年齡相關(guān)性黃斑變性患者色素上皮形態(tài)與最佳矯正視力的關(guān)系研究進(jìn)展△

胡夢燕 邵毅 裴重剛

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是世界上老年人視力不可逆損害的重要原因[1-2]，臨床上表型包括兩類：(1)萎縮性，即非新生血管性AMD；(2)滲出性，即新生血管性AMD(nAMD)。而色素上皮脫離(PED)是nAMD眼部常見的病變之一[3-4]，定義為視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)與Bruch膜的解剖分離，由此形成的RPE下間隙可能含有漿液滲出物、血液、纖維血管組織或玻璃疣樣物質(zhì)等[5-6]。PED的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。有關(guān)AMD而提出的PED形成機(jī)制包括脈絡(luò)膜新生血管(CNV)通過Bruch膜進(jìn)入RPE下的空間，并伴有繼發(fā)性液體或血液外滲[7-8]。臨床上PED的形態(tài)可能因其形狀、大小和內(nèi)容特征而有所不同，例如在息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(PCV)中常見到尖尖的尖峰[9-10]。就其形狀而言，PED可以是圓頂狀、淺而不規(guī)則的、多小葉狀或尖尖的，其中一些特征與特定的臨床亞型有關(guān)[11-12]。本文主要對AMD患者色素上皮形態(tài)與最佳矯正視力(BCVA)之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 主要輔助測量及診斷技術(shù)

影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步提供了影像學(xué)特征作為預(yù)測AMD患者治療結(jié)果的潛在生物學(xué)標(biāo)志物的機(jī)會(huì)[13]。熒光素眼底血管造影(FFA)檢查是診斷nAMD中PED的重要手段，在FFA上，漿液性PED表現(xiàn)出均勻地池化，熒光形態(tài)和亮度隨著時(shí)間的進(jìn)展越來越大、越來越強(qiáng)，熒光素聚集在視網(wǎng)膜感光層下與RPE層下。纖維血管性PED顯示早期點(diǎn)狀或顆粒狀不規(guī)則熒光伴進(jìn)展性晚期滲漏，合并有不規(guī)則的RPE隆起時(shí)，在立體視圖下能更好地觀察到。對于nAMD，F(xiàn)FA不僅能顯示CNV,而且可區(qū)分CNV類型，典型的CNV早期即可出現(xiàn)花邊狀邊界清的血管形態(tài)，隨即出現(xiàn)熒光素滲漏邊界不清的強(qiáng)熒光灶；隱匿性CNV則在FFA晚期出現(xiàn)熒光素滲漏，呈邊界不清斑點(diǎn)。

OCT的廣泛應(yīng)用，特別是譜域OCT (SD-OCT)，使人們能夠在每次就診時(shí)快速、非侵入性地評估PED，提供高分辨率的橫斷面圖像[14-15]。發(fā)生PED時(shí)，RPE和Bruch膜之間的空間可能會(huì)因?yàn)镻ED的程度在OCT上表現(xiàn)出不同的反射強(qiáng)度。PED局部的高反射成分代表纖維蛋白滲出、出血或纖維血管增生，這表明活躍的新生血管形成，而低反射部分則反映液體滲出。有研究表明，經(jīng)過處理后，PED含量的反射率也發(fā)生了變化，具有明顯低反射率的PED對VEGF抑制劑的反應(yīng)比高反射強(qiáng)度的PED更明顯[16-18]，大多數(shù)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)和事后分析都使用了時(shí)域OCT (TD-OCT)設(shè)備，在這些研究中，PED定義為：RPE反光帶的病灶高度在光學(xué)測量上基底寬度超過了400 μm且高度超過75 μm，或者RPE反光帶表面到脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層表面的高度超過200 μm。

2 PED形態(tài)學(xué)結(jié)果與視力

PED是許多脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病的一個(gè)特征，有研究表明30%～80%AMD患者都存在PED，如果不進(jìn)行治療，約50%新診斷的PED患者在確診后的 1年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)明顯的視力下降3行以上，同時(shí)，也經(jīng)常觀察到RPE下液體比視網(wǎng)膜液和視網(wǎng)膜下積液(SRF)存在更久，在VIEW研究中，80.1%眼在基線時(shí)就會(huì)有PED，但最終被吸收的只有38%[19]。因此，PED是AMD進(jìn)展和預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志物。PED的形態(tài)也各不相同，就PED而言，大的PED也有更大的RPE撕裂風(fēng)險(xiǎn)。由此造成的RPE撕裂通常會(huì)伴有嚴(yán)重的出血和視力喪失[11]。

過去，許多針對nAMD VEGF抑制劑的大規(guī)模試驗(yàn)都排除了占主要地位的PED眼。許多后續(xù)研究調(diào)查了nAMD中PED與視力之間的關(guān)系，但報(bào)道的結(jié)果并不一致[19-26]。目前,隨著成像技術(shù)的進(jìn)步,不僅可以評估PED的存在與否,還可以評估PED詳細(xì)的定量參數(shù)，如高度、范圍、最大線性直徑,區(qū)域、體積和RPE下的反射率;然而,不同的研究報(bào)道的結(jié)果仍不一致。因?yàn)槎鄶?shù)認(rèn)為患有PED和nAMD的眼中，解剖和功能改善之間沒有明顯的相關(guān)性，大部分治療的重點(diǎn)是提高視力，而不是PED的分辨率，因此，PED對視力的影響仍存在爭議。在此基礎(chǔ)上，本文對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面的回顧，以評估PED與視力的關(guān)系。

2.1 PED比SRF和視網(wǎng)膜內(nèi)液更難以治愈與視網(wǎng)膜內(nèi)液和SRF不同的是，盡管使用抗VEGF抑制劑治療，PED仍然存在。無論是在治療12周還是52周之后，PED治療效果低于視網(wǎng)膜囊樣水腫(IRC)和SRF，即色素上皮下液體存在更頑固[19]。研究表明，基線的PED存在可能對BCVA有小的負(fù)面影響。Waldstein等[20,26]對1815例nAMD患者進(jìn)行了長達(dá)96周的跟蹤調(diào)查，與基線時(shí)及治療第12周和第52周未存在PED的患者相比，基線存在PED的患者平均BCVA更好。

2.2 PED在合并IRC和SRF的情況下對治療反應(yīng)不佳Schmidt-Erfurth等[19]報(bào)道了1240例nAMD患者隨訪超過96周,發(fā)現(xiàn)在12周和52周視力顯著降低(P=0.015、0.028)，這與固定的給藥方案下基線時(shí)存在PED有關(guān)；從52周到96周，患者從固定給藥方案轉(zhuǎn)移到減少治療強(qiáng)度的可變給藥PRN方案。其他形態(tài)學(xué)組(如有視網(wǎng)膜內(nèi)囊樣水腫和SRF組)的BCVA保持穩(wěn)定，而基線為PED組(有或沒有視網(wǎng)膜內(nèi)囊腫組)則顯示BCVA惡化。在PRN治療階段，單是PED就造成了視力損傷，再加上SRF的存在，進(jìn)一步增加視力損失。他們假設(shè)，在PRN治療方案下，PED將發(fā)展為RPE下CNV復(fù)合體的再激活和滲出，導(dǎo)致長期視力喪失。

另外，有研究顯示，在治療的早期沒有存在和視力之間的顯著關(guān)系[22,26],他們發(fā)現(xiàn)在治療第52周時(shí)，RPE下液體與BCVA無顯著相關(guān)性(P=0.40),而第104周時(shí)，中央凹存在色素上皮下液患者視力優(yōu)于中央凹外色素上皮下液患者視力(P=0.048)。這些研究是唯一直接比較雷尼珠單抗治療AMD方案對中央凹下繼發(fā)CNV患者月度和季度治療的研究，患者隨機(jī)接受玻璃體內(nèi)注射雷尼珠單抗0.3 mg每季度、0.5 mg 每季度或0.3 mg每月連續(xù)3個(gè)月的負(fù)荷期后的9個(gè)月；Simader等[22]對353例患者進(jìn)行了12個(gè)月以上的隨訪，發(fā)現(xiàn)所有治療組患者BCVA均有顯著改善,僅在基線和隨訪期間，PED對BCVA水平有顯著的負(fù)面影響，且在合并了IRC和SRF的情況下。這一結(jié)果補(bǔ)充發(fā)現(xiàn)了在視力喪失之前PED可能伴隨著視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變，而基線時(shí)存在PED與最終視覺結(jié)果之間沒有顯著的關(guān)系，對BCVA可能有負(fù)面影響。

而在一些回顧性分析中,基線存在PED與較差的BCVA顯著相關(guān);并且是在校正年齡、性別和基線BCVA后(P=0.022)。換句話說，PED對BCVA的負(fù)面影響?yīng)毩⒂谄渌蛩?，這與VIEW和EXCITE研究的事后分析形成對比，在這些研究中，PED僅在與IRC或SRF結(jié)合時(shí)才與視力不良相關(guān)[27-28]。

3 PED的定量形態(tài)參數(shù)

許多研究小組除了研究其存在或不存在的影響外，還試圖評估OCT上PED的定量形態(tài)參數(shù)[11,19,29]。希望PED形態(tài)學(xué)的定量指標(biāo)可以提供VEGF抑制劑治療后PED進(jìn)展的更詳細(xì)的特征，并允許對視覺結(jié)果影響的定量。

研究表明，盡管由于PED高度和治療劑量的原因使其在解剖學(xué)反應(yīng)上存在差異[第24個(gè)月PED高度的平均變化相對于基線為-191.1 μm(2.0 mg/月)和-201.6 μm(2.0 mg PRN)、155.9 μm (0.5 mg/月)和-165.8 μm (0.5 mg PRN)]，但在第24個(gè)月治療的視覺結(jié)果沒有觀察到顯著差異，這意味著視覺的獲得可能不需要PED形成的液體完全被吸收。另一個(gè)12個(gè)月的研究也表明，2.0 mg組和0.5 mg組的視力提高相似，12個(gè)月時(shí)分別增加了4.8個(gè)字母數(shù)和4.3個(gè)字母數(shù)，但是在PED形態(tài)學(xué)方面沒有顯著區(qū)別，PED的最大線性直徑從4081.65 μm降到3116.28 μm，PED 面積從10.42 mm2到 6.40 mm2, PED 高度從 425.53 μm到208.45 μm。這也從一方面說明PED形態(tài)與BCVA的關(guān)聯(lián)性小。但PED過高會(huì)導(dǎo)致有害的視力喪失，因?yàn)檫^高的PED會(huì)導(dǎo)致RPE撕裂。研究表明，在VEGF抑制劑治療后，基線時(shí)PED高度大于550 μm是增加RPE撕裂風(fēng)險(xiǎn)的典型閾值；此外，AMD合并PED的RPE增生時(shí)可在OCTA上表現(xiàn)為新生血管，是一種偽影[30]。為了避免誤診和不必要的治療，在解釋OCTA圖像時(shí)應(yīng)考慮這種與RPE增生相關(guān)的圖像偽影。

4 總結(jié)

隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，我們有可能研究nAMD患者眼部的影像學(xué)生物學(xué)標(biāo)志物，并確定它們在預(yù)測治療結(jié)果中的價(jià)值，如PED的存在。PED的存在對視力似乎只有很小的負(fù)面影響。事實(shí)上，有PED眼可能比無PED眼視力稍好一些，盡管PED的存在與超過隨訪周期導(dǎo)致的視力輕微下降有關(guān)，但PED的存在也可能表明需要更常規(guī)的再治療。對于PED的高度、寬度、面積和體積等定量形態(tài)參數(shù)對視覺結(jié)果有直接影響，目前還沒有明確的共識，在解剖學(xué)和功能改變之間缺乏重要的聯(lián)系可能是因?yàn)镻ED并不總是破壞光感受器-RPE之間的轉(zhuǎn)導(dǎo)。這也與我們的臨床實(shí)踐相一致，因?yàn)镽PE下液體滲出導(dǎo)致PED通常不包括在治療的考慮之中。PRN治療方案下，PED將發(fā)展為RPE下CNV復(fù)合體的再激活和滲出，導(dǎo)致長期視力喪失。因此，對于nAMD患者，PEF的形態(tài)與BCVA之間存在關(guān)聯(lián)，對于PED形態(tài)參數(shù)的精確測量將有助于判斷疾病預(yù)后及指導(dǎo)治療。