帕金森病合并高血壓病患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)展及其與皮層下微結(jié)構(gòu)損害的關(guān)系研究

尋衛(wèi)權(quán) 王庫良 陽洪 盧韜

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常見的神經(jīng)退行性疾病之一［1］。PD 患者合并高血壓病(High blood pressure,HBP)的比例高達(dá)30%［2］,高于同齡健康人群［3］,在帕金森病癡呆 (Parkinson's disease dementia,PDD)患者中更是高達(dá)47.1%［4］。已有研究發(fā)現(xiàn)HBP是PD 患者運動和認(rèn)知功能進(jìn)展的危險因素,但具體機(jī)制未明［5,6］。臨床上對HBP 對PD 患者的影響未十分重視,僅分別針對兩類疾病單獨治療［6］,未能改善HBP 對PD 預(yù)后的影響。因此,闡明PD-HBP 患者認(rèn)知障礙進(jìn)展的病理機(jī)制,可為PD 進(jìn)展的防治策略提供新的研究思路,對改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量和減輕社會負(fù)擔(dān)具有重要意義［6,7］。本研究擬建立PD 患者的研究隊列,結(jié)合影像-認(rèn)知功能量表動態(tài)分析PDHBP 患者認(rèn)知障礙進(jìn)展與皮層下微結(jié)構(gòu)損害的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入2021 年1～6 月就診于本院神經(jīng)內(nèi)科的門診或住院的40 例PD 患者為研究對象,剔除因未進(jìn)行MRI 掃描或掃描影像質(zhì)量差患者3 例,最終37 例患者納入研究,根據(jù)是否合并HBP 分為PD-HBP組(11 例)及PD-NHBP 組(26 例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合英國腦庫1988 年提出的原發(fā)性PD 診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡45～80 歲,性別不限；③右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性帕金森綜合征；②帕金森疊加綜合征；③有精神分裂癥或者抑郁史；④存在嚴(yán)重心肝腎功能不全的患者；⑤既往有腦深部刺激術(shù)或伽馬刀治療史的原發(fā)性PD 患者；⑥由于各種原因無法配合完成磁共振檢查患者。本研究所有患者均在詳細(xì)告知實驗?zāi)康摹嶒瀮?nèi)容、實驗過程以及相關(guān)風(fēng)險后的情況下自愿參加本研究,并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 在患者知情的情況下收集其一般資料與臨床特征,如姓名、年齡、性別、民族、受教育程度、起病時間、高血壓病史、糖尿病病史、卒中史、吸煙史、病程時長及認(rèn)知功能評分等信息。

1.2.2認(rèn)知功能評估 在基線時及入組后第12 個月,由臨床神經(jīng)心理專科醫(yī)師使用簡易智力狀態(tài)檢查量表(Mini-mental State Examination,MMSE)和蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)進(jìn)行整體認(rèn)知功能的評估,在隨訪1 年時出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙下降則定義為認(rèn)知障礙進(jìn)展。

1.2.3MRI 掃描和分析 對納入的所有患者基線時利用MRI 獲取影像資料數(shù)據(jù)。其掃描參數(shù)如下：重復(fù)時間(TR)=2000 ms,回波時間(TE)=18 ms,翻轉(zhuǎn)角=12,層數(shù)=160,層厚=1.0 mm,矩陣大小=230×207。彌散峰度成像(DKI)參數(shù)如下：TR=2974 ms,TE=89.42 ms,翻轉(zhuǎn)角=90,層數(shù)=66,層厚=2.0 mm,矩陣大小=212×333,視野=224×224,b=0、1000、2000 s/mm2,方向數(shù)=64(b=1000 s/mm2)、64(b=1000 s/mm2)。由兩位放射科主治級別以上醫(yī)師對所有受試者的掃描圖形進(jìn)行評定,剔除不合格圖像(頭動、金屬偽影),進(jìn)行血管周圍間隙擴(kuò)大(enlarge perivascular spaces,EPVS)的影像學(xué)評估。符合以下表現(xiàn)即確定為EPVS：MRI 圖像上信號強(qiáng)度稍高于腦脊液或與接近腦脊液信號,邊界清晰,與穿通血管的走行一致；無占位效應(yīng)；根據(jù)成像層面不同呈橢圓形、圓形或線形；增強(qiáng)無強(qiáng)化。根據(jù)EPVS 的定義標(biāo)記腦內(nèi)各EPVS 的部位。獲得的多序列腦圖譜的掩模,對不同部位的EPVS 進(jìn)行定位。對全腦EPVS 數(shù)目和體積大小進(jìn)行分析。使用FSL(v6.0.1)對DKI 原始數(shù)據(jù)進(jìn)行包括頭動校正、渦流校正的預(yù)處理,使用Diffusion Kurtosis Estimator 分析預(yù)處理后的數(shù)據(jù)得到軸向峰度(axial kurtosis,AK)、徑向峰度(radial kurtosis,RK)、平均峰度(mean kurtosis,MK)、峰度部分各向異性(kurtosis fractional anisotropy,Kfa)及軸向彌散(axial diffusion,AD)、徑向彌散(radial diffusion,RD)、部分各向異性(fractional anisotropy,FA)和平均彌散(mean diffusion,MD)圖像。兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在DKI 圖像上手動勾畫對尾狀核、殼核、蒼白球和黑質(zhì)的掩模；當(dāng)存在分歧的時候兩者協(xié)商解決。使用上述勾畫的掩模提取雙側(cè)尾狀核、殼核、蒼白球和黑質(zhì)的AK、RK、MK、Kfa、AD、RD、FA、MD 值。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗；不服從正態(tài)分布的計量資料以［M(P25,P75)］表示,采用秩和檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料與臨床特征比較 兩組年齡、男性占比、教育程度、病程、基線時MMSE 與MoCA 評分、隨訪1 年后MMSE 評分及合并高血脂、糖尿病、卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史、心臟病史、吸煙史占比比較,差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。隨訪1 年后,PDHBP 組患者M(jìn)oCA 評分低于PD-NHBP 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料與臨床特征比較［ ,n(%),M(P25,P75)］

表1 兩組一般資料與臨床特征比較［ ,n(%),M(P25,P75)］

注：與PD-NHBP 組比較,aP＜0.05

2.2兩組EPVS 特征比較 兩組患者EPVS 的MRI 表現(xiàn)見圖1。PD-HBP 組患者全腦的中位EPVS 數(shù)量多于PD-NHBP 組,直徑大于PD-NHBP 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組患者皮層下白質(zhì)的中位EPVS 數(shù)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；PD-HBP 組患者基底節(jié)區(qū)和中腦的中位EPVS 數(shù)量多于PD-NHBP 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組EPVS 特征比較［M(P25,P75),］

表2 兩組EPVS 特征比較［M(P25,P75),］

注：與PD-NHBP 組比較,aP＜0.05

圖1 兩組患者EPVS 的MRI 表現(xiàn)

2.3兩組患者基底節(jié)和中腦微結(jié)構(gòu)比較 兩組患者基底節(jié)和中腦微結(jié)構(gòu)的DKI 圖像見圖2。兩組患者雙側(cè)黑質(zhì)、殼核、蒼白球和尾狀核的AK、RK、Kfa、AD、RD、FA 和MD 值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見圖2。PD-HBP 組雙側(cè)黑質(zhì)、殼核、蒼白球、尾狀核的MK 值均高于PD-NHBP 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見圖3。

圖2 兩組患者基底節(jié)和中腦微結(jié)構(gòu)的DKI 圖像

圖3 兩組患者基底節(jié)和中腦微結(jié)構(gòu)的MK 值注：與PD-NHBP 組比較,aP＜0.05

3 討論

本研究通過對PD 患者有無合并HBP 進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)兩組年齡、男性占比、教育程度、病程、基線時MMSE 與MoCA 評分、隨訪1 年后MMSE 評分及合并高血脂、糖尿病、卒中/TIA 史、心臟病史、吸煙史占比比較,差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。隨訪1 年后,PD-HBP 組患者M(jìn)oCA 評分低于PD-NHBP 組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。通過對兩組EPVS 的數(shù)量和大小進(jìn)行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),PD-HBP 組患者全腦的中位EPVS 數(shù)量多于PD-NHBP 組,直徑大于PD-NHBP 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。PD-HBP 組患者基底節(jié)區(qū)和中腦的中位EPVS 數(shù)量多于PD-NHBP 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。進(jìn)一步使用DKI 磁共振掃描分析發(fā)現(xiàn)：PD-HBP 組雙側(cè)黑質(zhì)、殼核、蒼白球、尾狀核的MK 值高于PD-NHBP 組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。提示上述腦區(qū)(雙側(cè)黑質(zhì)、殼核、蒼白球、尾狀核)微結(jié)構(gòu)損害更嚴(yán)重。

與PD-NHBP 組相比,在基線時PD-HBP 組患者腦內(nèi)特別是中腦和基底節(jié)區(qū)EPVS 的數(shù)量更多、體積更大。EPVS 作為腦小血管病重要的亞型之一,是其他腦小血管病的MRI 標(biāo)記［8-11］,同時也是腦類淋巴系統(tǒng)功能障礙的影像標(biāo)記［12-15］,與血管性認(rèn)知障礙［11］和神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病認(rèn)知障礙［12］均密切相關(guān),且其擴(kuò)大程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)［12］。本研究中結(jié)果發(fā)現(xiàn)基線時PD-HBP 組中MMSE 與MoCA 評分評分雖與PD-NHBP 組相比無差異,但存在雙側(cè)黑質(zhì)、殼核、蒼白球更嚴(yán)重的微結(jié)構(gòu)損害。隨訪1 年后PD-HBP 組患者的MoCA 評分更低。有研究進(jìn)一步對PD-HBP 患者的EPVS 和認(rèn)知功能做了相關(guān)性分析,結(jié)果提示EPVS 直徑與PD-HBP 患者基線時MoCA 評分、畫鐘試驗呈負(fù)相關(guān)(r=-0.808,r=-0.605,P＜0.05),推測主要是HBP 作為基底節(jié)區(qū)EPVS 最主要的血管危險因素［10］,而基底節(jié)區(qū)的EPVS 引起皮層-基底節(jié)區(qū)的傳出特別是執(zhí)行功能相關(guān)神經(jīng)纖維,從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙的進(jìn)展［16-20］。

本研究存在一些不足：首先是樣本量相對較小,未來的研究需進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量；其次是未能對其具體機(jī)制進(jìn)一步闡述。本研究發(fā)現(xiàn)合并HBP 的PD患者表現(xiàn)出比無合并HBP 患者更明顯的微結(jié)構(gòu)損害,反映在疾病早期即存在亞臨床腦損害,尤其是基底節(jié)、海馬、紋狀體,可能參與PD 合并HBP 認(rèn)知障礙進(jìn)展的病理生理機(jī)制。