PM2.5污染對不同亞型腦卒中發(fā)病的影響

魏志云，于穎潔，賀亞琴

山西省疾病預防控制中心，山西太原 030012

PM2.5（particulate matter）也稱為可吸入顆粒物，其來源廣泛成分復雜，是我國城市空氣的主要污染源[1]。我國生態(tài)環(huán)境部發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，全國一半以上的地級以上城市的空氣質量超標，城市PM2.5的平均濃度是36μg/m3，PM2.5污染引起的健康危害十分嚴峻[2]。腦卒中（stroke）又稱中風或者腦血管意外，是一種短時間內快速發(fā)生的腦血管疾病。在一些中低收入的國家里，越來越多的年輕人受到卒中的影響，并且以缺血性腦卒中更為常見[3]。據(jù)報道，我國現(xiàn)有腦卒中患者1 100多萬，每年新發(fā)腦卒中患者240多萬，每年死于腦卒中的患者達110多萬[4]。

目前已有研究證實卒中的發(fā)病死亡與PM污染之間存在相關性[5]。但腦卒中是一種異質性較高的疾病，國內外關于二者相關性仍存異議，在歐美等西方國家中，不同地區(qū)和時期PM2.5暴露對卒中及其亞型的影響各不相同，而在以我國為代表的亞洲人群中，長期和短期PM2.5暴露導致缺血性卒中發(fā)生的風險要高于出血性卒中。該文通過對PM2.5暴露和腦卒中的流行病學資料進行綜述，以獲得兩者之間的相關性。

1 短期PM2.5暴露對腦卒中的影響

近年來，采用分層病例交叉設計和時間序列等方法來探索PM2.5暴露短期效應的研究越來越多，但PM2.5暴露與腦卒中發(fā)生風險之間的證據(jù)仍模棱兩可。雖然有某些證據(jù)支持空氣污染與缺血性卒中發(fā)生的風險存在關聯(lián)，但也有報道認為二者之間的關系尚不明確。以色列古里安大學健康科學系的Sade等[6]采用病例交叉設計的方法研究了卒中與PM2.5短期暴露之間的關系，結果發(fā)現(xiàn)在<55歲受試者中，缺血性腦卒中的風險較高，并與卒中發(fā)生當天的PM2.5濃度有關，相關性在較低濃度的暴露范圍內更明顯。值得注意的是，即使在低于美國國家環(huán)境空氣質量標準(20μg/m3)的濃度范圍內，PM2.5也與急性缺血性腦卒中的風險增加顯著相關[7]。Zhang等[8]采用生態(tài)學研究設計的方法對48 122例腦血管疾病死亡患者進行分析發(fā)現(xiàn)，PM2.5短期暴露與缺血性、出血性卒中的病死率均相關，分層分析提示，年齡和性別對PM2.5對病死率的影響不顯著。有學者采用時間序列分析的方法對日本東京的短期戶外空氣污染與腦卒中的關系進行研究，通過分析每日卒中病死率、PM2.5濃度之間的關系，發(fā)現(xiàn)雖然當天空氣污染物與缺血性卒中和腦出血病死率呈正相關，但兩種空氣污染物尤其是PM2.5與蛛網(wǎng)膜下腔出血病死率更密切相關[9]。

也有研究發(fā)現(xiàn)[10]，短期內增加PM2.5水平與腦卒中的發(fā)生無確切的相關性，但是在部分有基礎病變如糖尿病、慢性阻塞性肺疾患（COPD）等患者中腦卒中的發(fā)病風險增加。Sun等[11]對美國5 417例絕經婦女開展的前瞻性隊列研究認為，PM2.5、PM10的環(huán)境水平與缺血性卒中或缺血性卒中亞型的較高風險無關。西班牙巴塞羅納等地區(qū)的研究均未觀察到PM2.5與缺血性卒中之間的顯著關聯(lián)[12]。Fisher等[13]綜合考慮了環(huán)境溫度、年齡、吸煙狀況、高膽固醇血癥或阿司匹林使用等因素的混雜作用，也未發(fā)現(xiàn)PM2.5與缺血性腦卒中之間存在正相關的證據(jù)，但強調了缺血性和出血性卒中的異質性存在。美國某項由不同種族和地域人群構成的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在校正溫度和濕度的影響之后，研究者仍無法確定PM2.5短期暴露和卒中之間的關系[14]。在以色列，一項使用衛(wèi)星遙感的監(jiān)測測量數(shù)據(jù)作為PM2.5暴露量的研究證實，缺血性卒中和當天PM2.5暴露之間沒有總體關聯(lián)，但在分層模型中發(fā)現(xiàn)在那些年齡低于55歲的人群中存在略微顯著的關聯(lián)[15]。為研究地理和種族差異對卒中發(fā)病產生的影響，Liu等[16]招募了來自美國不同地區(qū)、不同種族的30 239名參與者開展的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與農村和美國東南部相比，接觸到更高水平PM2.5的參與者更常居住在城市地區(qū)，調整溫度和相對濕度后，PM2.5暴露與卒中及不同亞型之間無任何關聯(lián)。

一項針對我國248個城市8 359 162例腦血管疾病患者進行的流行病學調查發(fā)現(xiàn)，PM2.5短期暴露與缺血性腦卒中、TIA的住院人數(shù)增加有關，但與出血性腦卒中無關[17]。Liu等[16]對全國26個大中城市的研究結果不僅支持上述觀點，還提出我國北方地區(qū)PM與缺血性腦卒中的相關性強于南方地區(qū)。一項針對147 624例卒中患者進行的按照年齡、性別、室外溫度分層分析后發(fā)現(xiàn)，PM2.5與中風發(fā)生率的關系在不同的溫度水平下有所不同。在室外氣溫高于13.5℃的情況下，短期接觸PM2.5與缺血性及出血性卒中的入院率呈正相關[18-19]。一項在我國184個城市進行的時間序列研究發(fā)現(xiàn)，盡管在PM2.5水平低于國家標準的范圍內，短期暴露于PM2.5與某些心腦血管疾病尤其是缺血性卒中的住院人數(shù)增加有關，而與出血性卒中無任何關聯(lián)性[20]。北京市針對63 956例卒中患者的研究也發(fā)現(xiàn)，短期暴露于PM2.5與缺血性卒中的首次入院率之間呈線性關系，低濃度(<100 g/m3)時反應相對穩(wěn)定，高濃度時反應更加劇烈。亞組分析表明，不同年齡、性別之間的相關性無顯著性差異[21]。某項由272個代表性城市組成的全國性時間序列研究證實，短期暴露于PM2.5與包括卒中在內的多種心肺疾病的病死率增加有關，我國的暴露-反應關系系數(shù)低于歐洲和北美的報道。此外，在PM2.5水平較低或氣溫較高的城市，以及年齡較高或學歷較低的亞人群中，兩者的聯(lián)系更強[22]。2014—2016年我國172個城市200多萬例缺血性卒中住院病例的數(shù)據(jù)進行的一項全國時間序列研究結果表明，短期接觸PM2.5、SO2、NO2和CO與缺血性卒中的住院人數(shù)增加有關，并且這種關聯(lián)性在老年人之間更為緊密[23]。

2 長期PM2.5暴露對腦卒中的影響

有研究證實，在校正混雜因素后，致死性和非致死性卒中的風險隨著PM2.5暴露劑量的增高而升高。在瑞典哥德堡的兩個隊列研究中，1、2、5年PM2.5、PM10平均暴露量與卒中的發(fā)病率之間接近線性關系，較長的暴露時間導致兩者的關聯(lián)性更強[24]。在一項全國性的丹麥女護士隊列研究中，PM2.5暴露和缺血性卒中的相關性最強，而出血性卒中似乎與生活方式和高血壓關系密切[25]。一項在韓國首爾開展的健康居民空氣污染對心血管疾病的影響研究中發(fā)現(xiàn)，長期暴露于高水平的PM2.5與卒中風險增加有關[26]。而韓國另一項隊列研究不僅支持上述觀點顯示，而且還提出65歲以上老年人和肥胖患者更容易受到PM2.5的影響[27]。由23 423名護士組成的全國性丹麥護士隊列研究中，在排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)PM2.5暴露和缺血性卒中的發(fā)生風險有關，與交通噪聲無關。來自瑞典的由114 758名參與者組成的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，卒中發(fā)生率與PM2.5、PM10的暴露之間幾乎沒有關聯(lián)，而和來自交通廢氣排放的炭黑有關。在英國倫敦某個民族多樣化地區(qū)開展的顆粒態(tài)空氣污染物與卒中亞型之間的研究并未發(fā)現(xiàn)PM2.5顆粒物污染與卒中或其亞型呈正相關的證據(jù)。某項長達15年的針對5 071 956名安大略人開展的隊列研究表明，即使在PM2.5濃度非常低的情況下，卒中與PM2.5之間存在接近線性的相關性。Sheers H等[28]開展的關于細顆粒物長期暴露和卒中風險關聯(lián)性的meta研究有新的發(fā)現(xiàn)，該研究納入遍及全球3個洲1 000萬的人口，經薈萃分析后發(fā)現(xiàn)兩者之間的關聯(lián)性存在地域差異，歐洲和北美洲的人群暴露后發(fā)病風險最高，而在亞洲則異質性較高。

我國阜外醫(yī)院顧東風院士研究團隊針對全國15個省市約12萬居民開展的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于較高濃度的PM2.5和缺血性、出血性腦卒中發(fā)病風險呈現(xiàn)近似線性關系。PM2.5每升高10μg/m3，兩種類型卒中的發(fā)病風險依次增加20%和12%[29]。北京大學胡永華教授團隊通過對全國184個城市約883萬次心血管疾病相關的住院記錄以及每個城市的PM2.5數(shù)據(jù)進行研究，發(fā)現(xiàn)PM2.5污染水平增加10μg/m3，缺血性卒中的住院人數(shù)增加0.29%，沒有觀察到出血性卒中住院風險升高。某項針對國內48個大中城市開展的調查發(fā)現(xiàn)，PM2.5濃度與卒中不同亞型之間有密切關聯(lián)。PM2.5的暴露量增加10μg/m3，缺血性卒中的發(fā)生風險增加0.31%，出血性卒中引起的生命損失年將增加0.23%。PM2.5的濃度、城市溫度、飲酒、紅肉攝入量和適量運動可能會改變這種聯(lián)系[30]。某項針對66 820名65歲以上的香港老年人開展的10年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，長期接觸PM2.5與發(fā)生缺血性卒中的風險增加有關，但與出血性卒中的關系尚不清楚[31]。臺灣的學者研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5的短期、中期、長期暴露與缺血性卒中發(fā)病率之間存在顯著相關性，并提出PM2.5應被視為缺血性卒中的危險因素[32]。

3 討論

迄今為止，國外多數(shù)研究支持短期PM2.5暴露與缺血性卒中發(fā)生風險存在相關性的觀點，卒中的發(fā)病風險隨著污染程度的加重而增加，相關性在較低濃度的暴露范圍內更明顯。某些分層分析結果提示只有在特定種族人群、卒中亞型、受試者合并基礎疾病或季節(jié)時，才呈現(xiàn)出相關性。長期暴露與卒中的發(fā)生風險之間接近線性關系，暴露時間越長相關性越強。有部分研究認為二者之間的關聯(lián)證據(jù)不充分，這可能與受試者來源、樣本量大小、暴露劑量多少、暴露時間長短、卒中的錯誤分類等相關。①不同研究者納入的研究對象和樣本量不同，以住院患者為研究對象的結論不能代表該地區(qū)全人群的實際水平。樣本量越大，越能真實反映該地區(qū)暴露與卒中之間的關聯(lián)。②短期空氣污染是指空氣污染的時間數(shù)天或數(shù)月，一般不超過1年。有研究證實暴露-反應曲線在PM2.5(<200μg/m3)的低水平下幾乎是平坦的，在高水平下變得陡峭暴露。暴露劑量和時間是影響二者相關性的關鍵因素。③目前大多數(shù)研究PM2.5污染數(shù)據(jù)均來自氣象監(jiān)測或其他權威數(shù)據(jù)，而PM2.5的暴露量應該是個體接觸來自室外和室內的顆粒物的總和。由于這些數(shù)據(jù)錯誤是不可避免的，這可能會造成不同研究者之間結果的異質性。④PM2.5和卒中之間的關聯(lián)影響因素不僅與種族、社會經濟地位和地理位置有關，還可能與濕度、其他環(huán)境污染物，PM2.5的特殊成分及某些未知因素相關。

國內相關研究具有樣本量大、人群代表性好、地區(qū)多樣化等特點，研究結論能較真實的反映我國PM2.5污染與卒中之間的實際關聯(lián)。通過全國性數(shù)據(jù)，該文證實了短期和長期PM2.5暴露均能明顯增加缺血性卒中的發(fā)作風險，但對出血性卒中的效應尚無定論。PM2.5與出血性卒中之間關聯(lián)的差異可以部分地解釋為PM2.5相關的心血管效應的生物機制差異，出血性卒中的小樣本量可能會導致某種關聯(lián)在統(tǒng)計學上并不顯著，糖尿病、高血壓、生活方式和社會經濟情況等因素可能會混淆二者的聯(lián)系。因此，仍然需要更多的研究，通過方法標準化、增大樣本量、納入其他顆粒污染物的研究、分層分析等方式提高結果的可信性，隊列研究和實驗研究加以補充和證實，以探索PM2.5污染對出血性腦卒中發(fā)生的影響。