TRPM6基因變異致遺傳性低鎂血癥1例報告并文獻復習

王 立 蘇 喆 焦燕華 蘇 尉 楊玉瑤 賞 月

深圳市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣東深圳 518038）

鎂離子是細胞內(nèi)液中含量第二豐富的陽離子，是超過與600 多種酶的輔酶因子，其生理作用包括：參與激活ATP、維持神經(jīng)傳導及心臟收縮、穩(wěn)定DNA 及RNA 的三級結構以對抗氧化應激[1]。低鎂血癥定義為血清鎂濃度<0.70 mmol/L[2]。輕中度的低鎂血癥可無明顯臨床癥狀，重度低鎂血癥（<0.48 mmol/L）可出現(xiàn)肌肉痙攣、心律失常、抽搐發(fā)作。慢性低鎂血癥是高血壓、2型糖尿病、代謝綜合征、慢性腎臟疾病、腫瘤的危險因素[3]。遺傳性低鎂血癥1型（腸型）（hypomagnesemia 1，intestinal；HOMG1，OMIM 602014），也稱遺傳性低鎂血癥繼發(fā)低鈣血癥（hypomagnesemia with secondary hypomagnesemia hypocalcemia，HSH）是一種由于TRPM6基因變異引起的遺傳性低鎂血癥。HOMG1的主要臨床表現(xiàn)為從嬰兒期開始因低血鎂而出現(xiàn)手足搐搦、肌肉痙攣、抽搐等神經(jīng)肌肉癥狀，口服鎂劑治療可緩解上述癥狀[4]?，F(xiàn)回顧分析深圳市兒童醫(yī)院收治的1例HSH患兒的臨床資料和基因檢測結果。

1 臨床資料

患兒，男性，6 月齡，漢族，因抽搐13 天入院。入院前13 天，患兒因抽搐發(fā)作就診于當?shù)?，表現(xiàn)為全身強直痙攣發(fā)作。發(fā)作時體溫正常，無意識障礙，無嘔吐、腹瀉。當?shù)蒯t(yī)院測血生化提示血清鈣1.66 mmol/L，血清鎂0.23 mmol/L。給予止痙、補鈣、補鎂治療后好轉。入院前5天，患兒再次抽搐發(fā)作，檢測示血鎂0.1 mmol/L。因低鎂原因不明確而轉診至深圳市兒童醫(yī)院。入院體格檢查：體溫36.7 ℃，心率125次/min，呼吸28次/min，身長68 cm，體質(zhì)量8.2 kg，頭圍44 cm；神清，精神反應可，身材勻稱，面容無特殊，前囟平軟，淺表淋巴結無腫大；甲狀腺無異常；頸無抵抗；心、肺、腹無異常；肌力、肌張力無異常；腱反射存在；雙側Babinski征陽性；Kernig征、Brudzinski征陰性；Chevostek征及Trousseau征陰性；男性外陰，雙側睪丸1 mL，陰莖大小約2.8 cm×1 cm。實驗室檢查：血鈣 1.66 mmol/L，鎂0.23 mmol/L，磷2.63 mmol/L，甲狀旁腺素2.49 pmol/L。外院靜脈補鎂治療后血鈣 2.37 mmol/L，鎂0.46 mmol/L，無機磷1.88 mmol/L。入院后查隨機尿比重1.00，尿pH 值7.0。尿鎂 0.15 mmol/L，尿肌酐0.7mmol/L，尿鈣與尿肌酐比值0.14；降鈣素1.67 pmol/L，25羥維生素D 30.2 ng/mL。入院第2天復查甲狀旁腺激素4.0 pmol/L；以當日尿鎂、尿肌酐、血鎂、血肌酐數(shù)值計算鎂濾過率為1.39%。血常規(guī)、肝功能、腎功能、血氣分析、甲狀腺功能、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、心電圖、腦電圖、顱腦MRI平掃未見異常。

經(jīng)深圳市兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，并獲得家長知情同意后，行家系全外顯子測序分析。結果顯示，患兒TRPM 6基因存在復合雜合變異，c.2495A>G（p.Tyr832Cys）錯義變異和c.3357C>A（p.Cys1119*）無義變異。經(jīng)Sanger測序驗證，c.2495A>G源于患兒母親，c.3357C>A源于患兒父親（圖1）。檢測父母雙方的血鎂均無異常。上述變異均未見文獻報道，在ESP6500siv2_All、千人基因組和dbSNP147數(shù)據(jù)庫均未見收錄。根據(jù)2015年ACMG指南，結合生物學信息軟件（SIFT 和Polyphen-2）預測結果，評價為c.3357C>A（p.Cys1119*）為致病性變異，c.2495A>G（p.Tyr832Cys）為不確定致病性變異。結合患兒臨床表型及實驗室檢查結果，確診為TRPM 6基因雜合變異所致HSH。

患兒入院后予靜脈滴注硫酸鎂，鎂元素總量0.5g/(kg·d)，糾正低鎂血癥。予補鎂治療后血鎂波動于0.46～0.57 mmol/L之間，血鎂水平上升后，未繼續(xù)補鈣治療狀態(tài)下，血鈣可穩(wěn)定在正常參考值范圍內(nèi)。患兒病情穩(wěn)定出院，予口服鎂劑（25%硫酸鎂20 mL 分4次口服），患兒2歲復診時身高95 cm（+1.0SD），體質(zhì)量14.1 kg（+0.7SD），血鎂0.6 mmol/L，尿鎂排泄率為2%，尿鈣與尿肌酐比值0.13，精神運動發(fā)育仿同 齡人。

2 討論

體內(nèi)鎂總量的99%分布于細胞內(nèi)（其中骨組織占85%，軟組織及肝臟占14%），僅有1%的鎂元素存在于細胞外液中。血清鎂中有70%以游離態(tài)存在，30%則與白蛋白結合。血鎂濃度的穩(wěn)定取決于腸道鎂吸收與腎臟鎂排泄之間的動態(tài)平衡。鎂的重吸收主要發(fā)生在盲腸及結腸，非結合態(tài)鎂通過瞬時受體電位通道M亞家族（melastatin-related transient receptor potential，TRPM）6型及7型形成的復合物，以跨細胞轉運方式吸收。結合態(tài)鎂則以旁細胞方式吸收[5]。血清鎂中約80%通過腎小球濾過形成原尿，濾出的鎂離子95%～99%由腎單位重吸收。腎臟對鎂的重吸收主要發(fā)生在髓袢升支粗段（65%～75%），其次發(fā)生在近端小管（15%～25%）及遠曲小管（5%～10%）[6]，遠曲小管的鎂離子重吸收受到TRPM 6 及TRPM 7 離子通道的微調(diào)[7]。

低鎂血癥的病因包括攝入不足、鎂向細胞內(nèi)轉移（包括糖尿病酮癥酸中毒治療后、復食癥候群、骨饑餓綜合癥）、丟失增加等。腎單位丟失（60%～70%發(fā)生在髓袢升支粗斷）是低鎂血癥最常見的原因。常見的經(jīng)腸道丟失鎂包括慢性腹瀉、吸收不良綜合征、脂肪瀉、嘔吐、留置鼻胃管等。有推薦在行低鎂血癥病因診斷時，應首先測算鎂排泄分數(shù)（fractional excretion of magnesium，F(xiàn)EMg）以判斷是否為腎臟丟失過多[8]。FEMg的計算公式為：[（尿鎂×血肌酐）/（0.7×血鎂×尿肌酐）]×100%，系數(shù)0.7表示血液中鎂離子有70%以游離態(tài)形式存在。在生理狀態(tài)下FEMg在3%～5%之間，血鎂下降時FEMg降低至0.5%～1.0%之間[9]。故低鎂血癥患者FEMg>4%考慮為腎臟丟失所致低鎂血癥；當FEMg<2%則提示非腎性丟失的可能性大[10]。有建議進行鑒別診斷時，應先排除先天性腎尿路畸形，再根據(jù)是否伴有低鉀血癥、代謝性酸中毒、聽力損害、低鈣尿癥或高鈣尿癥、甲狀旁腺激素減退癥、低鈣血癥、視覺異常作鑒別診斷[11]。同時，進行低鎂血癥病因診斷時還需要注意排除藥物所致低鎂血癥，如質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、鉑類衍生物、鈣調(diào)磷酸本酶抑制劑、表皮生長因子抑制劑、部分抗菌藥物（氨基糖苷，兩性霉素B、戊脒等）[3]。本例患兒FEMg值為1.39%，提示鎂元素非腎性丟失，結合患兒不伴有其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，口服補鎂治療難以恢復血鎂水平，臨床可診斷HSH，后經(jīng)基因檢測進一步確診。

最早在2002 年，通過候選基因方法，研究者在6例HSH 患者中均檢測到9 q 22 區(qū)域的TRPM 6基因變 異[12]；同年，通過純合子定位法，研究者在7 個HSH家系中，將HSH致病基因定位在TRPM6基因上，證實HSH是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病[13]。迄今為止，全球報道的HSH例數(shù)不足100例，變異類型多樣，無熱點變異；主要臨床表現(xiàn)為嬰兒期開始的反復抽搐，未治療狀態(tài)下血鎂水平<0.2 mmol/L，延遲診治導致智力發(fā)育落后。低鎂可通過抑制甲狀旁腺功能，導致繼發(fā)性的低鈣血癥。本例患兒初診時甲狀旁腺激素水平處于正常低限，伴有低鈣血癥，隨血鎂水平升高，甲狀腺旁腺激素及血鈣均上升，與文獻報道相符。

在治療方面，予鎂劑替代治療，治療劑量為元素鎂0.4～3.9 mmol/(kg·d) [中位數(shù)0.9 mmol/(kg·d)][10]。本例患兒的補鎂方案為元素鎂2.48 mmol/(kg·d)，與文獻報道劑量相符。但研究發(fā)現(xiàn)，即使鎂劑替代治療劑量增大，血鎂水平也僅能維持在0.5～0.6 mmol/L 之間[4]。推測可能與TRPM 6在結腸與腎臟遠曲小管均有表達有關，即隨著血鎂含量升高，腎臟丟失鎂也升高。本例患兒即使在靜脈補鎂治療狀態(tài)下，血鎂仍難以升至0.6 mmol/L以上，且補鎂后鎂排泄分數(shù)自1.39%上升至2%，與HSH致病機制相吻合。經(jīng)過補鎂治療，本例患兒的生長、精神發(fā)育情況完全與同齡兒相仿。文獻報道，延遲診斷可造成不可逆的神經(jīng)認知功能損害[14]，提示HSH的早期診斷與及時治療極其重要。

本例由TRPM 6基因復合雜合突變（c.2495 A>G及c.3357C>A）所致的HSH，為豐富致病基因譜及遺傳性低鎂血癥的診斷及治療提供了參考依據(jù)。