乳腺癌新輔助治療研究進(jìn)展

張亞楠，宋曉宇，汪胤，鄭雪，郝俊梅

1濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 煙臺(tái) 264000

2煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院病理科，山東 煙臺(tái) 264001

3濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院病理科，山東 煙臺(tái) 264100

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，2020年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)女性乳腺癌發(fā)病率為11.7%，已成為全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，全球每年約有226萬例乳腺癌新發(fā)病例[1]。新輔助治療是無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的術(shù)前全身治療方法，包括新輔助內(nèi)分泌治療、新輔助化療、新輔助靶向治療等。新輔助治療的目的在于縮小腫瘤體積，使暫時(shí)無手術(shù)條件的患者降期為可手術(shù)患者，使不適合保乳手術(shù)的患者成為可行保乳手術(shù)者[2-3]。此外，新輔助治療過程中，也可以獲得腫瘤對藥物敏感性的信息，從而指導(dǎo)后續(xù)的輔助治療，以改善患者的預(yù)后[4-5]。不僅如此，新輔助治療還提供腫瘤對全身治療反應(yīng)性的信息，監(jiān)測治療效果。本文就不同分子分型乳腺癌的新輔助治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 不同分子分型乳腺癌的新輔助治療

乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生發(fā)展的基因改變和生物學(xué)行為較為復(fù)雜[6]。2013年圣加侖（St.Gallen）共識(shí)推薦，根據(jù)腫瘤雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和增殖標(biāo)記蛋白Ki-67免疫組化（immunohistochemistry，IHC）的表達(dá)情況，將乳腺癌分為Luminal型、HER2陽性型及三陰性乳腺癌[7-8]，又稱為基于IHC4的分子分型。新輔助治療方案的選擇與分子分型密切相關(guān)，由于不同分子分型乳腺癌的分子生物學(xué)行為及臨床特征不同，臨床醫(yī)師在制訂治療方案時(shí)應(yīng)考慮各分子分型的差異，決定新輔助治療方案。

1.1 Luminal型乳腺癌

Luminal型乳腺癌由于類固醇激素受體（hormone receptor，HR）陽性，又稱為HR陽性乳腺癌，該型最常見，在所有乳腺癌中占比70%[9]；依據(jù)Ki-67、PR表達(dá)情況的差異，分為Luminal A型及Luminal B型；Luminal B型進(jìn)一步依據(jù)HER2表達(dá)情況分為Luminal B1型（Luminal B-HER2陰性型）及Luminal B2型（Luminal B-HER2陽性型）。Luminal B2型乳腺癌較為少見，其生物學(xué)行為與HER2陽性型更相近，臨床多將Luminal B2型與HER2陽性乳腺癌歸為一大類，其他的Luminal型乳腺癌則統(tǒng)稱為HR陽性HER2陰性乳腺癌。

2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）乳腺癌新輔助治療指南[10]建議，任何HR陽性HER2陰性乳腺癌患者排除化療禁忌后，均可優(yōu)先新輔助化療，不需要病理檢查和基因檢測的支持；絕經(jīng)后的HR陽性HER2陰性乳腺癌患者推薦新輔助內(nèi)分泌治療；絕經(jīng)前HR陽性HER2陰性乳腺癌患者不常規(guī)推薦新輔助內(nèi)分泌治療，除非有化療禁忌或進(jìn)入臨床研究。2021年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）乳腺癌診療指南推薦，對需要術(shù)前新輔助治療又不適合化療、暫時(shí)不適合手術(shù)或無需即刻手術(shù)的激素依賴性乳腺癌患者，可考慮新輔助內(nèi)分泌治療。目前，新輔助化療方案采用與術(shù)后化療相同的方案，即蒽環(huán)類（多柔比星和表柔比星）和紫杉類（紫杉醇和多西紫杉醇）聯(lián)合方案[10]。對于絕經(jīng)后HR陽性HER2陰性乳腺癌患者，新輔助內(nèi)分泌治療與新輔助化療效果相似，藥物包括芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、依西美坦等）、激素受體調(diào)節(jié)/降解劑（他莫昔芬、氟維司群等）等，與激素受體調(diào)節(jié)/降解劑相比，芳香化酶抑制劑作為首選藥物具有更高的臨床緩解率、放射反應(yīng)率與保乳手術(shù)率[11]。無手術(shù)需求的患者，新輔助內(nèi)分泌治療可用來進(jìn)行腫瘤降期并控制疾病進(jìn)展[10]。絕經(jīng)前HR陽性HER2陰性乳腺癌患者需要內(nèi)分泌治療時(shí)，芳香化酶抑制劑與激素受體調(diào)節(jié)/降解劑聯(lián)合應(yīng)用，不良事件發(fā)生率明顯高于他莫昔芬單藥治療，因?yàn)榉枷慊敢种苿┯懈蟮穆殉惨种谱饔?，此時(shí)應(yīng)首選他莫昔芬單藥治療[12]。但ASCO指南不建議絕經(jīng)前的HR陽性HER2陰性乳腺癌患者臨床常規(guī)給予新輔助內(nèi)分泌治療[10]。

Luminal型（HR陽性）乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療較敏感，但2005年St.Gallen共識(shí)認(rèn)為，HR表達(dá)率低（1%～9%）的乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)存在不確定性，將低HR陽性與三陰性乳腺癌進(jìn)行比較，結(jié)果顯示二者非常相似，均有著較高的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率和較低的生存率，因此，建議將低HR陽性患者納入三陰性乳腺癌的治療策略中[13]。

在決定新輔助治療方案前有必要評估患者對新輔助治療的反應(yīng)，以減少不必要的治療。有研究利用12基因或4基因分子評分（12-gene or 4-gene molecular score，MS）測定殘余腫瘤負(fù)荷（residual cancer burden，RCB）來評估腫瘤對新輔助治療的反應(yīng)，結(jié)果顯示，低MS腫瘤對新輔助化療的敏感性低于新輔助內(nèi)分泌治療，而高M(jìn)S腫瘤對新輔助內(nèi)分泌治療容易產(chǎn)生耐藥，與較差的預(yù)后相關(guān)[14-15]。新輔助化療后患者可行p53免疫組化檢測評估預(yù)后[16]，目前因證據(jù)不足暫未應(yīng)用于臨床工作中。

1.2 HER2陽性乳腺癌

HER2陽性乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%[9]，這類腫瘤生長較快且預(yù)后差，目前，已有針對HER2陽性乳腺癌的抗HER2靶向治療藥物上市，并取得明顯的療效。HER2基因常見的突變方式為擴(kuò)增，臨床多認(rèn)為HER2基因突變與患者的預(yù)后相關(guān)，并成為HER2陽性乳腺癌的治療靶點(diǎn)[6]。與傳統(tǒng)輔助治療相比，新輔助治療可將HER2陽性乳腺癌患者的10年生存率提高至75%[17]。2021年ASCO指南推薦，對于淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性患者，應(yīng)采用蒽環(huán)類和紫杉類或非蒽環(huán)類聯(lián)合抗HER2藥物（曲妥珠單抗）的新輔助治療方案，且曲妥珠單抗可與帕妥珠單抗同時(shí)使用，有證據(jù)表明，雙重抗HER2治療可獲得較高的pCR率[10,18]；T1aN0期和T1bN0期HER2陽性乳腺癌患者均不應(yīng)常規(guī)給予新輔助化療[10]。

目前已投入使用的HER2靶向藥物有曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼等，聯(lián)合化療方案包括紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）方案、表柔比星+環(huán)磷酰胺+紫杉醇+曲妥珠單抗（AC-TH）方案、紫杉醇+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗（THP）方案等。Hassett等[19]比較“強(qiáng)化”方案[TCH+帕妥珠單抗（TCHP）方案、THP方案、THP+多柔比星+卡鉑（THP+AC）方案）]及“降級(jí)”方案[紫杉醇+曲妥珠單抗（TH）方案、曲妥珠單抗-美坦新共軛復(fù)合物（ado-trastuzumab-emtansine，TDM-1）+帕妥珠單抗（TDM-1+P）方案]治療HER2陽性乳腺癌的療效，所有方案均具有良好的無進(jìn)展生存率，且差異微??；但如果考慮經(jīng)濟(jì)因素，TDM-1花費(fèi)最高，其次為TCHP方案、THP+AC方案、THP方案，TH方案花費(fèi)最低；再考慮藥物毒性作用，建議新輔助化療以THP或TH方案開始，既可降低成本，又可在一定程度上避免藥物不良反應(yīng)，且TH方案是最具有成本效益的治療方案[19]。

無論隨訪時(shí)間長短，化療聯(lián)合曲妥珠單抗均可提高pCR率、明顯改善無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。已有研究顯示，DFS絕對改善范圍為6%～11%，OS絕對差異為1.0%～2.5%[10,20]，且這個(gè)數(shù)值會(huì)隨著腫瘤復(fù)發(fā)或患者死亡產(chǎn)生一定變化，但總體來看仍然存在，聯(lián)合HER2靶向治療仍然有益于單純化療方式。

已知蒽環(huán)類藥物和曲妥珠單抗都有不同程度的心臟毒性，不良事件也逐漸被報(bào)道，綜合療效及不良反應(yīng)等多種因素，國際標(biāo)準(zhǔn)將抗HER2治療的時(shí)間定為1年。有研究探討HER2陽性早期乳腺癌在增加1年的曲妥珠單抗治療時(shí)間的受益風(fēng)險(xiǎn)比，結(jié)果顯示，2年曲妥珠單抗治療并沒有比1年治療更使患者受益，且增加了不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，再考慮到此類藥物的經(jīng)濟(jì)成本，不建議增加1年曲妥珠單抗的治療時(shí)間[21]。

1.3 三陰性乳腺癌

三陰性乳腺癌是一類高度侵襲性的惡性腫瘤，ER、PR、HER2均為陰性表達(dá)，約占所有乳腺癌類型的15%[9]，好發(fā)于年輕女性，易發(fā)生肝、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差[22]。由于三陰性乳腺癌的分子分型及IHC特點(diǎn)非常復(fù)雜，且缺少明確的治療靶點(diǎn)，從內(nèi)分泌治療或分子靶向治療中獲益并不明顯，所以化療仍是首選的全身治療方法[23]。三陰性乳腺癌的新輔助治療近年來也取得了一定的進(jìn)展。2021年ASCO指南推薦，淋巴結(jié)陽性和/或至少T1c期的三陰性乳腺癌患者應(yīng)給予含蒽環(huán)類和紫杉醇新輔助治療方案，cT1a或cT1bN0期的患者不建議在臨床治療中常規(guī)給予新輔助治療[10]。

研究顯示，3%～5%的乳腺癌患者存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突變，由于BRCA1/2突變與多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]均主導(dǎo)DNA損傷修復(fù)過程，因此，BRCA1/2突變易導(dǎo)致三陰性乳腺癌患者的腫瘤基因不穩(wěn)定，同時(shí)抑制PARP可促進(jìn)這種不穩(wěn)定[24]，從而猜測PARP抑制劑（如奧拉帕尼）可加速腫瘤細(xì)胞死亡，對三陰性乳腺癌有一定作用。隨后有研究顯示，PARP抑制劑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌頗有成效[22]。DNA損傷鉑試劑（如卡鉑、順鉑等）同樣能加速腫瘤細(xì)胞死亡，聯(lián)合鉑試劑或可提高PARP抑制劑的療效，這一想法也得到了初步認(rèn)可[10]。

2017年，Robson等[25]證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，奧拉帕尼可明顯延長HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌和BRCA突變患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（HR=0.58，7.0個(gè)月vs4.2個(gè)月）。在此研究的基礎(chǔ)上，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)PARP抑制劑奧拉帕尼用于三陰性乳腺癌亞型的治療。在新輔助治療中加入卡鉑，可提高患者的pCR率，但沒有對DFS和OS長期隨訪結(jié)果的確切報(bào)道，再加上3級(jí)和4級(jí)血液系統(tǒng)不良事件的發(fā)生率較高，使用鉑試劑前應(yīng)先評估患者狀態(tài)及治療獲益[10]。

除上述治療外，免疫抑制劑對三陰性乳腺癌的作用也不斷被證實(shí)。在三陰性乳腺癌中，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）主要在浸潤性腫瘤的免疫細(xì)胞上表達(dá)，并且可抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答，因此，猜測抑制程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）或PD-L1或許也可用于三陰性乳腺癌的治療，隨后免疫治療藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療對PD-L1陽性腫瘤患者的作用也被證明[26-28]，如阿特珠單抗或派姆單抗聯(lián)合紫杉醇方案，但由于證據(jù)不足，ASCO指南不建議對早期三陰性乳腺癌患者常規(guī)給予免疫抑制治療[10]。

與非三陰性乳腺癌患者相比，三陰性乳腺癌患者接受新輔助化療有更高的pCR率，但新輔助化療后有腫瘤殘留患者的OS和復(fù)發(fā)后生存期比非三陰性乳腺癌患者更短，尤其是化療后的前3年，除本身的分子生物學(xué)行為外，還可能與非三陰性乳腺癌患者可以從內(nèi)分泌治療中獲益有關(guān)[27]。

2 新輔助治療的預(yù)后評估

2.1 新輔助治療預(yù)后的替代終點(diǎn)

pCR是乳腺癌新輔助化療患者預(yù)后的替代終點(diǎn)，提高pCR可降低復(fù)發(fā)率[29-30]。NSABP B-18研究將臨床完全緩解（clinical complete response，cCR）作為替代終點(diǎn)，新輔助治療后達(dá)到了cCR而沒有實(shí)現(xiàn)pCR的患者仍可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此推測達(dá)到pCR的患者更能減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[31]。接下來的B-27研究證明了這一點(diǎn)，pCR可以作為DFS和OS的獨(dú)立預(yù)測因子，將pCR作為新輔助治療的替代終點(diǎn)，可以更好地提示預(yù)后，改善患者的DFS和OS[32]。新輔助治療結(jié)束后通過手術(shù)病理標(biāo)本評估pCR情況來評估腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的可能，為患者的進(jìn)一步治療提供參考。

2.2 新輔助治療后手術(shù)標(biāo)本的病理學(xué)評估

新輔助治療后，準(zhǔn)確評估腫瘤的病理反應(yīng)非常重要。主要參照《乳腺癌新輔助治療的病理診斷專家共識(shí)（2020版）》[33]進(jìn)行評估，具體包括標(biāo)本規(guī)范取材及病理學(xué)評估、治療效果的病理評估系統(tǒng)。

2.2.1 標(biāo)本規(guī)范取材及病理學(xué)評估 結(jié)合術(shù)前標(biāo)記及影像學(xué)技術(shù)判斷瘤床，準(zhǔn)確測量殘余腫瘤的大小，必要時(shí)根據(jù)治療前腫瘤所在部位將對應(yīng)組織全部取材。病理學(xué)評估主要是評估原發(fā)灶內(nèi)非腫瘤性乳腺組織及乳腺癌組織實(shí)質(zhì)及間質(zhì)的改變以及浸潤性癌的組織學(xué)分級(jí)；觀察有無殘存的脈管內(nèi)腫瘤；評估切除標(biāo)本的切緣情況，保乳標(biāo)本的切緣采用垂直切緣放射狀取材或切緣離斷取材。在淋巴結(jié)取材方面，仔細(xì)尋找以盡可能發(fā)現(xiàn)更多的淋巴結(jié)，必要時(shí)可將腋窩纖維脂肪組織取材送檢，評估淋巴結(jié)的治療后反應(yīng)。

2.2.2 治療效果的病理評估系統(tǒng) 不同的評估系統(tǒng)多將治療后反應(yīng)分為pCR和非pCR兩大類；而對于非pCR患者，不同的評估系統(tǒng)會(huì)按緩解程度進(jìn)一步分類。pCR是預(yù)后的替代終點(diǎn)，定義為乳腺原發(fā)灶無浸潤性癌且區(qū)域淋巴結(jié)無腫瘤細(xì)胞，新輔助治療后僅殘余乳腺脈管內(nèi)腫瘤或僅淋巴結(jié)內(nèi)殘余浸潤性腫瘤細(xì)胞均不能診斷pCR。按照國內(nèi)病理界的工作情況及國際乳腺協(xié)作組的推薦，本文建議用以下3個(gè)評估系統(tǒng)分別對新輔助治療療效進(jìn)行評估：①美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）新輔助治療后TNM分期（ypTNM分期），ypT以殘余浸潤癌的最大灶作為分期依據(jù)，若纖維化間質(zhì)內(nèi)散在多個(gè)病灶，則以其中浸潤性癌的最大連續(xù)病灶作為分期依據(jù)；ypN以淋巴結(jié)殘余轉(zhuǎn)移癌的最大連續(xù)病灶作為分期依據(jù)，腫瘤累及范圍及陽性淋巴結(jié)數(shù)目和部位等也會(huì)對分期產(chǎn)生影響；ypM以鏡下是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為依據(jù)。根據(jù)ypT、ypN和ypM的不同組合，將新輔助治療后的腫瘤歸入不同的ypAJCC分期（0～Ⅳ期）。②RCB評估系統(tǒng)，根據(jù)原發(fā)灶殘余腫瘤范圍、殘余腫瘤的細(xì)胞密度、原位癌所占比例、陽性淋巴結(jié)數(shù)目和淋巴結(jié)殘余轉(zhuǎn)移癌最大徑5項(xiàng)參數(shù)，參照網(wǎng)絡(luò)計(jì)算器（www.mdanderson.org/breastcancer）獲得RCB指數(shù)及對應(yīng)的RCB級(jí)別，0級(jí)指pCR，Ⅰ級(jí)指少量腫瘤殘余，Ⅱ級(jí)指中等量腫瘤殘余，Ⅲ級(jí)指廣泛腫瘤殘余。③Miller-Payne系統(tǒng)，該系統(tǒng)將治療前空芯針穿刺標(biāo)本與治療后的手術(shù)病理檢查結(jié)果進(jìn)行比較，主要針對新輔助治療后乳腺原發(fā)灶殘余腫瘤的細(xì)胞豐富程度進(jìn)行評估，共分為5級(jí)，1級(jí)指浸潤腫瘤細(xì)胞無改變或僅個(gè)別腫瘤細(xì)胞發(fā)生改變，腫瘤細(xì)胞數(shù)量總體未減少；2級(jí)指浸潤腫瘤細(xì)胞輕度減少，但總體數(shù)量仍高，腫瘤細(xì)胞減少＜30%；3級(jí)指浸潤腫瘤細(xì)胞減少30%～90%；4級(jí)指浸潤腫瘤細(xì)胞減少＞90%，僅殘存散在小簇狀腫瘤細(xì)胞或單個(gè)腫瘤細(xì)胞；5級(jí)指原腫瘤瘤床已無浸潤腫瘤細(xì)胞，但可存在導(dǎo)管原位癌。

3 小結(jié)與展望

總體來講，根據(jù)乳腺癌的分子分型決定是否需要新輔助治療以及選擇合適的治療方案。HR陽性HER2陰性乳腺癌患者可常規(guī)給予新輔助治療，目前無最佳治療方案，與輔助化療方案類似，常用蒽環(huán)類和紫杉類；絕經(jīng)后患者可選擇新輔助內(nèi)分泌治療，首選芳香化酶抑制劑；絕經(jīng)前患者不推薦使用新輔助內(nèi)分泌治療，若有必要進(jìn)行新輔助內(nèi)分泌治療時(shí)首選激素受體調(diào)節(jié)/降解劑。HER2陽性乳腺癌患者淋巴結(jié)陽性或高危淋巴結(jié)陰性建議行抗HER2聯(lián)合化療的新輔助治療，首選THP及TH方案；T1aN0期和T1bN0期患者則不推薦新輔助治療或抗HER2治療。三陰性乳腺癌患者除T1a期或cT1bN0期患者外，新輔助治療可作為首選，藥物首選PARP抑制劑；卡鉑需在權(quán)衡藥物毒性后加入新輔助治療方案；免疫抑制劑不建議用于治療早期三陰性乳腺癌。

乳腺癌的新輔助治療雖然取得了較大進(jìn)展，但仍有不足，HR陽性HER陰性乳腺癌缺乏最優(yōu)的新輔助化療方案；抗HER2藥物昂貴且目前標(biāo)準(zhǔn)使用時(shí)間長達(dá)1年；三陰性乳腺癌的惡性程度高且預(yù)后差，與其他類型乳腺癌相比，現(xiàn)有治療方案仍沒有辦法提高三陰性乳腺癌患者的pCR。這些均需要在今后研究中探索，進(jìn)一步完善乳腺癌新輔助治療機(jī)制。