維生素D缺乏與干眼關系的研究進展△

張麗娟 梁榮斌 邵毅

干眼是以淚膜不穩(wěn)定為特征的一種眼表多因素疾病，并伴隨眼部癥狀，其中淚膜不穩(wěn)定和高滲、眼表炎癥和損傷、神經(jīng)感覺異常發(fā)揮病因作用[1]。干眼是一種慢性炎癥性疾病，是眼表免疫穩(wěn)態(tài)失衡的結果[2-5],其常見的癥狀有干澀感、異物感、灼燒感、畏光、視物模糊和視疲勞，嚴重影響患者的生活質量，這一具有重大經(jīng)濟負擔的公共衛(wèi)生問題已不容忽視。維生素D不僅有維持骨骼健康和鈣磷代謝的作用，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可能導致干眼，加重眼部不適癥狀[8-11]。本文將重點圍繞干眼與維生素D缺乏之間的關系進行綜述。

1 干眼

干眼全球患病率為5%～50%，中國成年人的患病率約21%，其中女性的患病率高于男性[12-14]。其常見的癥狀有干澀感、異物感、灼燒感、畏光、視物模糊、視疲勞和眼部疼痛，這些不適癥狀影響患者的日常生活及工作，降低患者的生活質量，長此以往甚至會產(chǎn)生抑郁癥等心理問題。可見，干眼是一個具有重大經(jīng)濟負擔的公共衛(wèi)生問題。大多數(shù)研究報道的干眼相關的角膜癥狀源于神經(jīng)性疼痛[15]。干眼有時被認為是一種感覺神經(jīng)病，由三叉神經(jīng)眼支周圍的角膜神經(jīng)纖維反復刺激引起[3]。受損的神經(jīng)和組織可能通過釋放炎癥介質(如神經(jīng)肽、促炎細胞因子、神經(jīng)節(jié)苷脂特異性抗體和浸潤性炎癥細胞)過度刺激疼痛纖維，最終導致中樞敏感化[3]。輕度的干眼不影響或輕度影響視力，晚期可出現(xiàn)角膜緣上皮細胞功能障礙，角膜變薄、潰瘍甚至穿孔，也可形成角膜瘢痕嚴重影響視力。

干眼分為水液缺乏型干眼(ATD)和蒸發(fā)過強型干眼(EDE),根據(jù)發(fā)病原因又可分為Sj?gren綜合征(SS)所致干眼(SS-ATD)及非SS-ATD[1]，還可根據(jù)嚴重程度分為輕度、中度及重度干眼[2]。其危險因素包括女性、高齡、某些系統(tǒng)性疾病(如關節(jié)炎、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、SS等)、使用某些藥物(如抗組胺滴眼液、利尿劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、治療十二指腸潰瘍的藥物和治療消化問題的藥物)、眼科手術和瞼板腺功能障礙(MGD)[12-13]。干眼的病因繁多，由淚腺、眼球表面(角膜、結膜和瞼板腺)、眼瞼以及連接它們的感覺與運動神經(jīng)構成了一個完整的功能單位，這一功能單位中任何因素發(fā)生改變，都可導致干眼。

干眼是一種慢性炎癥性疾病，是眼表免疫穩(wěn)態(tài)失衡的結果[2-5]。其常見的機制包括慢性炎癥、神經(jīng)功能受損、淚液分泌改變、角膜和結膜上皮損傷伴鱗狀化生、上皮屏障破壞和杯狀細胞密度降低。主要發(fā)病機制是眼表蒸發(fā)性水分流失導致組織高滲性損傷。其中淚液高滲和淚膜不穩(wěn)定是干眼的關鍵驅動因素。對人類疾病和動物模型的研究表明，淚液高滲狀態(tài)可直接損傷眼表上皮，或通過誘導炎癥間接地損傷眼表上皮及淚腺，由此出現(xiàn)眼表濕潤度降低導致早期淚膜破裂，其結果是眼表損傷和炎癥的惡性循環(huán)[10,16]。眼表組織病變表現(xiàn)為上皮細胞病變、淋巴管再生和神經(jīng)病變。

2 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，有維生素D2和維生素D3兩種形式。維生素D3(膽鈣醇)是由7-脫氫膽固醇在皮膚表皮層產(chǎn)生的。維生素D2(麥角鈣化醇)是通過紫外線照射植物和真菌中的麥角甾醇而產(chǎn)生的。維生素D在皮膚中產(chǎn)生或隨食物攝取，在循環(huán)中它與血清維生素D結合蛋白(DBP)結合，到達儲存部位(主要是脂肪和肌肉)和其他組織，特別是肝臟，在那里它通過肝微粒體25-羥化酶的作用被轉化為25-羥基維生素D3[25(OH)D3]，25(OH)D3是維生素D的主要循環(huán)形式[17]。25(OH)D3在近端腎小管上皮細胞中被線粒體1α-羥化酶進一步羥化，形成活性維生素D代謝物1，25(OH)2D3(骨化三醇)[17]。腎臟產(chǎn)生的1，25(OH)2D3作為激素，經(jīng)血液運輸至靶器官發(fā)揮作用，參與鈣和骨骼穩(wěn)態(tài)的控制[17]。

維生素D除了維持骨骼健康和鈣磷代謝的作用，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6-7]。1,25(OH)2D3與其他類固醇激素相似，在靶細胞內(nèi)與特異的核受體結合，通過核維生素D受體(VDR)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)先天免疫和適應性免疫中各種基因的表達。有研究發(fā)現(xiàn)，幾乎全部的免疫系統(tǒng)細胞都有維生素D受體表達[18-19]。15個基因(ACVRL1、cAMP、CD14、CD93、CEBPB、FN1、MAPK13、NINJ1、LILRB4、LRRC25、SEMA6B、SRGN、THBD、THEMIS2和TREM1)被確定為維生素D在天然免疫和獲得性免疫中作用的主要中介基因，并根據(jù)不同的基因調(diào)控情景發(fā)揮了它們各自的功能[18]。1,25(OH)2D3和VDR結合可以通過JAK/STAT途徑抑制Th1細胞分化和細胞因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應[20]。Dankers等[21]研究證實了促炎性IL-17A產(chǎn)生記憶的CCR6+Th細胞在經(jīng)1,25(OH)2D3處理后獲得調(diào)節(jié)特性，這個過程可以使自身免疫性疾病中促炎和抗炎介質之間的平衡正常化,即有可能將人類記憶Th細胞的致病性特征重置為具有調(diào)節(jié)能力的非致病性細胞。1，25(OH)2D3是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其在炎癥部位的水平可能對啟動免疫反應有重要影響。我們知道維生素D具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性，而干眼是一種自身免疫和炎癥狀態(tài)，因此維生素D缺乏可能導致干眼。近年也有研究證實維生素D缺乏可以導致干眼[10,22]。

3 干眼與維生素D

干眼常用的檢查方法主要是Schirmer試驗(包括Schirmer I試驗和Schirmer Ⅱ試驗)和淚膜破裂時間試驗(TBUT)。Schirmer I試驗檢測淚液的基礎分泌量，Schirmer Ⅱ試驗檢測淚液的反射分泌量，TBUT主要反映淚膜穩(wěn)定性。血清25(OH)D水平是反映血清維生素D水平的最佳標記物。維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D低于20 μg·L-1。Lee等[8]進行了一項研究，選取了74例(74眼)原發(fā)性SS患者，分析患者血清維生素D水平與干眼參數(shù)[包括TBUT、Schirmer I值、角膜染色評分、結膜染色評分和眼表疾病指數(shù)(OSDI)]的關系，結果顯示，血清25(OH)D3水平與角膜染色積分和結膜染色積分均呈顯著負相關，TBUT和Schirmer I值與血清25(OH)D3水平均呈顯著正相關，眼表疾病指數(shù)與血清25(OH)D3水平無明顯相關性，表明血清維生素D水平可能與原發(fā)性SS干眼嚴重程度有關。另一項研究表明，維生素D缺乏降低了TBUT和Schirmer測試值，并且可能與非SS的干眼癥狀有關[9]。多項研究表明，維生素D缺乏與淚液生成減少和干眼癥狀的加重有關[8-10,22]。

角膜上皮、晶狀體、睫狀體和視網(wǎng)膜色素上皮以及角膜內(nèi)皮、神經(jīng)節(jié)細胞層和視網(wǎng)膜感光細胞中都存在VDR[19]。Yin等[23]證實，角膜上皮細胞含有VDR和1-羥化酶mRNA，房水和玻璃體中都有較高的維生素D代謝物濃度。25(OH)D3和1，25(OH)2D3可通過上調(diào)緊密連接蛋白occludin和ZO-1來增強角膜上皮屏障功能[23]。VDR缺乏小鼠的杯狀細胞內(nèi)黏蛋白含量低于對照組，證實維生素D在黏蛋白包裝中起著重要作用,這表明維生素D在保護眼表淚膜方面有重要作用[24]。

Dikci等[10]研究證實，血清維生素D缺乏可導致結膜鱗狀化生和眼表杯狀細胞丟失，從而降低淚膜質量和眼表的潤濕性，進而導致干眼。在慢性干眼患者中，維生素D缺乏加重眼部炎癥反應，導致角膜上皮輪廓改變、Bowman層損傷、樹突狀細胞募集和基底下神經(jīng)叢特征改變[11]。角膜樹突狀細胞密度的增加及其對基底下神經(jīng)叢特征的潛在影響可能與EDE癥狀的嚴重程度有關。此外，維生素D缺乏可直接影響神經(jīng)纖維的傷害性感受和(或)間接地通過對樹突狀細胞激活、遷移和炎癥反應的負調(diào)控缺乏,從而導致眼痛、異物感、燒灼感等嚴重癥狀[15]。

淚液高滲和淚膜不穩(wěn)定是干眼的關鍵驅動因素。Kizilgul等[25]證實，維生素D替代可以改善由眼表炎癥引起的淚液高滲。維生素D對淚腺有強大的抗炎、抗氧化和輻射防護作用[26]。目前的研究表明，骨化三醇可以抑制高滲應激(HS)誘導的細胞炎癥的啟動階段，突出了其在早期預防和減輕干眼相關角膜炎癥的潛力[27],提示骨化三醇可能是治療干眼的潛在藥物[28]。補充維生素D可通過直接提高血清維生素D水平，改善干眼癥狀、淚液質量和眼表狀況[22]。還可以通過提高干眼病患者局部滴用人工淚液的療效，間接改善癥狀[29]。

但是，有一些研究證實血清維生素D水平與干眼之間無關聯(lián)。Jeon等[30]對740例志愿者進行研究分析，結果表明，維生素D與干眼之間無關聯(lián)。同樣地，另一項研究在調(diào)整了年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、酗酒、曝曬時間和眼科手術史等潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)低血清25(OH)D水平與干眼風險增加之間沒有統(tǒng)計學意義上的相關性[31]。同樣是對血清維生素D和干眼進行分析，這些研究卻得出截然不同的結論，可能是因為不同研究干眼類型和嚴重程度不同，測定血清25(OH)D水平的方法也不同(如化學發(fā)光免疫法、液相色譜法、酶聯(lián)免疫吸附法和放射免疫法)導致的。

4 總結

維生素D具有免疫調(diào)節(jié)特性和抗炎作用，而干眼是一種自身免疫和炎癥性疾病，因此，維生素D缺乏可能導致干眼。維生素D缺乏可能會加重干眼的不適癥狀、減少淚液生成和降低淚膜穩(wěn)定性。補充維生素D是一種潛在的干眼治療策略。補充維生素D提高了血清維生素D水平，可以改善干眼癥狀、淚液質量和眼表狀況，也可以作為干眼患者的輔助用藥，提高局部人工淚液的療效從而改善癥狀。但有一些研究在調(diào)整了潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與干眼無顯著相關[32]。造成這種差異的原因可能是不同研究之間干眼類型和嚴重程度不同，測定血清25(OH)D水平的方法也不同導致的。因此，維生素D影響干眼的具體病理生理機制還有待進一步研究。