慢性高原紅細胞增多癥不同體液因子的研究進展*

王瓊 格桑羅布 劉媛

1西藏大學醫(yī)學院 西藏自治區(qū)拉薩市 850000

2西藏自治區(qū)人民醫(yī)院 西藏高原醫(yī)學研究所 西藏自治區(qū)拉薩市 850000

以往對于高原紅細胞增多癥（High altitude polycythemia,HAPC）的研究多集中在流行病學調查及基因研究方面，近年來，隨著細胞生物學與分子生物學技術的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)HAPC 病人體內含有多種調控因子，從體液因子角度分析其調控因子與HAPC 的關系，探討HAPC 的發(fā)病機制，不僅可以發(fā)現(xiàn)HAPC 發(fā)病機制中的未知環(huán)節(jié)，也可以為HAPC 的診療提供新思路。

1 紅細胞生成素

紅細胞生成素（EPO）是一種體液性細胞因子，在骨髓造血微環(huán)境中對RBC 有較強增殖功能，主要由腎皮質腎小管周圍的間質細胞分泌，少部分由肝臟分泌。當處于高海拔環(huán)境時，組織細胞缺氧，受 HIF-1的誘導及調控，EPO 分泌增加，同時，EPO 對未分化的干細胞分化為紅系干細胞有促進作用，進一步促進向成熟的網織紅細胞、RBC 增殖，還可促進對流入末梢血管的血紅蛋白的合成[1]。高原低氧條件下，HIF-1α 和EPO 基因的氧敏感反應元件相結合，其元件位于3’末端的增強子中，以此啟動EPO 基因開始轉錄反應，再根據機體組織細胞對氧的需要量相應的增加其表達，以此使血紅蛋白含量升高，來提升氧的供應[2]。長期低壓低氧會刺激腎臟分泌EPO，腎皮質會因產生EPO 耗氧，進一步加重缺氧；另一方面，缺氧促進紅系增生，導致血液黏度增加，以上兩方面可形成正反饋的缺氧惡性循環(huán)應答機制[3]。說明HAPC 的發(fā)病與EPO 相關，是HAPC 發(fā)病的重要原因。

2 超氧化物歧化酶

清除自由基是超氧化物歧化酶（SOD）的主要功能，是機體抗氧化酶系統(tǒng)的重要組成部分[4]。研究表明,HAPC 患者體內丙二醛（MDA）（可間接反映機體內氧自由基的蓄積指數(shù)）的含量顯著升高,而SOD和GSH-Px（代表氧自由基清除能力因子）活性顯著降低，在HAPC 患者中SOD 活性顯著降低，導致其清除氧自由基（如超氧陰離子自由基（O2-）、羥自由基（·OH）等）的能力下降，說明HAPC 有著嚴重失衡的氧自由基代謝,高原缺氧引起的氧自由基代謝產物的積累是HAPC 發(fā)病的因素之一。海拔越高，HAPC 防御酶SOD 的損耗更為嚴重。研究發(fā)現(xiàn)SOD 會引起脂質過氧化損傷，這也是HAPC 發(fā)病機制之一[5]。根據國內外研究者的觀點來看，HAPC 自由基代謝的失衡或許與以下因素有關：HAPC 患者血液淤滯粘稠，導致循環(huán)障礙，加重組織缺氧[3]；缺氧時，SOD 生成減少，使O2-和·OH 等一些氧自由基產生增加的途經還可通過黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)，因此，缺氧組織中氧自由基生成增多，導致其在體內積聚。氧自由基在體內持續(xù)損傷或許是HAPC 病人組織結構和功能損傷的原因[6]。

3 血小板生成素

血小板生成素(TPO) 又稱血栓素，是巨核細胞系統(tǒng)的特異性增殖因子,對紅細胞系統(tǒng)的增值也有明顯的刺激作用。研究表明，高原缺氧環(huán)境下,TPO 值明顯高于平原,HAPC 患者TPO 水平明顯高于同一環(huán)境下的正常人,提示TPO 與HAPC 的發(fā)生有一定關系。有試驗發(fā)現(xiàn)雖然HAPC 病人的EPO 水平高于平原,但與同海拔正常人相比無明顯差別,說明EPO 水平的變化不足以引起HAPC 患者血紅蛋白過多增加,卻能促進TPO 協(xié)同EPO 增強紅細胞增值分化的作用，提示其升高TPO 水平對HAPC 有重要意義[7]。有實驗也證實了TPO 能與EPO 協(xié)同致CD34+細胞向RBC 分化[7,8]。

4 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子（TNF）又稱惡液質素，由活化的T淋巴細胞、NK 淋巴細胞和巨噬細胞產生。TNF-α 通常指TNF（因為它占TNF 生物活性的70%-95%）。TNF 能與某些細胞因子受體結合，吸收其溶酶體，使細胞內環(huán)境遭到損壞，介質酶失衡，殺死有害細胞；或直接誘導T 細胞MHC Ⅰ類抗原的表達，使T 淋巴細胞增殖、分化，釋放IL-2、CSF和IFN-γ等炎性因子，進一步刺激B 淋巴細胞的增殖和IgG 分泌，防御外來細菌、病毒等有機體[9]；白孟海等[10]研究發(fā)現(xiàn)入駐高原的官兵3 個月后TNF-α 就有升高。有研究[11]認為，EPO 對紅細胞增加的作用受許多因素影響，其中最常見和最主要的因素是感染和（或）炎癥。在高原缺氧環(huán)境中，內毒素（endotoxin，ET）、TNF 等導致單核巨噬細胞產生炎性因子IL-1、IL-6、IL-8 和IL-10 增多，導致骨髓造血干細胞增殖加快，紅細胞數(shù)量增加，導致血液淤滯等現(xiàn)象發(fā)生，加重體內器官的血流負擔，導致一系列慢性炎癥[12]。其中，急性高原病發(fā)病的主要機制是血管炎性反應，而慢性高原病發(fā)病的主要機制則是炎性增生，然而，關于炎癥免疫在高海拔地區(qū)疾病的具體發(fā)病機制還沒有共識。有研究表明，缺氧可以激活炎癥的免疫反應[13]；Kubo 研究發(fā)現(xiàn)高原肺水腫患者肺泡灌洗液中的炎性標志物（如IL-1、IL-6、CRP、TNF-α 等）顯著升高[14]。一些研究人員已經研究了高原紅細胞增多癥和炎性細胞因子的關系，有研究應用蛋白芯片技術檢測了在HAPC 患者體內的40 種各類炎性細胞因子，發(fā)現(xiàn)HAPC 患者血清中IL-1β、IL-2、IL-3、IL-15、IL-16、MCP-1、TNF-α 的表達水平顯著增高[15]；另有研究表明，高海拔缺氧使IL-3、IL-6 表達上調，使造血干細胞向紅系分化，從而引起RBC 增殖[16]。如果在高原低氧適應過程中存在“微炎癥”狀態(tài)，那么免疫調節(jié)的逆向思維在HAPC的防治中可能有較好的發(fā)展前景[17]。還需在此基礎上完善實驗方案，加入更多的熱點因素進一步驗證和探索。

5 睪酮

睪酮（T）主要由男性睪丸分泌，在肝臟失活，屬于類固醇激素，具有蛋白質合成、電解質平衡的維持及保持雄性體征的作用，與機體多系統(tǒng)功能有關，如機體造血，糖類、脂質代謝，保持體內鈣平衡和前列腺增長等[15]，是一種調節(jié)紅細胞生成的雄激素。肝臟中的5β-還原酶作用產生5β-雙氫睪酮和本膽烷睪酮，二者均直接刺激造血干細胞，促進其增殖、分化[18]。海拔4250 米HAPC 患者血清睪酮水平高于世居藏族和移居漢族，可能與以下因素有關：T 刺激骨髓造血，增加RBC 數(shù)量，T 通過結合受體來發(fā)揮作用，但RBC 不存在睪酮受體，因此，T 不能直接作用于紅細胞，而是通過與T 受體結合，其受體存在于骨髓基質細胞中，共同調節(jié)幾種造血生長因mRNA 的表達來間接調節(jié)RBC 的前體細胞[19]；同時，它還能促進免疫球蛋白的合成。HAPC 主要表現(xiàn)為RBC 增多，而T 能刺激骨髓造血功能，增加RBC 數(shù)量。因此，機體需要進行負調節(jié)，這是一個復雜的生理調節(jié)過程。成年男性T 水平較高，其患HAPC 的人明顯升高。升高的血清T 水平會導致鐵調素降低，以此提高鐵（Fe）的生物利用度，導致血紅蛋白（Hb）水平升高[20]。睪酮能上調脾臟中紅細胞生成基因的表達，增加脾臟中嗜酸性祖細胞的數(shù)量，顯著改善紅細胞指數(shù)[21]。Gonzales[22]發(fā)現(xiàn)，暴露于高海拔地區(qū)的HAPC 患者和高原健康男性的睪酮和Hb 水平均高于平原人群，表明血清睪酮水平的升高不僅是高原訓練所造成的，也與高原紅細胞過多增加有關，提示HAPC 的發(fā)病可能與睪酮水平有關。然而，一些研究表明，缺氧環(huán)境會引起人體T含量降低[23]。一些人測量了進入高原不同時期的睪酮水平，發(fā)現(xiàn)在山上半年睪酮（T）顯著下降，而在山上一年睪酮顯著上升[24]。牟信兵等[25]觀察了HAPC 的T和E2 含量的變化，與對照組相比無顯著差別。因此，T 和E2 在HAPC 發(fā)病中的作用尚需深入探究[26]。

6 雌二醇

研究發(fā)現(xiàn)，在紅細胞增多癥中，睪酮促進紅細胞生成，而雌激素抑制缺氧誘導的促紅細胞生成素激素的合成和釋放[27]。先前已有研究表明，同時服用孕酮和雌二醇會增加動脈氧分壓[28]，這種氧合的改善可能是血漿EPO 水平下降和高原紅細胞增多癥發(fā)病的部分原因。研究表明，雌激素可損傷EPO 的產生[27]，抑制EPO 對紅細胞祖細胞分化和成熟作用[29]。女性激素在中樞[30]和化學感受器水平刺激通氣，雌激素也影響腎和骨髓[28]水平的紅細胞生成。實驗證明，高海拔出生和飼養(yǎng)的雄性大鼠長期給予孕酮和雌激素可以減少缺氧誘導的紅細胞增多癥[31]。樊凌冰[32]等分析了4250米居住人類EPO、T、E2在體內的變動，并闡述了與高原紅細胞增多癥的關系，發(fā)現(xiàn)世居高原藏族、移居漢族及高原紅細胞增多癥患者三組間E2含量無顯著差異，但婦女和兒童雌激素水平相對較高，雄激素水平較低，HAPC 患病率明顯降低。性激素與HAPC 發(fā)病的相關性尚需大規(guī)模、多中心樣本進行數(shù)據指標分析，性激素對HAPC 的發(fā)病有何影響及其機制需通過更深入的基礎實驗進行探尋。

7 總結

現(xiàn)有資料表明，體液因子在HAPC 的發(fā)病過程中的研究正在不斷增加和深化。眾多學者發(fā)現(xiàn)，雖然關于HAPC 體液因子變化的研究已有很多，但還不能完全證實或解釋這些因子引起HAPC 的機制。筆者認為，HAPC 發(fā)病機制應是多種體液因子的縱深調節(jié)與相關調節(jié)的結果。所以進一步探尋更多的HAPC 體液因子，研究多種因子其相關性，是了解HAPC 發(fā)病機理的重要方法之一。