妊娠期甲狀腺功能減退癥防治方案的研究進(jìn)展

廖維華

（廣西玉林北流市中醫(yī)院，廣西 玉林，537400）

妊娠期甲狀腺疾病為臨床表現(xiàn)一類甲狀腺功能減退代謝綜合征，特點為低甲狀腺素血癥，為臨床多種因素綜合疾病[1]。甲狀腺素妊娠期作用為促進(jìn)母嬰鈣磷代謝、胎兒生長發(fā)育，當(dāng)甲狀腺功能異常會引起多種不良妊娠結(jié)局，如早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎兒窘迫等。孕婦甲狀腺功能減退癥與孕期對甲狀腺動態(tài)平衡有一定影響。當(dāng)母體自身甲狀腺功能不足、缺陷時均可患病。上述患者中有明顯甲狀腺功能減退同樣會引起無特異性體征及癥狀[2]。近些年來，妊娠期合并甲狀腺功能減退癥發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，妊娠期未被發(fā)現(xiàn)或未經(jīng)治療甲狀腺功能減退癥與不良結(jié)局相關(guān)[3]。為此，妊娠期可適當(dāng)補充甲狀腺素改善或預(yù)防。本文就妊娠期甲狀腺功能減退癥防治方案情況如下分析：

1.妊娠期甲狀腺生理與代謝變化

相比較非妊娠期，妊娠期雌激素水平升高，則甲狀腺結(jié)合球蛋白（TBG）在肝臟內(nèi)合成增加，清除減少，較基礎(chǔ)值增加1.5～2倍，直至分娩結(jié)束。雌激素水平增加則延長TBG總唾液酸半衰期，進(jìn)一步增加TBG水平，與血清中大部分T3、T4結(jié)合增多，促使TT3、總甲狀腺素（TT4）增加，降低FT3、游離甲狀腺素（FT4），下丘腦甲狀腺軸刺激反饋性分泌促甲狀腺激素。妊娠期母體TBG升高，導(dǎo)致母體TH水平升高。當(dāng)孕婦機(jī)體無法適應(yīng)上述變化則引起甲狀腺功能減退癥。孕1周后人絨毛膜促性腺激素（HCG）水平升高，至8～10周維持在峰值，血清濃度為3～10萬IU/L。HCG與促甲狀腺激素結(jié)構(gòu)類似，即α、β亞單位。HCG具備刺激甲狀腺作用，增加TH結(jié)合并抑制TSH分泌，減少20%～30%。當(dāng)HCG升高1萬IU/l時，則TSH降低0.1mU/L，F(xiàn)T4增高0.6pmol/L，TSH以妊娠10～12周下降為最低點。研究指出[4]，伴隨著孕周增長，HCG水平呈現(xiàn)上升，TSH上升。妊娠過程中，機(jī)體內(nèi)碘清除率高于非妊娠時，同時部分碘供給胎兒，保證胎兒發(fā)育需求，會進(jìn)一步加重母體碘丟失量，導(dǎo)致TH合成原料減少，TSH升高。

2.妊娠合并甲減對母體及胎兒影響

當(dāng)妊娠期合并甲減會加大孕婦不良結(jié)局發(fā)生危險，包括早產(chǎn)、流產(chǎn)及死胎等。研究指出[5]，對收入1131例孕婦分析得出，藥物治療未控制組在妊娠糖尿病、貧血、妊娠高血壓等發(fā)生率顯著高于控制組。研究指出[6]，孕期甲減女性胎盤剝離比例顯著高于未孕者風(fēng)險3倍、早產(chǎn)風(fēng)險2倍。TSH水平與自然流產(chǎn)率關(guān)系緊密，當(dāng)TSH水平越高，則流產(chǎn)風(fēng)險性顯著增加。TH作為胎兒大腦發(fā)育重要因子，妊娠12～16周時開始發(fā)育，18～20周可合成并分泌TH，妊娠20周后甲狀腺功能完全建立。妊娠后半期胎兒甲狀腺激素來源于母體及胎兒，但多數(shù)為母體供應(yīng)，當(dāng)母體甲狀腺激素分泌不足，會影響胎兒神經(jīng)與運動系統(tǒng)發(fā)育，引起神經(jīng)智力發(fā)育遲緩。因此，妊娠期分泌足夠甲狀腺激素尤為重要。研究指出[7]，妊娠早期母親患有嚴(yán)重加減，則6歲時幼兒自閉癥評分顯著增高。一項在碘缺乏地區(qū)母親孕期調(diào)查顯示[8]，甲減會引起子代神經(jīng)智力發(fā)育遲緩危險因素。女性妊娠應(yīng)當(dāng)注意自身甲狀腺抗體，陽性者定期復(fù)查TSH，避免甲減。

3.妊娠期甲減的左甲狀腺素（LT4）治療

3.1 妊娠期臨床甲減 既往診斷為臨床甲減的婦女而言，若計劃妊娠需外源性補充LT4，恢復(fù)機(jī)體TSH及FT4水平，指南建議孕前血清TSH控制目標(biāo)為＜2.5mU/L。對臨床既往診斷為甲減婦女，一旦確定妊娠需及時就診，對機(jī)體甲狀腺功能及其抗體檢測，指導(dǎo)臨床LT4劑量。對臨床甲減患者，因甲狀腺功能衰竭，HCG無法刺激甲狀腺素合成分泌，無法補充結(jié)合型T4消耗。為此，外源性增加LT4劑量，可滿足妊娠期對甲狀腺激素需求。指南推薦對確定妊娠患者，立即增加LT4劑量，高于妊娠前29%，上述方式可快速防范妊娠期甲減發(fā)生率。適當(dāng)LT4替代治療劑量一定程度與甲減病因相關(guān)，因甲狀腺切除和131I消融術(shù)所致甲減者一定程度對劑量需求更大。研究指出[9]，妊娠期86.5%甲減患者需要增加LT4劑量。而妊娠早期成為增加劑量最佳時期。TSH水平穩(wěn)定在0.5～2.5mU/L時，臨床甲減患者水平可相對穩(wěn)定。相比較妊娠前，LT4劑量增加49%。對甲狀腺癌患者而言，血清TSH處于被抑制水平，妊娠期需增加LT4劑量較小。此外，妊娠前TSH水平、體重等因素均影響妊娠期LT4劑量調(diào)整速度及程度。對妊娠期確診為臨床甲減患者，LT4完全替代劑量要求維持2.0～2.4ug/kg標(biāo)準(zhǔn)體重，相比較普通人群，臨床甲減替代劑量為1.6～1.8ug/kg標(biāo)準(zhǔn)體重，增加25%～50%。一項回顧性研究指出[10]，妊娠期甲減患者TSH控制目標(biāo)中，妊娠早期TSH＜2.5mU/L，妊娠中期TSH＜3.0mU/L，LT4維持起始劑量，促使76.92%患者在5周左右達(dá)到水平目標(biāo)。而嚴(yán)重臨床甲減患者，治療數(shù)天內(nèi)配合2倍替代劑量，可快速恢復(fù)甲狀腺外T4水平。

3.2 不同孕周干預(yù) 妊娠早期予以左甲狀腺素服用可降低產(chǎn)科不良事件發(fā)生風(fēng)險，對TPOAb陽性孕婦，中期開始服用左甲狀腺素治療可獲益。研究指出[11]，對不同妊娠階段予以左甲狀腺素治療甲減患者，對比妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及妊娠結(jié)局，按照TPOAb陰性和陽性進(jìn)行亞組分析，結(jié)果指出，妊娠早期予以左甲狀腺素治療可降低不良圍生結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險。同時，TPOAb陽性妊娠患者也可從甲狀腺激素補充替代治療中獲益。

3.3 不同TSH數(shù)值范圍的干預(yù)研究 左甲狀腺素替代治療可改善不同TSH水平妊娠期甲減早產(chǎn)率。研究指出[12]，對TPOAb陰性甲減妊娠患者研究結(jié)果得出，當(dāng)TSH為2.5～4mIU/L時，左甲狀腺治療組和對照組早產(chǎn)發(fā)生率比較無顯著差異性。當(dāng)TSH＞4.0mIU/L時，通過對數(shù)二項模型分析表明，左甲狀腺素治療組早產(chǎn)率顯著低于空白對照組，提示TSH≥4.0mIU/L時，激素補充替代治療可降低妊娠期甲減患者早產(chǎn)率。

3.4 對子代影響 孕前予以左甲狀腺素對妊娠期甲減治療認(rèn)知效果并不明顯，對產(chǎn)科、新生兒及兒童智商及其神經(jīng)發(fā)育結(jié)果影響甚微。研究指出[13]，母體甲減程度與子代智力殘疾指標(biāo)相關(guān)，當(dāng)母體甲狀腺素水平與子代注意缺陷多動障礙相關(guān)聯(lián)，母體甲狀腺素水平對后代自閉癥風(fēng)險性影響尚不清楚，同時對其中兩個隨機(jī)對照試驗進(jìn)行亞組分析，提示母體甲狀腺素水平與后代智力障礙關(guān)系緊密。研究指出[14]，對妊娠期甲減患者進(jìn)行3項隨機(jī)試驗均為低偏倚風(fēng)險，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)左甲狀腺素對產(chǎn)科、新生兒及兒童智力及神經(jīng)發(fā)育結(jié)果有益的證據(jù)。研究指出[15]，對甲狀腺功能減退女性所育子代6、12、24月齡神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育情況調(diào)查，妊娠8～14周接受左甲狀腺素治療，對2歲以下子代神經(jīng)發(fā)育及認(rèn)知功能影響無顯著差異。

4.小結(jié)

經(jīng)濟(jì)水平發(fā)展，人們對妊娠期婦女健康狀況日益關(guān)注，妊娠期甲狀腺疾病成為目前關(guān)注熱點領(lǐng)域。妊娠期甲狀腺功能減退臨床癥狀及體征不典型，應(yīng)當(dāng)配合實驗室檢查確診，對可能導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局引起研究者關(guān)注。但由于人群之間碘水平差異及不同TSH監(jiān)測方法及試劑、體質(zhì)量指數(shù)等因素影響，對妊娠期甲狀腺減退不良妊娠結(jié)局、胎兒神經(jīng)智力發(fā)育影響尚未達(dá)成一致意見，仍需大規(guī)模前瞻性臨床研究論證。隨著對妊娠期甲狀腺功能減退癥研究不斷深入，未來會有更多研究進(jìn)一步深入闡述妊娠期甲狀腺功能減退癥不良妊娠結(jié)局及對胎兒神經(jīng)智力發(fā)育影響。