通過合理應(yīng)用來 “減抗”

由于養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展仍離不開抗生素，簡單的禁限或替代都無法達到長久有效的“減抗”目的。此外，抗生素經(jīng)過一定的代謝可以在動物體內(nèi)消除或減少到安全范圍之內(nèi)，養(yǎng)殖不必做到完全“無抗”[19,20]，“減抗”應(yīng)該走出單一禁限或替代的誤區(qū)，應(yīng)該在嚴(yán)格執(zhí)行休藥期制度的前提下，通過合理應(yīng)用來減少疾病發(fā)生且降低抗生素的用量。根據(jù)抗生素的作用機制及其低劑量誘導(dǎo)病原耐藥性等特點，其應(yīng)用原則是該用時盡用與足量應(yīng)用，不該用時嚴(yán)格禁止，以最大程度地既利用抗生素防病治病與促生長的有限資源，又避免抗生素濫用而造成病原耐藥性和藥物殘留等問題的發(fā)生。如在畜禽特殊生長階段或疾病預(yù)警條件下，進行有針對性的抗球蟲或抗病菌藥物短期添加，不僅可以使畜禽安全度險，也有利于“減抗”的有效實施。

要轉(zhuǎn)變以往“感染性疾病發(fā)生是由病原微生物感染所致”的簡單化錯誤觀念，在不忽視病原微生物感染因素的同時，重視對非病原微生物學(xué)因素的認(rèn)識、把握和處理，就像中西獸醫(yī)藥學(xué)辨證與辨病相結(jié)合，以最大程度地提高與改善抗生素促生長及其防治感染性疾病的臨床效果。

3.2 重視辨證與辨病相結(jié)合，讓抗生素合理應(yīng)用有法可依

由于感染性疾病的發(fā)生與抗生素的作用，都涉及到多因素的影響，使傳統(tǒng)科學(xué)“單因素線性分析與處理”無法對其準(zhǔn)確認(rèn)識、把握與處理，應(yīng)該重視中西獸醫(yī)藥學(xué)辨證與辨病相結(jié)合，以實現(xiàn)復(fù)雜性科學(xué)所強調(diào)的既要重視某種物質(zhì)或因素本身的作用，也不忽視復(fù)雜系統(tǒng)中某一種物質(zhì)或因素作用時的“初始條件”；從而完善對感染性疾病發(fā)生與抗生素作用的認(rèn)識，使臨床實際中的感染性疾病防治與抗生素合理應(yīng)用有理可依[25]。

3.3 加強新觀念人才培養(yǎng)與培訓(xùn)，促進 “減抗”行穩(wěn)致遠(yuǎn)

臨床實踐中的感染性疾病發(fā)生機理與抗生素抗菌和促生長作用錯綜復(fù)雜，不僅給抗生素在促生長和感染性疾病防治等方面的應(yīng)用提出了更高的要求，而且更要我們克服傳統(tǒng)科學(xué)簡單化對抗生素認(rèn)識的慣性思維影響。因此，加強具有新觀念意識的人才培養(yǎng)與培訓(xùn)就顯得尤為重要。若沒有科學(xué)觀念的改變，就很難走出目前盛行的簡單禁抗限抗或替抗的誤區(qū)；而若沒有大批具有新觀念與新技術(shù)的綜合性臨床專家，就很難將抗生素合理應(yīng)用落到實處，“減抗”效果就自然難以持久。如歐盟“減抗”得出的12大教訓(xùn)表明，用飼料或水中的其他物質(zhì)一對一地替代抗生素是不可能實現(xiàn)的，“減抗”需要綜合措施。在沒有抗生素的情況下，必須重新建立農(nóng)場動物的新飼養(yǎng)模式，必須改善農(nóng)場動物的健康狀況、不惜代價提高畜禽免疫力；必須聘用合格的營養(yǎng)師，對飼料配方做相應(yīng)調(diào)整；農(nóng)場人員必須接受再教育，獸醫(yī)必須有第一話語權(quán)，以保證生產(chǎn)[7]。