維生素D缺乏與干眼關(guān)系的研究進(jìn)展△

張麗娟 梁榮斌 邵毅

干眼是以淚膜不穩(wěn)定為特征的一種眼表多因素疾病，并伴隨眼部癥狀，其中淚膜不穩(wěn)定和高滲、眼表炎癥和損傷、神經(jīng)感覺異常發(fā)揮病因作用[1]。干眼是一種慢性炎癥性疾病，是眼表免疫穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)果[2-5],其常見的癥狀有干澀感、異物感、灼燒感、畏光、視物模糊和視疲勞，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，這一具有重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問題已不容忽視。維生素D不僅有維持骨骼健康和鈣磷代謝的作用，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可能導(dǎo)致干眼，加重眼部不適癥狀[8-11]。本文將重點(diǎn)圍繞干眼與維生素D缺乏之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 干眼

干眼全球患病率為5%～50%，中國成年人的患病率約21%，其中女性的患病率高于男性[12-14]。其常見的癥狀有干澀感、異物感、灼燒感、畏光、視物模糊、視疲勞和眼部疼痛，這些不適癥狀影響患者的日常生活及工作，降低患者的生活質(zhì)量，長(zhǎng)此以往甚至?xí)a(chǎn)生抑郁癥等心理問題?？梢姡裳凼且粋€(gè)具有重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的公共衛(wèi)生問題。大多數(shù)研究報(bào)道的干眼相關(guān)的角膜癥狀源于神經(jīng)性疼痛[15]。干眼有時(shí)被認(rèn)為是一種感覺神經(jīng)病，由三叉神經(jīng)眼支周圍的角膜神經(jīng)纖維反復(fù)刺激引起[3]。受損的神經(jīng)和組織可能通過釋放炎癥介質(zhì)(如神經(jīng)肽、促炎細(xì)胞因子、神經(jīng)節(jié)苷脂特異性抗體和浸潤性炎癥細(xì)胞)過度刺激疼痛纖維，最終導(dǎo)致中樞敏感化[3]。輕度的干眼不影響或輕度影響視力，晚期可出現(xiàn)角膜緣上皮細(xì)胞功能障礙，角膜變薄、潰瘍甚至穿孔，也可形成角膜瘢痕嚴(yán)重影響視力。

干眼分為水液缺乏型干眼(ATD)和蒸發(fā)過強(qiáng)型干眼(EDE),根據(jù)發(fā)病原因又可分為Sj?gren綜合征(SS)所致干眼(SS-ATD)及非SS-ATD[1]，還可根據(jù)嚴(yán)重程度分為輕度、中度及重度干眼[2]。其危險(xiǎn)因素包括女性、高齡、某些系統(tǒng)性疾病(如關(guān)節(jié)炎、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、SS等)、使用某些藥物(如抗組胺滴眼液、利尿劑、安眠藥、鎮(zhèn)靜劑、治療十二指腸潰瘍的藥物和治療消化問題的藥物)、眼科手術(shù)和瞼板腺功能障礙(MGD)[12-13]。干眼的病因繁多，由淚腺、眼球表面(角膜、結(jié)膜和瞼板腺)、眼瞼以及連接它們的感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)構(gòu)成了一個(gè)完整的功能單位，這一功能單位中任何因素發(fā)生改變，都可導(dǎo)致干眼。

干眼是一種慢性炎癥性疾病，是眼表免疫穩(wěn)態(tài)失衡的結(jié)果[2-5]。其常見的機(jī)制包括慢性炎癥、神經(jīng)功能受損、淚液分泌改變、角膜和結(jié)膜上皮損傷伴鱗狀化生、上皮屏障破壞和杯狀細(xì)胞密度降低。主要發(fā)病機(jī)制是眼表蒸發(fā)性水分流失導(dǎo)致組織高滲性損傷。其中淚液高滲和淚膜不穩(wěn)定是干眼的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。對(duì)人類疾病和動(dòng)物模型的研究表明，淚液高滲狀態(tài)可直接損傷眼表上皮，或通過誘導(dǎo)炎癥間接地?fù)p傷眼表上皮及淚腺，由此出現(xiàn)眼表濕潤度降低導(dǎo)致早期淚膜破裂，其結(jié)果是眼表損傷和炎癥的惡性循環(huán)[10,16]。眼表組織病變表現(xiàn)為上皮細(xì)胞病變、淋巴管再生和神經(jīng)病變。

2 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，有維生素D2和維生素D3兩種形式。維生素D3(膽鈣醇)是由7-脫氫膽固醇在皮膚表皮層產(chǎn)生的。維生素D2(麥角鈣化醇)是通過紫外線照射植物和真菌中的麥角甾醇而產(chǎn)生的。維生素D在皮膚中產(chǎn)生或隨食物攝取，在循環(huán)中它與血清維生素D結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合，到達(dá)儲(chǔ)存部位(主要是脂肪和肌肉)和其他組織，特別是肝臟，在那里它通過肝微粒體25-羥化酶的作用被轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D3[25(OH)D3]，25(OH)D3是維生素D的主要循環(huán)形式[17]。25(OH)D3在近端腎小管上皮細(xì)胞中被線粒體1α-羥化酶進(jìn)一步羥化，形成活性維生素D代謝物1，25(OH)2D3(骨化三醇)[17]。腎臟產(chǎn)生的1，25(OH)2D3作為激素，經(jīng)血液運(yùn)輸至靶器官發(fā)揮作用，參與鈣和骨骼穩(wěn)態(tài)的控制[17]。

維生素D除了維持骨骼健康和鈣磷代謝的作用，還具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用[6-7]。1,25(OH)2D3與其他類固醇激素相似，在靶細(xì)胞內(nèi)與特異的核受體結(jié)合，通過核維生素D受體(VDR)發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)先天免疫和適應(yīng)性免疫中各種基因的表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)，幾乎全部的免疫系統(tǒng)細(xì)胞都有維生素D受體表達(dá)[18-19]。15個(gè)基因(ACVRL1、cAMP、CD14、CD93、CEBPB、FN1、MAPK13、NINJ1、LILRB4、LRRC25、SEMA6B、SRGN、THBD、THEMIS2和TREM1)被確定為維生素D在天然免疫和獲得性免疫中作用的主要中介基因，并根據(jù)不同的基因調(diào)控情景發(fā)揮了它們各自的功能[18]。1,25(OH)2D3和VDR結(jié)合可以通過JAK/STAT途徑抑制Th1細(xì)胞分化和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)[20]。Dankers等[21]研究證實(shí)了促炎性IL-17A產(chǎn)生記憶的CCR6+Th細(xì)胞在經(jīng)1,25(OH)2D3處理后獲得調(diào)節(jié)特性，這個(gè)過程可以使自身免疫性疾病中促炎和抗炎介質(zhì)之間的平衡正?；?即有可能將人類記憶Th細(xì)胞的致病性特征重置為具有調(diào)節(jié)能力的非致病性細(xì)胞。1，25(OH)2D3是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其在炎癥部位的水平可能對(duì)啟動(dòng)免疫反應(yīng)有重要影響。我們知道維生素D具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)的特性，而干眼是一種自身免疫和炎癥狀態(tài)，因此維生素D缺乏可能導(dǎo)致干眼。近年也有研究證實(shí)維生素D缺乏可以導(dǎo)致干眼[10,22]。

3 干眼與維生素D

干眼常用的檢查方法主要是Schirmer試驗(yàn)(包括Schirmer I試驗(yàn)和Schirmer Ⅱ試驗(yàn))和淚膜破裂時(shí)間試驗(yàn)(TBUT)。Schirmer I試驗(yàn)檢測(cè)淚液的基礎(chǔ)分泌量，Schirmer Ⅱ試驗(yàn)檢測(cè)淚液的反射分泌量，TBUT主要反映淚膜穩(wěn)定性。血清25(OH)D水平是反映血清維生素D水平的最佳標(biāo)記物。維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D低于20 μg·L-1。Lee等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，選取了74例(74眼)原發(fā)性SS患者，分析患者血清維生素D水平與干眼參數(shù)[包括TBUT、Schirmer I值、角膜染色評(píng)分、結(jié)膜染色評(píng)分和眼表疾病指數(shù)(OSDI)]的關(guān)系，結(jié)果顯示，血清25(OH)D3水平與角膜染色積分和結(jié)膜染色積分均呈顯著負(fù)相關(guān)，TBUT和Schirmer I值與血清25(OH)D3水平均呈顯著正相關(guān)，眼表疾病指數(shù)與血清25(OH)D3水平無明顯相關(guān)性，表明血清維生素D水平可能與原發(fā)性SS干眼嚴(yán)重程度有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，維生素D缺乏降低了TBUT和Schirmer測(cè)試值，并且可能與非SS的干眼癥狀有關(guān)[9]。多項(xiàng)研究表明，維生素D缺乏與淚液生成減少和干眼癥狀的加重有關(guān)[8-10,22]。

角膜上皮、晶狀體、睫狀體和視網(wǎng)膜色素上皮以及角膜內(nèi)皮、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層和視網(wǎng)膜感光細(xì)胞中都存在VDR[19]。Yin等[23]證實(shí)，角膜上皮細(xì)胞含有VDR和1-羥化酶mRNA，房水和玻璃體中都有較高的維生素D代謝物濃度。25(OH)D3和1，25(OH)2D3可通過上調(diào)緊密連接蛋白o(hù)ccludin和ZO-1來增強(qiáng)角膜上皮屏障功能[23]。VDR缺乏小鼠的杯狀細(xì)胞內(nèi)黏蛋白含量低于對(duì)照組，證實(shí)維生素D在黏蛋白包裝中起著重要作用,這表明維生素D在保護(hù)眼表淚膜方面有重要作用[24]。

Dikci等[10]研究證實(shí)，血清維生素D缺乏可導(dǎo)致結(jié)膜鱗狀化生和眼表杯狀細(xì)胞丟失，從而降低淚膜質(zhì)量和眼表的潤濕性，進(jìn)而導(dǎo)致干眼。在慢性干眼患者中，維生素D缺乏加重眼部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致角膜上皮輪廓改變、Bowman層損傷、樹突狀細(xì)胞募集和基底下神經(jīng)叢特征改變[11]。角膜樹突狀細(xì)胞密度的增加及其對(duì)基底下神經(jīng)叢特征的潛在影響可能與EDE癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。此外，維生素D缺乏可直接影響神經(jīng)纖維的傷害性感受和(或)間接地通過對(duì)樹突狀細(xì)胞激活、遷移和炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)控缺乏,從而導(dǎo)致眼痛、異物感、燒灼感等嚴(yán)重癥狀[15]。

淚液高滲和淚膜不穩(wěn)定是干眼的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。Kizilgul等[25]證實(shí)，維生素D替代可以改善由眼表炎癥引起的淚液高滲。維生素D對(duì)淚腺有強(qiáng)大的抗炎、抗氧化和輻射防護(hù)作用[26]。目前的研究表明，骨化三醇可以抑制高滲應(yīng)激(HS)誘導(dǎo)的細(xì)胞炎癥的啟動(dòng)階段，突出了其在早期預(yù)防和減輕干眼相關(guān)角膜炎癥的潛力[27],提示骨化三醇可能是治療干眼的潛在藥物[28]。補(bǔ)充維生素D可通過直接提高血清維生素D水平，改善干眼癥狀、淚液質(zhì)量和眼表狀況[22]。還可以通過提高干眼病患者局部滴用人工淚液的療效，間接改善癥狀[29]。

但是，有一些研究證實(shí)血清維生素D水平與干眼之間無關(guān)聯(lián)。Jeon等[30]對(duì)740例志愿者進(jìn)行研究分析，結(jié)果表明，維生素D與干眼之間無關(guān)聯(lián)。同樣地，另一項(xiàng)研究在調(diào)整了年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙、酗酒、曝曬時(shí)間和眼科手術(shù)史等潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)低血清25(OH)D水平與干眼風(fēng)險(xiǎn)增加之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性[31]。同樣是對(duì)血清維生素D和干眼進(jìn)行分析，這些研究卻得出截然不同的結(jié)論，可能是因?yàn)椴煌芯扛裳垲愋秃蛧?yán)重程度不同，測(cè)定血清25(OH)D水平的方法也不同(如化學(xué)發(fā)光免疫法、液相色譜法、酶聯(lián)免疫吸附法和放射免疫法)導(dǎo)致的。

4 總結(jié)

維生素D具有免疫調(diào)節(jié)特性和抗炎作用，而干眼是一種自身免疫和炎癥性疾病，因此，維生素D缺乏可能導(dǎo)致干眼。維生素D缺乏可能會(huì)加重干眼的不適癥狀、減少淚液生成和降低淚膜穩(wěn)定性。補(bǔ)充維生素D是一種潛在的干眼治療策略。補(bǔ)充維生素D提高了血清維生素D水平，可以改善干眼癥狀、淚液質(zhì)量和眼表狀況，也可以作為干眼患者的輔助用藥，提高局部人工淚液的療效從而改善癥狀。但有一些研究在調(diào)整了潛在混雜因素后，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與干眼無顯著相關(guān)[32]。造成這種差異的原因可能是不同研究之間干眼類型和嚴(yán)重程度不同，測(cè)定血清25(OH)D水平的方法也不同導(dǎo)致的。因此，維生素D影響干眼的具體病理生理機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。