植物源活性成分降血糖作用及其機理研究進展

金 斐，朱麗云，高永生,3,*，趙 前，徐曉暉，婁成楠

（1.中國計量大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，浙江 杭州 310018；2.中國計量大學(xué)現(xiàn)代科技學(xué)院，芳香工程技術(shù)研發(fā)中心，浙江 杭州 310018；3.安徽漢芳生物科技有限公司，安徽 淮北 235000）

糖尿病是臨床常見疾病，據(jù)國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會雜志》報道，2013年中國成人糖尿病和糖尿病前期患病率分別為10.9%和35.7%[1]，2017年中國糖尿病患者人數(shù)已達1.14 億，位居全球第一。且隨著生活水平提高、肥胖人群數(shù)量增加、人口老齡化加劇等，糖尿病發(fā)病率還可能逐年上升。為緩解糖尿病引起持續(xù)高血糖對機體產(chǎn)生的不利影響，降血糖成為治療糖尿病的重要目標，常見的降血糖途徑如圖1所示：1）通過降低血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和提高高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量調(diào)節(jié)脂代謝，改善血脂異常，進而降血糖；2）通過抑制肝糖原分解（降低胰高血糖素分泌）、糖異生反應(yīng)（增加胰島素分泌、降低胰高血糖素分泌）及多糖分解（抑制α-葡萄糖苷酶和淀粉酶活性）來抑制葡萄糖的生成，達到降血糖目的；3）通過促進糖原合成（增加胰島素分泌、激活磷酯酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）信號通路）、促進葡萄糖合成脂肪和蛋白質(zhì)等其他物質(zhì)（增加胰島素分泌）、促進細胞對葡萄糖攝取（增加胰島素分泌、增強葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（glucose transporters，GLUT）4轉(zhuǎn)錄與易位）、促進糖酵解（激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶信號通路）、增加血清中葡萄糖的消耗來降血糖；4）通過增加機體抗氧化能力、增強胰島素敏感性（保護和修復(fù)胰島β細胞）、抑制機體活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）水平改善胰島素抵抗也能起到降血糖效果。

圖1 常見降血糖途徑Fig. 1 Common hypoglycemic pathways

糖尿病類型多樣且治療期長，降血糖藥物是患病人群不可或缺的必需品。降糖藥物主要可分為胰島素類注射制劑和口服降血糖藥物，臨床上常用口服降血糖藥物，其又可分為西藥制劑和中藥制劑。西藥制劑主要包括雙胍類（二甲雙胍等）、磺脲類促胰島素分泌劑（格列美脲、格列吡嗪、格列齊特等）、非磺脲類促胰島素分泌劑（瑞格列奈、那格列奈等）、α-糖苷酶抑制劑（拜糖平、卡博平和倍欣等）、DPP-4抑制劑（西格列汀等）、GLP-1受體激動劑類（艾塞那肽、利拉魯肽等）藥物，這些口服降糖西藥主要通過增加胰島素敏感性、延緩碳水化合物在小腸的代謝、修復(fù)改善胰島β細胞功能及促進胰島β細胞分泌胰島素達到降血糖的目的，但這些藥物各有副作用，如使胃腸道、皮膚產(chǎn)生不良反應(yīng)，引發(fā)上呼吸道、尿路感染等。而現(xiàn)有口服降糖中成藥雖毒副作用較小，但單一中藥制劑無法長時間使用；因此，尋找更多安全、有效的植物類降血糖藥物成為行業(yè)科研人員們的研究熱點。本文將從常用降血糖中成藥、植物中非揮發(fā)性降血糖物質(zhì)、揮發(fā)性降血糖物質(zhì)（精油）及其活性成分的降血糖研究這幾個方面進行綜述。

1 常用降血糖中成藥

中成藥是以中草藥為原料，經(jīng)制劑加工制成各種不同劑型的中藥制品，是我國歷代醫(yī)藥學(xué)家經(jīng)過千百年醫(yī)療實踐創(chuàng)造、總結(jié)的有效方劑的精華。歷代用于治療糖尿病的藥方數(shù)不勝數(shù)，現(xiàn)常用口服降血糖中成藥有降糖甲片、降糖舒片、玉泉丸、參芪降糖片、甘露消渴膠囊、渴樂寧膠囊、糖脈康顆粒等，是鞏固治療效果、輔助降血糖的常見選擇。常用口服降糖中成藥的成分、作用效果及適用范圍歸納于表1。

表1 常用口服降血糖中成藥種類與特征Table 1 Types and characteristics of commonly used oral hypoglycemic traditional Chinese patent medicines

從表1可知，口服降血糖中成藥的植物成分主要包括黃芪、地黃、太子參、天花粉、麥冬、葛根、丹參等，主要通過益氣養(yǎng)陰、滋陰補腎、健脾生津等對2型糖尿病產(chǎn)生療效。與西藥制劑相比，中成藥毒副作用較小，但中藥療法重視患者的個體差異性，部分中成藥并不適合所有人群，且中成藥不宜長期服用，其副作用也并不明確，尋找更多具有降血糖功能的植物源活性成分作為降糖藥物研究依據(jù)、確定植物源降血糖活性成分的具體降糖機制成為了研究者們關(guān)注的熱點。

2 植物中非揮發(fā)性物質(zhì)的降血糖活性研究

黃連、黃芪、葛根、黃精、麥冬等植物具有降糖作用，其中降血糖活性較高的成分是重要的降血糖藥物開發(fā)和研究對象，植物主要成分包括多糖、皂苷、多酚、生物堿、蛋白質(zhì)與氨基酸等非揮發(fā)性活性物質(zhì)，下文將對部分具有降血糖活性物質(zhì)的降糖作用及機理進行介紹。

2.1 多糖類物質(zhì)

多糖，又稱多聚糖，是由多個相同或不同的單糖以α-或β-糖苷鍵連接的化合物，普遍存在于自然界植物體中，包括淀粉、纖維素、多聚糖、果膠等物質(zhì)。有些多糖具有增強免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血糖、降血脂、抗輻射、抗菌抗病毒等保健作用，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、餐飲等領(lǐng)域，部分活性多糖的降血糖機理如表2所示。

表2 植物多糖降血糖作用與機理Table 2 Hypoglycemic mechanisms of plant polysaccharides

多糖類物質(zhì)（如黃秋葵多糖、龍須菜多糖、毛酸漿多糖等）可通過調(diào)節(jié)糖類代謝酶活性（抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、糖異生關(guān)鍵酶活性，增強糖酵解和磷酸戊糖途徑關(guān)鍵酶活性）起到降血糖作用；部分多糖類物質(zhì)（如龍須菜多糖、紅豆多糖、茶多糖等）還可促進血糖合成肝糖原、促進胰島素分泌來控制機體中血糖濃度；不僅如此，多糖類物質(zhì)（青錢柳多糖、黃連多糖、甜玉米芯多糖等）還可通過修復(fù)受損胰島組織，提高胰島β細胞數(shù)量，提高胰島素水平調(diào)節(jié)血糖從而改善高血糖癥狀。提高機體或胰腺的抗氧化能力（增強SOD和CAT活性、增加GSH水平、降低MDA水平）、抑制炎癥反應(yīng)（降低IL-6、TNF-α表達水平）、增強細胞葡萄糖攝取能力（通過PI3-K、AMPK、mTOR、Sirt1途徑，增加GLUT4表達量）也是降血糖的有效途徑，且部分多糖（如黃芪多糖、苦瓜多糖、甜玉米芯多糖等）可提高血清中HDL-C含量，降低LDL-C、TC及TG含量，緩解高血糖引起的脂代謝紊亂現(xiàn)象，從而改善高血糖癥狀。

2.2 皂苷類物質(zhì)

皂苷又稱堿皂體，由皂苷元和糖、糖醛酸或其他有機酸組成，主要存在于陸地高等植物中，許多中草藥如人參、遠志、桔梗、甘草、知母和柴胡等的主要有效成分都含有皂苷，皂苷可分為甾體皂苷和三萜皂苷兩類，具有祛痰止咳、溶血、抗菌、解熱、鎮(zhèn)靜、抗癌等活性作用。

如表3所示，皂苷類物質(zhì)通過刺激糖原合成（如利用AMPK/NF-κB信號通路、激活PI3K/AKT通路、導(dǎo)致糖原合成酶激酶-3α/β（glycogen synthase kinase-3α/β，GSK-3α/β）磷酸化失活等）提高機體葡萄糖耐受量從而達到控制血糖的目的。部分皂苷類物質(zhì)（如野木瓜皂苷等）可通過激活A(yù)MPK/ACC信號通路和由IRS-1/PI3K/AKT調(diào)節(jié)的GLUT4通路促進細胞對葡萄糖的攝取與利用控制血清中葡萄糖水平。保護、修復(fù)高濃度葡萄糖損傷下的胰島β細胞，使其具有正常的分泌功能也是皂苷降血糖的主要方法之一。除此之外，如人參皂苷等植物皂苷還可緩解胰島素抵抗（通過激活I(lǐng)RS1/PI3K/AKT/GSK3β-GS信號通路，降低Bax/Bcl-xL比值、JNK磷酸化水平和Caspase-3活性等）調(diào)控機體血糖水平。

表3 植物皂苷降血糖作用與機理Table 3 Hypoglycemic mechanisms of plant saponins

續(xù)表3

2.3 多酚類物質(zhì)

植物多酚又名植物單寧，是主要存在于植物的皮、根、葉、果中具有多元酚結(jié)構(gòu)的次級代謝產(chǎn)物，主要來源于莽草酸和苯丙氨酸代謝途徑。其結(jié)構(gòu)復(fù)雜且種類繁多，主要包括酚酸、黃酮醇、黃烷醇、花色苷、黃酮等，具有較強的抗氧化作用，可有效預(yù)防高血糖、高血脂、心腦血管等慢性疾病，部分植物多酚的降血糖機理如表4所示。

表4 植物多酚降血糖作用與機理Table 4 Hypoglycemic mechanisms of plant polyphenols

植物多酚類物質(zhì)（如‘西蒙1號’甘薯莖葉多酚等）能上調(diào)肝臟中PI3K/AKT/GSK-3β和肌肉中PI3K/AKT/GLUT-4的信號通路，增強糖原合成和葡萄糖代謝相關(guān)酶的活性，從而調(diào)節(jié)血糖平衡，如沙棘原花青素等多酚通過抑制G-6-P、GSK-3β、CPT1-α、GP的mRNA表達調(diào)節(jié)機體血糖水平，部分植物多酚（如玫瑰多酚、大葉黃茶茶多酚、黑豆花青素等）能通過抑制α-葡萄糖苷酶和α-胰淀粉酶活性減少機體葡萄糖產(chǎn)生，起到降血糖作用。調(diào)節(jié)AMPK信號通路、增加GLUT4蛋白表達量促進葡萄糖向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運來降低血糖水平也是植物多酚（如姜黃素、可可原花青素、歐菱鞣質(zhì)等）降血糖途徑之一。多酚（如銀杏黃酮、沙棘原花青素、桑寄生總黃酮等）還通過可以降低血清中TG、TC和LDL-C水平，提高HDL-C水平來調(diào)控機體血脂平衡進而緩解高血糖。除此之外，抑制糖異生作用（降低G6Pase表達）、提高抗氧化能力（增加GSH、SOD和CAT表達或增強SOD、GSH-Px活性等）、修復(fù)胰島損傷、促進胰島素分泌、提高胰島素敏感性及緩解胰島素抵抗也是降低機體血糖水平的主要機制。

2.4 生物堿

生物堿是主要存在于植物中的一種具有生物活性的堿性含氮有機化合物，是許多中草藥及藥用植物的有效成分之一。其種類繁多、結(jié)構(gòu)較復(fù)雜，主要可分為有機胺類（麻黃堿、益母草堿等）、異喹啉類（小檗堿、嗎啡等）、吡咯烷類（古豆堿、千里光堿等）、吡啶類（煙堿、檳榔堿等）等，具有鎮(zhèn)痛、平喘、抗菌、降糖、解毒等作用，表5列舉了部分生物堿的降血糖作用機理。

表5 植物生物堿降血糖作用與機理Table 5 Hypoglycemic mechanisms of plant alkaloids

如表5所示，生物堿（如桑枝生物堿等）可以競爭性抑制雙糖酶等來減少機體內(nèi)葡萄糖的生成，如小檗堿等也可以通過抑制PEPCK1活性來控制糖異生反應(yīng)從而降低血糖濃度，如瘤果黑種草籽生物堿等能通過AKT介導(dǎo)的GSK3磷酸化促進糖原合成，改善糖代謝。部分生物堿還能激活A(yù)MPK信號通路，促進細胞對葡萄糖的攝取，從而降低血清中葡萄糖含量。除此之外，生物堿能降低血清中TG和TC水平來調(diào)節(jié)機體血脂平衡，從而緩解高血糖癥狀，還可以保護高糖環(huán)境壓力下的受損肝臟、改善胰島素受體信號通路和TGF-β/Smads信號通路。

2.5 其他

植物蛋白與多肽對人體具有非常重要且不可替代的調(diào)節(jié)作用，多用于醫(yī)藥和健康食品的開發(fā)。劉洪霞等[39]通過連續(xù)8 周每日給db/db糖尿病小鼠模型灌胃不同劑量的沙棘蛋白發(fā)現(xiàn)，50 mg/kgmb劑量的沙棘蛋白有顯著的降血糖效果，口服葡萄糖耐量實驗結(jié)果顯示沙棘蛋白可以提高糖尿病小鼠的葡萄糖敏感性，從而減少葡萄糖吸收量。朱西平[27]用沙棘籽蛋白灌胃糖尿病模型小鼠后，小鼠TC、TG、LDL-C水平顯著降低，HDL-C水平和胰島素敏感性顯著提高，肝臟AMPK、Sirt1活性顯著提高，G-6-P、GSK-3β、CPT1-α和GP的mRNA表達水平降低，由此可見，沙棘籽蛋白通過調(diào)節(jié)血脂平衡，提高AMPK、Sirt1活性及抑制G-6-P、GSK-3β、CPT1-α和GP基因表達控制2型糖尿病。周涵黎[40]通過體外酶抑制反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，洋蔥多肽組分P1在20 mg/mL時，α-葡萄糖苷酶的抑制率為53.8%，30 mg/mL時，該組分對α-淀粉酶的抑制率為92.6%，可推斷洋蔥蛋白與多肽通過抑制α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶活性達到降血糖效果。

3 植物中揮發(fā)性物質(zhì)（精油）的降血糖活性研究

3.1 植物精油的降血糖研究

植物精油具有揮發(fā)性高、分子量小、易吸收且安全性高等優(yōu)點，部分有降血糖活性的精油具有成為天然降血糖藥物的潛力。據(jù)報道，肉桂葉精油、閩楠葉精油、鼠尾草精油、薄荷精油、迷迭香精油等植物精油對高血糖、高血脂存在一定的預(yù)防與緩解作用，表6總結(jié)了部分降血糖活性植物精油的種類、主要成分及降糖機理。

從表6可知，植物精油的化學(xué)組成復(fù)雜，主要以萜類化合物為主，包括單萜、倍半萜和萜烯類，如α-衣蘭油烯、α-葎草烯、反式石竹烯、莰烯、1S-菖蒲烯、δ-杜松烯、d-檸檬烯、α-蒎烯、β-蒎烯、1,8-桉樹腦等。另有部分醇類（薄荷醇、芳樟醇、異香葉醇等）、醛類（橙花醛等）、酮類（L-薄荷酮、α-側(cè)柏酮、β-側(cè)柏酮、香芹酮等）、酸類（異薄荷醇醋酸等）和酯類（苯甲酸芐酯、苯甲酸苯乙酯、異硫氰酸酯等）等，其中部分成分具有較好的降血糖效果，是潛在的降血糖藥物活性成分。

表6 植物精油的降血糖作用與機理Table 6 Hypoglycemic mechanisms of plant essential oils

如來檬葉精油[45]、迷迭香精油[47]等植物精油可通過降低機體血清中TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平調(diào)控機體脂質(zhì)平衡，從而緩解高血糖壓力；肉桂葉精油[42]、藥用鼠尾草精油[44]、芝麻菜根精油[46]等能通過抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性調(diào)節(jié)糖代謝；薄荷精油[41]、迷迭香精油[47]等還可增加機體CAT、GSH表達量或提高SOD、CAT活性改善機體抗氧化能力從而緩解高血糖癥狀。植物精油（如藥用鼠尾草精油、迷迭香精油等）還可以降低血清AST、ALT和LDH活性保護肝功能，以此達到緩解糖尿病癥狀的目的。除此之外，促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取和利用、增加胰島素表達量、促進肝糖原合成也能起到預(yù)防及緩解高血糖癥狀的作用。

3.2 降血糖精油的主要活性成分及其作用機理

植物精油的化學(xué)成分極其復(fù)雜，主要包含萜烯類衍生物、芳香族化合物、脂肪族化合物、含氮含硫化合物等。其中，萜類化合物（單萜、倍半萜和雙萜）是精油中最為常見、含量最多的成分，如香檜烯、月桂烯、松油烯等；芳香族是植物精油中的第二大類化合物，主要是一些酚類、醛類、酮類、酯類、萜源衍生物及苯丙環(huán)類衍生物，如肉桂醛、丁香酚、孜然醛等；脂肪族化合物在植物精油中含量很少，而含氮含硫化合物主要見于辛香料植物中。

據(jù)國內(nèi)外研究報道，植物精油中肉桂醛[48]、百里酚[49]、和厚樸酚[50]等活性成分具有較好的降血糖效果，表7列舉了部分具有降血糖活性的植物精油成分及其降血糖機理。

植物精油活性成分（如異丁香酚）可抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，減少機體中葡萄糖的生成。百里酚和厚樸酚等能降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高HDL-C水平，從而維持機體脂質(zhì)代謝平衡。肉桂醛能上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthases，eNOS）和IRS1/PI3K/AKT2信號通路，降低AGEs，RAGE和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，NOX4）含量改善胰島素抵抗，通過降低血清AST和ALT活性保護肝功能，進而緩解高血糖癥狀。除此之外，百里酚、肉桂醛等活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)肝臟、腎臟或主動脈的抗氧化酶（SOD、CAT）活性來保護相應(yīng)器官緩解高血糖壓力。

4 結(jié) 語

植物源活性物質(zhì)降血糖作用與機理的研究普遍采用STZ誘導(dǎo)的小鼠或大鼠模型，另有部分研究采用四氧嘧啶誘導(dǎo)模型、高脂飲食結(jié)合STZ誘導(dǎo)模型等，給藥方式主要以灌胃為主，口服和腹腔注射較少，降糖機理主要從調(diào)節(jié)脂代謝、減少葡萄糖產(chǎn)生、增加血清中葡萄糖的消耗、增強機體抗氧化應(yīng)激能力、修復(fù)受損胰島β細胞、增加胰島素敏感性等角度進行分析，普遍研究了脂代謝TG、TC、LDL-C、HDL-C水平變化，α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶、GCK、糖異生途徑中關(guān)鍵酶G-6-Pase、糖酵解和磷酸戊糖途徑關(guān)鍵酶等變化情況，監(jiān)測血清MDA水平、SOD、CAT、GSH-Px等酶活性，考察體內(nèi)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)能力，空腹血糖、糖耐量和血清胰島素等指標變化，肝臟中GCK、PPAR-γ的表達量，GLUT2、G6Pase和PEPCK的表達量與胰島素敏感性、分泌量的相關(guān)性等。AMPK/ACC信號通路和由IRS-1/PI3K/AKT調(diào)節(jié)的GLUT4通路是常用的植物源活性成分降血糖的分子水平研究途徑，對沙棘原花青素、人參皂苷Mc1、黃連多糖、‘西蒙1號’甘薯莖葉多酚、野木瓜皂苷、歐菱鞣質(zhì)等活性成分降糖機制的研究表明，通過PI3-K、AMPK、mTOR和Sirt1途徑增加GLUT4表達量，激活I(lǐng)RS1/PI3K/AKT/GSK3β-GS信號通路，降低Bax/Bcl-xL比值、Caspase-3水平和pIRS（Ser）水平，升高pAKT水平，減輕胰島素抵抗，降低NF-κB水平和提高肝臟AMPK磷酸化水平，激活A(yù)MPK/NF-κB信號通路，誘導(dǎo)PI3K以及下游靶蛋白激酶B/AKT（位于Ser473）和糖原合酶激酶GSK-3 α/β（位于Ser21/9）磷酸化，激活PI3K/AKT信號通路，上調(diào)肝臟中PI3K/AKT/GSK-3β和肌肉中PI3K/AKT/GLUT-4的信號通路，增強糖原合成和葡萄糖代謝相關(guān)酶的活性，促進谷氨酸依賴的葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運等方式，是此類活性成分降糖作用發(fā)揮的途徑之一。由此可見，植物源活性成分的降糖作用研究已從酶、激素等蛋白，糖原與膽固醇等物質(zhì)水平變化層面向深入的相關(guān)基因調(diào)控方面過渡。

天然植物提取物種類多、來源廣泛，是良好的降血糖藥物篩選庫，隨著降血糖作用與機理研究的進一步深入，植物源降糖成分可作為降糖類保健食品的原料，促進降糖類保健食品的開發(fā)及相關(guān)產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，在為廣大糖尿病患者提供多樣化、多途徑降血糖途徑方面具有重要意義。